Concentré pour perfusion

Oxytocique 

Composition

Concentré pour perfusion à 0,75 mg (pour le déclenchement i.v. de l'accouchement): 0,75 ml de solution contiennent 0,75 mg Dinoprostonum; Ethanolum absolutum q.s. ad solutionem pro 0,75 ml.

Concentré pour perfusion à 5 mg (pour le déclenchement i.v. et extra-amniotique de l'avortement): 0,5 ml de solution contiennent à 5 mg Dinoprostonum; Ethanolum absolutum q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.

Propriétés/Effets

Le principe actif du concentré pour perfusion Prostin E2 est la dinoprostone, qui correspond à la prostaglandine E2 physiologique.
Après administration par voie intraveineuse ou intra-utérine, la dinoprostone provoque des contractions utérines rythmiques qui, lorsqu'elles persistent pendant une période suffisamment longue, conduisent à l'expulsion de l'embryon ou du foetus. En outre, elle possède un effet positif sur la maturation du col de l'utérus (effacement du col, ramollissement et dilatation du tissu conjonctif cervical). La sensibilité de l'utérus vis-à-vis des prostaglandines augmente fortement vers la fin de la grossesse. Le médicament peut également provoquer l'apparition de vomissements et/ou de diarrhées, vraisemblablement en raison de la stimulation de la musculature lisse du tractus gastro-intestinal. Des doses élevées de dinoprostone peuvent provoquer une diminution de la pression artérielle, probablement en raison de son action sur la musculature lisse du système vasculaire. A des doses élevées, une hausse passagère de la température corporelle peut se manifester.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration intraveineuse, la dinoprostone est rapidement distribuée et métabolisée.

Distribution
La dinoprostone se lie à 73% à l'albumine sérique.

Métabolisme
Le métabolisme a lieu dans les poumons, les reins, le foie et la rate. Au cours d'un passage pulmonaire, 90% sont métabolisés. La métabolisation de la dinoprostone passe par diverses étapes enzymatiques. Le métabolite principal, l'acide 11-alpha-hydroxy-9,15-dioxoprost-5-ène est responsable de 50% de l'activité thérapeutique de la dinoprostone. Au moins 9 métabolites différents ont été détectés dans le sang et l'urine chez l'homme.

Elimination
Après administration par voie intraveineuse, la dinoprostone est éliminée du sang avec une demi-vie inférieure à 1 minute; la demi-vie du métabolite principal est de 8 minutes environ. La dinoprostone est excrétée essentiellement par voie rénale sous forme d'acides dicarboxyliques ou de lactones.

Indications/Possibilités d'emploi

Déclenchement de l'accouchement à terme ou proche du terme, pour autant qu'il n'existe pas de contre-indication pour la mère ou l'enfant.
Déclenchement de l'accouchement en cas de mort foetale intra-utérine.
Interruption thérapeutique de la grossesse par voie intraveineuse ou extra-amniotique pendant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, en particulier lors d'un avortement incomplet ou en présence d'une môle hydatiforme.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie doit être déterminée en fonction de la réponse de la patiente. L'administration continue de Prostin E2 pendant plus de deux jours est déconseillée.
Déclenchement de l'accouchement par voie intraveineuse:
Pour déclencher l'accouchement par voie intraveineuse, on utilisera le concentré pour perfusion Prostin E2 de 0,75 mg.
Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, ajouter le contenu de l'ampoule de 0,75 ml à 500 ml d'une solution physiologique stérile de chlorure de sodium ou de 5% de glucose. Agiter légèrement. La solution ainsi préparée contient 1,5 µg/ml de dinoprostone et doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) et utilisée dans les 24 heures.
La perfusion s'effectue de préférence au moyen d'un goutte-à-goutte i.v. (60 gouttes par ml) ou d'une pompe à perfusion à débit constant. La vitesse de perfusion sera réglée afin qu'en utilisant la dose la plus faible possible de prostaglandine, le travail soit provoqué et maintenu jusqu'à la délivrance.
Le taux de perfusion initial doit être de 0,25 µg pendant les 30 premières minutes. Si les contractions utérines sont satisfaisantes à cette posologie, il n'y a pas lieu de la modifier. Dans le cas contraire, la dose peut être portée à 0,5 µg/minute.
Dans certains cas, lorsque les contractions sont insuffisantes après une à deux heures d'administration des doses indiquées ci-dessus, la dose peut être portée à une valeur entre 1,0 µg/minute et 2,0 µg/minute. La dose doit toutefois toujours être établie en fonction de l'effet sur l'utérus et ne peut être augmentée qu'en l'absence d'effets secondaires.
Lors d'hypertonie de l'utérus ou de souffrance foetale, la perfusion doit être interrompue jusqu'au retour à la normale de la situation. Ensuite, la perfusion peut être reprise avec un débit égal au 50% du dernier débit utilisé, puis augmentée progressivement.

Mort foetale intra-utérine
En présence d'un foetus mort in utero, les doses administrées peuvent être supérieures aux doses indiquées ci-dessus. La dose initiale dans ce cas peut être de 0,5 µg/minute et peut être augmentée graduellement en respectant des intervalles d'une heure au moins entre les augmentations. Selon la réponse de l'utérus et en l'absence d'effets secondaires sérieux, le débit peut être porté à 4 µg/minute. Lorsqu'une pompe pour perfusion à débit constant est utilisée, et suivant le type d'appareil, des solutions plus concentrées peuvent être utilisées. Le taux de perfusion (microgramme/minute) doit toutefois correspondre aux quantités indiquées auparavant.

Déclenchement de l'avortement thérapeutique
Pour l'interruption thérapeutique de la grossesse par voie intraveineuse, on utilisera le concentré pour perfusion Prostin E2 5 mg.
Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml est ajouté à 1000 ml (ou 0,25 ml dans 500 ml) de solution physiologique de chlorure de sodium ou de 5% de glucose. Agiter la solution. La solution ainsi préparée contient 5 µg/ml de dinoprostone et doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) et utilisée dans les 24 heures.
La perfusion s'effectue de préférence au moyen d'un goutte-à-goutte i.v. (60 gouttes par ml) ou d'une pompe à perfusion à débit constant. La vitesse de perfusion sera réglée afin qu'en utilisant la dose la plus faible possible de prostaglandine, le travail soit provoqué et maintenu jusqu'à la délivrance.
Le taux de perfusion initial doit être de 2,5 µg/minute. Si les contractions utérines sont satisfaisantes à cette posologie, il n'y a pas lieu de la modifier. Dans le cas contraire, la dose doit être portée à 5,0 µg/minute après 30 minutes au moins.
Lorsque les contractions sont insuffisantes après 4 heures d'administration et en l'absence d'effets secondaires, la dose peut être portée à 10 µg/minute au maximum et maintenue jusqu'à l'expulsion de l'embryon ou du foetus, ou jusqu'au moment où il faudra interrompre le traitement faute de réponse de l'utérus.
En présence d'effets secondaires sérieux, la dose doit être réduite de 50% ou le traitement interrompu complètement. Lorsqu'une pompe pour perfusion à débit constant est utilisée, des solutions plus concentrées peuvent être administrées (p.ex. 15 µg/ml). Le taux de perfusion (microgramme/minute) doit toutefois correspondre aux quantités indiquées auparavant.
Pour le déclenchement extra-amniotique de l'avortement, on utilisera le concentré pour perfusion Prostin E2 5 mg.
Dans des conditions rigoureuses d'asepsie, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml est ajouté à 50 ml de solution physiologique stérile de 0,9% de chlorure de sodium. Agiter la solution. La solution ainsi préparée contient 100 µg/ml de dinoprostone et doit être conservée au réfrigérateur (2-8 °C) et utilisée dans les 24 heures.
La solution est instillée en utilisant un cathéter Folley de calibre 12 à 14 jauge française, muni d'un ballonnet, que l'on introduit dans le col de façon à ce que le ballonnet se trouve immédiatement derrière l'orifice interne de l'utérus entre la poche des eaux et la paroi utérine. Le ballonnet est ensuite rempli avec 30 ml d'eau stérile. Une fois l'espace mort déterminé à l'avance rempli avec la solution de prostaglandine préparée, on administrera une dose initiale de 1,0 ml. Les instillations suivantes varient, selon la réponse de l'utérus, entre 1,0 et 2,0 ml (normalement 2,0 ml). En général, les instillations seront espacées de deux heures; elles ne doivent pas se suivre dans des intervalles inférieurs à une heure.

Limitations d'emploi

Contre-indications
L'administration de Prostin E2 est contre-indiquée chez les patientes présentant une hypersensibilité à la prostaglandine E2 ou à l'un des composants du concentré pour perfusion Prostin E2. Le médicament est contre-indiqué chez les patientes souffrant d'une inflammation aiguë du bassin, de maladies cardiaques, pulmonaires, rénales ou hépatiques ou chez les patientes présentant une contre-indication aux ocytociques.
L'accouchement ne doit pas être déclenché dans les situations suivantes:
multiparité (six accouchements à terme ou plus),
si la tête de l'enfant n'est pas encore engagée dans le petit bassin,
disproportion céphalo-pelvienne,
antécédents d'interventions chirurgicales à l'utérus, p.ex. césarienne ou hystérotomie,
lorsque la fréquence cardiaque de l'enfant indique une souffrance foetale,
saignements vaginaux d'origine inconnue au cours de la grossesse actuelle,
antécédents d'accouchements difficiles et/ou traumatiques,
présentation anormale du foetus.
Lorsque Prostin E2 est utilisé par voie extra-amniotique pour provoquer l'avortement, il est contre-indiqué dans les situations suivantes: rupture prématurée de la poche des eaux, infections vaginales ou cervicales.

Précautions
Prostin E2 ne doit être appliqué que sous contrôle médical dans des hôpitaux disposant d'un département d'obstétrique équipé de moyens appropriés pour soins médicaux intensifs.
Les patientes doivent être informées du rapport bénéfice/risque d'un avortement provoqué par la dinoprostone. Avant l'administration du concentré pour perfusion Prostin E2, il convient d'établir un statut clinique complet.
Le rapport tête-bassin doit être soigneusement évalué avant le déclenchement de l'accouchement.
Avant et pendant le déclenchement de l'accouchement, l'activité utérine, l'état du foetus avec surveillance de son rythme cardiaque ainsi que la dilatation et le ramollissement du col de l'utérus doivent être surveillés en permanence, afin de permettre la détection d'éventuels effets indésirables - p.ex. l'hypertonie, une contractilité utérine persistante ou une asphyxie foetale. L'administration de Prostin E2 requiert une prudence particulière chez les patientes présentant un trouble du fonctionnement cardiovasculaire, une insuffisance hépatique ou rénale, de l'asthme ou des antécédents d'asthme, un glaucome, un diabète sucré, une hyper- ou hypotension artérielle, une anémie, un ictère ou de l'épilepsie. La prudence est également de mise chez les patientes souffrant de cervicite, de lésions endocervicales infectées ou de vaginite aiguë.
Les infections du petit bassin doivent être soignées avant le déclenchement de l'accouchement.
Dans l'intérêt du foetus et de la mère, les patientes présentant une hypertonie utérine ou des hypercontractions, et les foetus dont le rythme cardiaque est inquiétant doivent être traités et surveillés en permanence.
Comme pour tous les ocytociques, il existe un risque de rupture utérine en cas d'activité utérine forte et prolongée ou de douleurs inhabituelles de l'utérus. La réponse à l'ocytocine peut être renforcée après un traitement aux prostaglandines.
Des études réalisées chez l'animal font penser que certaines prostaglandines peuvent avoir un effet tératogène. C'est pourquoi le déclenchement d'un avortement par Prostin E2 doit si nécessaire être terminé par un autre traitement établi. Si l'évacuation de l'embryon ou du foetus n'a pas eu lieu ou est incomplète, il convient de procéder à un curetage total.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
La prostaglandine E2 a induit des anomalies au niveau du squelette chez le rat et le lapin. Lors de l'administration de Prostin E2 pour déclencher l'accouchement conformément aux indications, aucun effet n'est attendu, car l'administration est effectuée après la fin de l'organogenèse. Par contre, lorsque Prostin E2 est utilisé pour provoquer un avortement (premier et deuxième trimestres), des atteintes à l'embryon ou au foetus ne sont pas exclues (voir «Précautions»).
On ignore si la dinoprostone passe dans le lait maternel.

Effets indésirables

L'apparition et la gravité des effets indésirables de la dinoprostone sont dose-dépendantes, et, dans une certaine mesure, dépendent du mode d'administration. L'administration par voie intraveineuse a été mise en relation avec une incidence élevée d'effets secondaires.
Les effets indésirables observés le plus fréquemment au cours des traitements avec Prostin E2 résultent de son action contractile sur la musculature lisse du tractus gastro-intestinal, se manifestant par des vomissements, des nausées et des diarrhées. Aux doses préconisées pour le déclenchement de l'accouchement ou pour un emploi extra-amniotique, ces effets indésirables sont plus rares qu'aux doses plus élevées requises pour interrompre une grossesse au cours du premier ou du deuxième trimestre.
Une souffrance foetale, une hypertonie utérine ou des contractions tétaniques pouvant apparaître lors du déclenchement de l'accouchement disparaissent généralement lorsque le traitement est suspendu. Un accouchement rapide (césarienne) s'impose dans les rares cas où l'interruption de la médication ne donne pas l'effet escompté.
Les effets secondaires ci-après, classés dans l'ordre de leur gravité, ont été observés lors de l'administration vaginale de Prostin E2:
Embolie pulmonaire/amniotique, rupture de l'utérus (voir «Précautions»), décollement placentaire, naissance prématurée, enfant mort-né, hypercontractilité ou hypertonie de l'utérus, souffrance foetale, hypertension artérielle de la mère, bronchospasmes et asthme, nausées, vomissements, diarrhée, dilatation rapide du col de l'utérus.
Après administration intraveineuse, une irritation tissulaire locale et un érythème ont été observés au site de la perfusion. Ces réactions disparaissent toutefois 2 à 5 heures après la fin de la perfusion ou le choix d'une autre site de perfusion.
Des manifestations vaso-vagales ont été observées temporairement, telles qu'une chute de la pression artérielle diastolique de plus de 20 mmHg, des vertiges, une perte de connaissance ou une impression de perdre connaissance, une rougeur ou des bouffées de chaleur et des arythmies cardiaques. Des bronchospasmes, un râle, un souffle court, des douleurs, un sentiment d'étau et une toux ont été également signalés. Des frissons, un sensation de froid et des céphalées apparaissent chez approximativement 10% des patientes recevant de la dinoprostone.
Une température élevée et une leucocytose peuvent parfois survenir vers la fin de la perfusion, mais les valeurs reviennent à la normale peu après l'arrêt du traitement.
Comme pour toutes les administrations intra-utérines, il faut prendre en considération le risque d'infections locales lors de l'instillation extra-amniotique. Le cas échéant, ces infections doivent être traitées.
Des expériences sur des animaux ont montrés que l'administration prolongée de doses élevées de prostaglandines des groupes E et F peut provoquer une prolifération osseuse. Il n'existe toutefois aucune indication suggérant l'apparition chez le nouveau-né de modifications osseuses lors de l'administration à court terme de Prostin E2.

Interactions

Les prostaglandines peuvent potentialiser l'effet d'autres ocytociques; leur administration simultanée est donc déconseillée. En raison de la pluralité des effets pharmacologiques des prostaglandines, l'administration simultanée d'AINS ou d'autres substances agissant sur le métabolisme des prostaglandines requiert une prudence particulière.

Surdosage

Un surdosage relatif peut provoquer une hypertonie utérine ou des contractions utérines trop fortes et trop fréquentes. Lors d'une réaction exagérée de la musculature utérine, la perfusion doit être interrompue. La patiente doit être couchée sur le côté et recevoir de l'oxygène. Les contractions exagérées peuvent être arrêtées par l'administration intraveineuse d'un bêta-sympathomimétique doté de propriétés tocolytiques (p.ex. le fénotérol). Lorsque la patiente ne répond pas à un tel traitement, l'accouchement doit avoir lieu immédiatement.

Remarques particulières

Conservation
A conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage avec la mention «EXP» (= date de péremption: mois/année).
Les solutions prêtes à l'emploi doivent être conservées au réfrigérateur (2-8 °C). Les solutions pour perfusion et la solution pour instillation extra-amniotique doivent être utilisées dans les 24 heures suivant leur préparation.

Numéros OICM

42251.

Mise à jour de l'information

Août 1997.
RL88