Antibiotique - tétracycline 

Composition

Principe actif: Doxycyclinum.

1 capsule contient 100 mg de Doxycyclinum (ut Doxycyclini hyclas).
Color.: E 104, E 127, E 131; Excipiens pro capsula.

Propriétés/Effets

Doxycycline HelvePharm contient de la doxycycline, un antibiotique du groupe des tétracyclines qui est actif contre des germes Gram négatif et Gram positif ainsi que contre certains microorganismes. Doxycycline HelvePharm exerce une activité bactériostatique, probablement par inhibition de la synthèse ribosomale des protéines. Le spectre antimicrobien de la doxycycline correspond largement à celui de la tétracycline. Toutefois, la doxycycline agit également sur certaines souches de bactéries résistant à d'autres tétracyclines (p.ex. certains staphylocoques et l'Acinetobacter).
Spectre d'activité in vitro:

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Espèces                                      CMI 90 
                                             (µg/ml)
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Germes sensibles:                                   
Pasteurella, chlamidies, mycoplasmes,       <=4     
Brucella, V. cholerae, F. tularensis,               
rickettsies, gonocoques, P. pseudomallei,           
leptospires, Yersiniae, Campylobacter               
Germes partiellement ou moyennement                 
sensibles:                                          
T. pallidum, streptocoques, listeries,       4-16   
pneumocoques, staphylocoques, E. coli,              
Actinomycètes, Clostridies, entérocoques,           
salmonelles, klebsielles (exept. K. pneumo-         
niae), shigelles, Enterobacter, B. fragilis         
Germes résistants:                                  
P. aeruginosa, Providencia, Proteus,        >=16    
Serratia, Klebsiella pneumoniae, Morganella         
morganii, Haemophilus influenzae                    
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Test de sensibilité
La sensibilité à la doxycycline peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par le National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), en utilisant des tests à disques ou bien des tests de dilution.
Les résultats des tests de dilution ou des tests à disque (diffusion) sont à interpréter selon les critères suivants:

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                    sensible    inter-     résistant
                                médiare             
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Test de dilution:  <=4 µg/ml    8 µg/ml   >=16 µg/ml
concentration                                       
inhibitrice                                         
Test de diffusion                                   
(disque avec 30 µg                                  
de doxycycline):   >=16 mm      13-15 mm  <=12 mm   
auréole                                             
d'inhibition                                        
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Pharmacocinétique

Résorption
A cause de sa solubilité dans les lipoïdes, le principe actif de Doxycycline HelvePharm est, après administration orale, rapidement et presque intégralement résorbé (90%); des taux plasmatiques élevés et de longue durée sont atteints. Après une dose orale de 100 mg de Doxycycline HelvePharm, des concentrations plasmatiques maximales entre 1,5-2,1 µg/ml sont atteintes au bout de 2-3 heures, après 200 mg ces taux atteignent 2,8-5,1 µg/ml. Au cours du steady-state, atteint après environ 3 jours de traitement, les taux plasmatiques, même lors d'une administration quotidienne de 100 mg de doxycycline, restent dans la zone thérapeutiquement efficace pendant 24 heures. La résorption peut être réduite jusqu'à 20% par la prise de nourriture (y compris lait et produits laitiers).

Distribution
Le caractère lipophile de la doxycycline permet une bonne diffusion dans les tissus. Des concentrations tissulaires égales ou plus élevées que la concentration sérique se trouvent dans les muscles, le poumon, la prostate, l'appendice, la vessie, l'estomac, l'iléon, le côlon, l'utérus, les ovaires et les nodules lymphatiques; une bonne diffusion s'observe dans les liquides pleural et synovial, dans un abcès du sinus ainsi que dans l'humeur aqueuse de l'oeil. La doxycycline traverse la barrière placentaire. Dans la glande mammaire et le lait maternel se trouvent des concentrations pouvant atteindre jusqu'à 50% du taux sérique maternel. La doxycycline diffuse également dans la bile, dont la concentration peut être 5 à 15 fois plus élevée que celle du plasma. La doxycycline participe au circuit entérohépatique. Dans le tissu graisseux la concentration n'atteint que 10 à 20% du taux sérique, la diffusion dans le liquide cérébrospinal reste faible en cas de meninges non-enflammées.
La liaison aux protéines atteint 90%, le volume de distribution est de 0,7 à 1,8 l/kg.

Métabolisme
Le métabolite principal est la N-déméthyle-doxycycline; une petite partie est inactivée dans l'intestin par chélation. Jusqu'à environ 40% sont conjugués dans le foie.

Elimination
L'élimination de Doxycycline HelvePharm est très lente. La demi-vie sérique est de 16 à 18 heures après application unique, de 22 à 23 heures en cas d'administration répétée, après environ 4 jours. L'élimination se fait principalement par voie biliaire, dans l'intestin et dans les fèces (50 à 60%), ainsi que par voie rénale (30 à 40%), dont 50% sous forme inchangée, (Q 0  = 0,7). En cas d'application pendant plusieurs jours à pososologie normale, on note une concentration moyenne dans l'urine d'environ 20 à 30 µg/ml. L'élimination rénale se fait par filtration glomérulaire et réabsorption tubulaire d'environ 70% de la sécrétion glomérulaire; dans le parenchyme rénal se trouvent des concentrations élevées. Au bout de 96 heures, 50 à 70% sont éliminés par voie rénale et dans les fèces. Le principe actif peut être décelé dans le sang jusqu'à 36 heures après arrêt du traitement.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale: Chez les patients présentant une clairance de la créatinine de moins de 10 ml/min, la part de la doxycycline excrétée dans les urines en l'espace de 72 heures peut diminuer jusqu'à 1 à 5%. Toutefois, il ne se produit pas d'augmentation significative des concentrations sériques, la prolongation de la demi-vie plasmatique n'étant par ailleurs que minime. Dans ces conditions, une adaptation de la posologie chez ces patients ne s'avère pas nécessaire.

Dialyse: La doxycycline ne peut être éliminée ni par hémodialyse, ni par dialyse péritonéale.

Atteinte de la fonction hépatique: La doxycycline est contre-indiquée lors d'insuffisance hépatique (cf. «Contre-indications»).

Gériatrie: On ne dispose pas de paramètres pharmacocinétiques concernant les patients âgés.

Pédiatrie: Il n'existe pas de paramètres pharmacocinétiques concernant les enfants. L'emploi de la doxycycline n'est recommandé que chez les enfants âgés de plus de 8 ans.

Indications/Possibilités d'emploi

Maladies infectieuses provoquées par des germes pathogènes sensibles à la doxycycline, telles que:
Infections des voies respiratoires dues à des germes pathogènes inconnus, y compris infections à mycoplasmes. Grâce à la bonne tolérance, des traitements à long terme en cas de bronchite chronique sont possibles.
Infections de la sphère ORL: amygdalite, otite, sinusite, laryngite et pharyngite.
Infections du tractus urogénital: cystite, pyélonéphrite et urétrite.
Maladies vénériennes: gonorrhée ainsi que syphilis en cas d'allergie à la pénicilline.
Infections de la peau et des tissus mous.
Infections gynécologiques et obstétriques: salpingite, oophorite, mastite, paramétrite, endométrite, colpite, vulvite ainsi que bartholinite, avortement fébrile et infections amniotiques.
Infections des voies biliaires: cholécystite, cholangite.
La doxycycline peut aussi être utilisée avec succès dans des infections ophthalmologiques.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Adultes et adolescents pesant de 50 à 80 kg: Le premier jour, une dose de 2 capsules à 100 mg; les jours suivants, 1 capsule à 100 mg par jour.
En cas d'infection grave ou chez les patients pesant plus de 80 kg, 2 capsules (200 mg) par jour pendant toute la durée du traitement.
Enfants (8 à 12 ans) et patients pesant moins de 50 kg: Le premier jour, 4 mg/kg de poids corporel, ensuite 2 mg/kg de poids corporel par jour.

Durée du traitement
La durée du traitement dépend de l'évolution de la maladie. En cas d'infections dues aux streptocoques, poursuivre le traitement pendant 10 jours, afin d'éviter l'apparition d'une glomérulonéphrite ou d'une fièvre rhumatismale.

Application correcte
Avaler toujours les capsules de doxycycline avec du liquide en abondance, à la même heure du jour, sans les croquer, en position assise et après les repas. Ne jamais prendre la doxycycline en position couchée ou pendant les repas. Eviter de prendre le médicament avant le coucher.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité avérée à l'égard des tétracyclines ou d'un de leurs dérivés.
En cas d'atteinte grave de la fonction hépatique.
Les tétracyclines, administrées en période de dentition, peuvent provoquer une discoloration irréversible des dents, une dysplasie de la dentine (tendance aux caries) et la formation d'un complexe stable avec le calcium dans les tissus ostéogéniques (retardement de la croissance osseuse). Par conséquent, Doxycycline HelvePharm ne doit être administré dans la deuxième moitié de la grossesse et dans les premiers huit ans d'un enfant que sur indication vitale.

Précautions
En cas de traitement prolongé, des contrôles périodiques de la formule sanguine, de la fonction rénale et hépatique sont recommandés.
Une réaction de photosensibilité sous traitement aux tétracyclines a été observée. Cette réaction se manifeste à la suite d'une exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets, sous forme d'un coup de soleil excessif. Le traitement doit être interrompu aux premiers signes d'érythème.
L'effet anti-anabolisant des tétracyclines peut produire une élévation des taux sanguins d'urée et d'azote.
L'emploi des antibiotiques peut parfois entraîner une croissance excessive de germes résistants et/ou de champignons. Un contrôle continu du patient est donc indispensable. Lorsqu'un germe résistant apparaît, il convient d'interrompre le traitement et d'instaurer une thérapie appropriée.
Les infections à streptocoques bêta-hémolytiques du groupe A seront à traiter durant au moins 10 jours.
Dans un traitement prolongé, les tétracyclines peuvent diminuer l'activité de la prothrombine. Lors d'un traitement simultané avec des anticoagulants, une réduction de la posologie de ces derniers est à considérer. Un contrôle périodique des paramètres de laboratoire des systèmes d'organes (y compris des examens hématopoïétiques, rénaux et hépatiques) s'impose.
Les médicaments à action bactériostatique peuvent altérer l'effet bactéricide des pénicillines. C'est pourquoi il n'est pas recommandé d'administrer conjointement une pénicilline et Doxycycline HelvePharm.
En cas de traitement d'une gonorrhée avec soupçon de l'existence concomitante d'une syphilis, il faut effectuer des examens sur fond noir avant le début de la thérapie, puis procéder à des tests sérologiques mensuels pendant au moins 4 mois.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse D. Les expérimentations animales ont révélé une embryotoxicité (ralentissement du développement du squelette); chez le foetus et chez l'enfant, la croissance de la masse osseuse est retardée.
La doxycycline franchit la barrière placentaire. Un effet des tétracyclines nocif pour le foetus (malformations) n'est pas à exclure avec certitude.
Comme les autres tétracyclines, Doxycycline HelvePharm forme un complexe calcique stable avec le calcium présent dans tous les tissus osseux.
L'emploi de Doxycycline HelvePharm chez les femmes enceintes n'a pas été examiné. De ce fait, le médecin ne doit le prescrire à des femmes enceintes que lorsqu'il le juge indispensable pour le bien-être de sa patiente.
Les tétracyclines passent dans le lait maternel et ne devraient donc pas être prescrites aux mères en période d'allaitement. La concentration de la doxycycline dans le lait maternel atteint environ 30 à 40% des taux sériques maternels.

Effets indésirables

Voies gastro-intestinales
Inappétance, nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, glossite, troubles de la déglutition, entérocolite ainsi que des modifications inflammatoires dans la région anogénitale (avec prolifération de Monilia albicans). Ces manifestations apparaissent aussi bien après l'administration orale que parentérale des tétracyclines. Certains cas d'oesophagite ou d'ulcération de l'oesophage ont été rapportés, après l'administration orale de tétracyclines en capsules. La plupart de ces patients avaient pris le médicament immédiatement avant le coucher. Pour la plupart du temps, ces manifestations peuvent être évitées en prenant le médicament avec abondamment de liquide, après un repas et jamais au moment du coucher.
L'emploi d'antibiotiques peut parfois provoquer un envahissement de germes résistants dans le tractus gastrointestinal, cause de diarrhées. Il faudra alors interrompre le traitement et, après des tests de résistance, passer à un autre antibiotique approprié ou instaurer une thérapie spécifique.
Une colite pseudomembraneuse peut survenir comme complication rare, ce qui nécessite l'arrêt du traitement.

Réactions de la peau
Eruptions cutanées maculopapuleuses et érythémateuses, urticaire, oedèmes angio-neurotiques ou purpura anaphylactique ainsi que exacerbation d'un lupus érythémateux systémique sont rares.
Photosensibilité, dentition et ostéogenèse: cf. «Limitations d'emploi».

Réactions hématologiques
Des modifications hématologiques entraînées par les tétracyclines sont extrêmement rares. Cependant, des cas isolés d'anémie hémolytique, de neutropénie ou de leucopénie légère, de thrombocytopénie, d'agranulocytose, de purpura thrombocytaire et d'anémie aplastique ont été signalés.

Glande thyroïde
Lors d'une thérapie à long terme, on a observé que les tétracyclines ont provoqué la formation de dischromies brun foncé dans la glande thyroïde, microscopiquement démontrables. Une altération de la fonction thyroïdienne n'a cependant pas été observée.

Reins
Une élévation des taux sériques d'urée et d'azote a été constatée (cf. «Précautions»).

Foie
L'application de doses élevées de tétracyclines peut entraîner une complication rare, à savoir le syndrome de cirrhose graisseuse qui comprend une insuffisance hépatique grave. C'est pourquoi il convient de contrôler périodiquement les enzymes hépatiques.

Système nerveux central
Très rarement les tétracyclines peuvent provoquer une hypertension intracrânienne bénigne, surtout chez les enfants mais aussi chez quelques adultes. On a signalé l'apparition d'un Pseudotumor cerebri chez des adultes traités par des tétracyclines.

Interactions

La prise simultanée d'antacides ou d'absorbants (de cations tels que fer, aluminium, calcium et magnésium ainsi que de colestyramine et d'agents chélateurs) diminue la résorption de la doxycycline.
En cas d'application simultanée d'anticoagulants, la doxycycline peut renforcer l'effet anticoagulant; la valeur de Quick est a contrôler. La doxycycline peut renforcer l'effet hypoglycémiant des sulfonurées et la néphrotoxicité de la méthoxyflurane.
Les barbituriques, la phénytoïne, la primidone et la carbamazépine peuvent, par une induction enzymatique, raccourcir la demi-vie d'élimination de la doxycycline et réduire son efficacité. L'administration simultanée de pénicillines ou de céphalosporines affaiblit l'effet du médicament.
Chez l'alcoolique, une induction enzymatique microsomale accélère l'élimination de la doxycycline.
La doxycycline peut réduire l'effet des contraceptifs oraux.

Surdosage

Un surdosage peut provoquer des vomissements, des poussées fébriles et de l'ictère. Dans un tel cas, interrompre le traitement et instaurer une thérapie symptomatique (vomissement, lavage gastrique, autres mesures). L'hémodialyse et la dialyse péritonéale ne modifient la demi-vie que peu. Une diurèse forcée peut être utile pour abaisser des taux sériques excessivement hauts.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Sous traitement par la doxycycline, il est possible que les résultats des analyses permettant la détection des protéines, de l'urobilinogène et des sucres urinaires soient faussés.

Conservation
Doxycycline HelvePharm doit être conservé à température ambiante (15-25 °C), à un endroit sec et à l'abri de la lumière ainsi que hors de la portée des enfants. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéros OICM

42446.

Mise à jour de l'information

Novembre 2001.
RL88