Capsules

Antihypertenseur combiné 

Composition

1 capsule blanche opaque contient 80 mg de chlorhydrate de propranolol B.P., 2,5 mg de bendrofluméthiazide B.P. et des excipients.

Propriétés/Effets

Inderetic contient un bêta-bloquant (chlorhydrate de propranolol) et un diurétique thiazidique (bendrofluméthiazide).
Le propranolol exerce un effet antagoniste compétitif sur les récepteurs adrénergiques bêta 1  et bêta 2 , sans effet agoniste. Il n'exerce un effet stabilisant membranaire qu'aux concentrations supérieures à 1-3 mg/l, qui ne sont que rarement atteintes après administration orale.
Le blocage compétitif des récepteurs bêta-adrénergiques a été démontré chez l'homme par un déplacement parallèle vers la droite de la courbe dose/effet sur la fréquence cardiaque, comparativement aux agonistes bêta tels que l'isoprénaline.
Le propranolol est efficace et bien toléré dans la plupart des groupes ethniques. Les patients de race noire répondent mieux à une association propranolol et diurétique qu'au propranolol en monothérapie.
Etant donné leur effet inotrope négatif, les bêta-bloquants ne doivent pas être utilisés en cas d'insuffisance cardiaque non compensée.
Le propranolol est un mélange racémique. C'est l'isomère S(-) qui est la forme active. Hormis une inhibition de la transformation de la thyroxine en triiodothyronine, il est peu vraisemblable que le R(+)-propranolol offre des propriétés autres que celles du racémate et exerce ainsi d'autres effets thérapeutiques.
Le bendrofluméthiazide exerce son effet diurétique en inhibant la réabsorption de sodium et d'eau dans la partie proximale du tubule distal des reins. Il en résulte une diminution du volume plasmatique et du débit cardiaque. Cependant, l'effet antihypertenseur du bendrofluméthiazide repose essentiellement sur son effet vasodilatateur et sur la diminution de la résistance périphérique qui en découle.

Pharmacocinétique

Propranolol

Absorption
Absorption rapide et complète; concentration sanguine maximale environ 1-2 h après administration chez le patient à jeun. Concentration plasmatique efficace 10-100 ng/ml; le blocage bêta est proportionnel au log de la concentration sanguine. Effet de premier passage prononcé; biodisponibilité environ 30%.

Distribution
Le propranolol est lipophile et franchit rapidement la barrière hémato-encéphalique et la barrière du liquide céphalorachidien; liaison protéinique de 80-95%. Le propranolol est rapidement distribué dans tout le corps, les concentrations maximales du principe actif sont observées dans les poumons, le foie, les reins, le cerveau et le coeur; volume de distribution environ 3,5 l/kg. Le propranolol passe dans le lait maternel.

Métabolisme
Effet de premier passage considérable; jusqu'à 90 % d'une dose administrée par voie orale sont dégradés dans le foie. Après administration orale, on observe la formation de 4-hydroxypropranolol, un métabolite actif d'une demi-vie un peu plus brève que le propranolol, en quantités importantes ; ce métabolite est co-responsable des effets du propranolol. Lors d'insuffisance rénale marquée, des glucuronides inactifs du propranolol ainsi que ses métabolites peuvent s'accumuler dans l'organisme.

Elimination
La demi-vie plasmatique (t 1/2 ) du propranolol est de 3-6 h. Fraction extrarénale de la dose (Q 0 ) 1,0; une diminution de la fonction hépatique peut donc accroître la biodisponibilité.

Bendrofluméthiazide

Absorption et distribution
Après administration orale, le bendrofluméthiazide est presque entièrement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2-3 h, les taux plasmatiques efficaces sont observés à environ 15 ng/ml.
La liaison protéinique est de 94%. Le bendrofluméthiazide passe dans le lait maternel.

Métabolisme
Env. 70% de la dose administrée sont métabolisés et les 30% qui restent sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Elimination
La fraction extrarénale de la dose (Q 0 ) est de 0,7, la demi-vie d'élimination de 3-9 h.
Aucune interaction pharmacocinétique ne survient entre les deux substances.

Indications/Possibilités d'emploi

Hypertension.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Dans la plupart des cas, 1 capsule 2× par jour suffit. Chez les patients qui n'ont pas encore été soumis à des antihypertenseurs, la baisse tensionnelle maximale s'obtient d'ordinaire en une semaine. Si l'on désire un effet antihypertenseur supplémentaire, Inderetic peut être associé à d'autres antihypertenseurs, un vasodilatateur par exemple.
Inderetic abaisse la fréquence cardiaque. Avec un pouls de 50-55, il ne faut pas augmenter la dose.
L'arrêt du traitement chez les patients atteints de cardiopathie ischémique doit se faire progressivement, en 1-­2 semaines.

Posologies spéciales

Patients âgés: La question d'une relation entre taux sanguin et âge est contestée. Chez les patients âgés, il faut tout particulièrement ajuster la dose cas par cas en fonction de l'effet clinique. On ne dispose pas d'études pharmacocinétiques avec le bendrofluméthiazide chez les patients âgés.

Pédiatrie: Inderetic n'est pas à utiliser chez les enfants.
En cas de troubles hépatiques, voir sous «Pharmacocinétique».

Limitations d'emploi

Contre-indications
Ne pas utiliser Inderetic chez des patients souffrant ou ayant souffert d'asthme bronchique ou de bronchospasme.
Les β2-stimulants (p.ex. le salbutamol) permettent normalement de faire face à une éventuelle obstruction bronchique. Des doses relativement élevées de β2-bronchodilatateurs peuvent être nécessaires pour neutraliser le blocage des récepteurs bêta causé par le propranolol. La dose nécessaire doit être ajustée selon les besoins individuels, en ayant recours, si nécessaire, autant aux formes parentérales qu'inhalatives. Le traitement peut comprendre de l'aminophylline i.v. et/ou de l'ip­ratropium en aérosol-doseur. Le glucagon (1 à 2 mg i.v.) s'est également révélé être efficace comme bronchodilatateur chez les patients asthmatiques. Dans les cas graves, l'apport d'oxygène ou la ventilation assistée peuvent s'avérer nécessaires.
Inderetic est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à un des composants.
Etant donné qu'Inderetic contient un bêta-bloquant, il est contre-indiqué en cas de: Bradycardie, choc cardiogène, insuffisance cardiaque décompensée, hypotension, acidose métabolique, troubles circulatoires périphériques graves, bloc AV du 2e et du 3e degré, syndrome sinusal, phéochromocytome non traité, angor de Prinzmetal et jeûne prolongé.
Inderetic ne doit pas être utilisé chez les patients qui ont tendance à présenter une hypoglycémie. Ceci s'applique principalement aux patients après un jeûne prolongé ou aux patients qui présentent une insuffisance de la contrerégulation.
Etant donné qu'Inderetic contient un diurétique, il ne faut pas non plus l'administrer en cas d'anurie, d'insuffisance rénale, de coma hépatique et d'hypokaliémie.

Précautions
La prudence est de rigueur chez les patients à réserve cardiaque amoindrie. L'insuffisance cardiaque doit être d'abord compensée.
Tout comme d'autres bêtabloquants, Inderetic peut inhiber ou modifier les signes et symptômes d'une hypoglycémie (en particulier une tachycardie). Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante d'Inderetic et d'antidiabétiques, car Inderetic peut prolonger la réaction hypoglycémique à l'insuline.
Inderetic provoque même occasionnellement une hypoglycémie chez les patients non diabétiques. Ceci concerne principalement les patients âgés, les patients hémodialysés, les patients présentant une affection hépatique chronique ou les patients qui ont pris une dose excessive. Une hypoglycémie sévère sous Inderetic se manifeste rarement chez certains patients par un accès épileptique et/ou un coma.
Chez les diabétiques, les dérivés thiazidiques diminuent parfois la tolérance aux hydrates de carbone. Les patients ayant une prédisposition connue au diabète doivent être surveillés de près lors de l'administration de bendrofluméthiazide.
Des troubles de l'irrigation périphérique peuvent s'aggraver. En cas de bloc auriculoventriculaire du premier degré, Inderetic doit être utilisé avec prudence en raison de son effet négatif sur la conduction de l'influx cardiaque.
Inderetic peut masquer une thyréotoxicose.
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut être prudent au début du traitement/lors du choix de la dose initiale. Il en va de même lors de l'utilisation d'Inderetic en cas de cirrhose décompensée.
En cas d'hypertension portale, la fonction hépatique risquerait de se dégrader et il pourrait apparaître une encéphalopathie hépatique. L'emploi d'Inderetic peut augmenter le risque d'encéphalopathie hépatique.
Pendant le traitement, il peut apparaître des symptômes imputables à une diminution de la fréquence cardiaque. En ce cas, la dose doit être diminuée.
Chez les patients qui ont des antécédents de réaction anaphylactique induite par divers allergènes, les doses d'adrénaline habituellement utilisées pour traiter une réaction allergique peuvent ne pas suffire.
Ne pas interrompre brutalement un traitement par Inderetic chez des patients souffrant de maladie ischémique.
Comme d'autres médicaments associant un bêta-bloquant à un diurétique, Inderetic peut provoquer de faibles altérations de la balance potassique. Une perte potassique est potentiellement dangereuse chez des patients prenant simultanément des glucosides digitaliques ou souffrant de cirrhose hépatique et d'ascite.

Aptitude à la conduite automobile et à l'utilisation de machines: Il est peu vraisemblable qu'Inderetic ait des effets néfastes sur l'aptitude à la conduite automobile ou sur l'attention chez les utilisateurs de machines. Il ne faut néanmoins pas perdre de vue qu'Inderetic peut parfois provoquer des vertiges ou une fatigue.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D. Il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme enceinte peuvent être acceptables malgré ce risque. Il ne faut pas utiliser Inderetic pendant la grossesse. Le propranolol et le bendrofluméthiazide passent la barrière placentaire, et les effets secondaires de l'adulte peuvent également apparaître chez le foetus.

Période d'allaitement: Comme les diurétiques passent dans le lait maternel, il faut éviter de les utiliser pendant l'allaitement. Il en va de même pour les bêta-bloquants lipophiles tels que le propranolol. Il ne faut donc pas allaiter pendant l'administration d'Inderetic.

Effets indésirables

Inderetic contient le bêta-bloquant propranolol. Les bêta-bloquants font diminuer la fréquence cardiaque et il est possible d'attribuer certains symptômes indésirables à ce phénomène. Dans ces cas, il faut diminuer la posologie.
Les effets indésirables suivants ont été décrits sous traitement par Inderetic:

Effets cardiovasculaires: Bradycardie, froideur des extrémités, accentuation d'une claudication intermittente préexistante, bloc cardiaque, aggravation d'une insuffisance cardiaque, arythmies, hypotension orthostatique pouvant s'accompagner de syncopes, et syndrome de Raynaud.

Effets sur le système nerveux central: Céphalées, confusion mentale, vertiges, fluctuations de l'humeur, troubles du sommeil, cauchemars, hallucinations et psychoses.

Système endocrinien: Des hypoglycémies ont été observées chez les patients âgés, les patients hémodialysés, les patients recevant simultanément un traitement antidiabétique, après un jeûne prolongé et chez les patients présentant une affection hépatique chronique (voir également «Limitations d'emploi» et «Interactions»).

Effets sur le tractus gastro-intestinal: Troubles gastro-intestinaux, sécheresse buccale.

Effets sur le sang: Purpura, thrombopénie, agranulocytose et leucopénie.

Effets sur la peau et les muqueuses: Sécheresse des yeux, affections cutanées, réactions cutanées psoriasiformes, exacerbation d'un psoriasis et alopécie. Si l'on ne trouve pas d'autre cause, il faut arrêter progressivement l'administration d'Inderetic (voir «Posologie»).

Effets sur les nerfs périphériques: Paresthésies.

Effets sur l'appareil respiratoire: Un bronchospasme est possible chez les patients asthmatiques ou ayant des antécédents de symptômes asthmatiques. L'évolution était parfois mortelle.

Réactions allergiques: Hypersensibilité. Dans les cas, rares, où l'intolérance à Inderetic se manifeste par une bradycardie et une hypotension, il faut arrêter ce traitement.

Autres effets: Fatigue, lassitude, troubles visuels, rarement lupus érythémateux systémique ou réactions de type lupus érythémateux, impuissance et induratio penis. On a observé une augmentation du titre des anticorps antinucléaires (AAN), mais la signification clinique de cette observation n'est pas élucidée.
Chez les patients ayant pris du propranolol peuvent apparaître rarement des réactions myasthéniques ou une aggravation d'une myasthénie grave.
Les effets secondaires du bendrofluméthiazide sont rares, étant donné sa faible concentration dans Inderetic. Une hypokaliémie peut apparaître occasionnellement, ce qui représente un danger chez les patients sous glucosides digitaliques. Elle peut aller jusqu'au coma en cas de cirrhose du foie. Une hyperuricémie peut parfois apparaître, mais rarement une crise de goutte.
Les diurétiques thiazidiques font augmenter l'urée sérique et ne doivent être utilisés que prudemment chez des patients en insuffisance rénale.
Les rapports concernant d'autres effets secondaires thiazidiques demeurent rarissimes. Ils ont trait à des exanthèmes liés à de la photosensibilité, à la vascularite nécrosante, à la pancréatite aiguë, à de la dyscrasie et à l'aggravation de la myopie.
Si, selon l'appréciation clinique, les réactions précitées entravent fortement le bien-être du patient, l'arrêt de la médication doit être pris en considération. L'interruption d'un traitement aux bêta-bloquants doit se faire par paliers.

Interactions

Des études pharmacocinétiques ont révélé que le propranolol, du fait de son action sur les systèmes enzymatiques hépatiques responsables pour la métabolisation, peut interagir avec les substances suivantes: quinidine, propafénone, rifampicine, théophylline, warfarine, thioridazine et antagonistes calciques du sous-groupe des dihydropyridines tels que nifédipine, nisoldipine, nicardipine, isradipine et lacidipine. En raison des altérations potentielles du taux plasmatique de ces substances ou de celui du propranolol, on effectuera une adaptation posologique selon l'appréciation clinique.
Les antiarythmiques de la classe I (disopyramide, p.ex.) ne seront associés qu'avec réserve à Inderetic.
Un traitement associant glucoside digitalique et bêta-bloquant peut ralentir la conduction auriculoventriculaire.
L'administration simultanée de bêta-bloquants et d'antagonistes calciques inotropes négatifs (vérapamil, diltiazem, p.ex.) peut renforcer cet effet, surtout en cas de perturbation de la fonction ventriculaire et/ou d'anomalie de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire. Une hypotension grave, une bradycardie et une insuffisance cardiaque peuvent en être les conséquences. Ni le bêta-bloquant ni l'antagoniste calcique ne doivent être administrés par voie intraveineuse, si l'arrêt de l'une de ces médications ne remonte pas à au moins 48 h.
Un traitement en association avec des antagonistes calciques de la classe dihydropyridines telles que la nifédipine peut augmenter le risque d'hypotension. Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque asymptomatique celle-ci peut se manifester sous traitement bêta-bloquant.
L'utilisation simultanée de sympathomimétiques tels que l'adrénaline peut neutraliser l'effet des bêta-bloquants.
Dans de rares cas, l'administration parentérale de médicaments contenant de l'adrénaline peut entraîner, chez des patients sous bêta-bloquants, de la vasoconstriction, de l'hypertension et de la bradycardie.
La cimétidine et l'hydralazine augmentent les taux plasmatiques des bêta-bloquants métabolisés dans le foie.
L'alcool augmente à la fois la biodisponibilité et la vitesse d'élimination du propranolol, mais la signification clinique de cet effet n'est pas établie pour l'instant.
Les bêta-bloquants peuvent accentuer une hypertension rebond après l'arrêt de la clonidine. Si l'on utilise en même temps un bêta-bloquant et la clonidine, il faut arrêter le bêta-bloquant plusieurs jours avant la clonidine. Quand on remplace la clonidine par le bêta-bloquant, il ne faut entreprendre le traitement bêta-bloquant que plusieurs jours après l'arrêt de la clonidine.
L'administration de propranolol durant une perfusion de lidocaïne peut faire augmenter les concentrations plasmatiques de lidocaïne d'environ 30%. Des études ont révélé que les patients soumis à un traitement au propranolol présentaient généralement des concentrations plasmatiques de lidocaïne supérieures à celles des patients témoins. Il faut éviter l'administration de propranolol et de lidocaïne (i.v.).
Il faut être prudent lors de l'utilisation simultanée d'Inderetic et d'anesthésiques. Avant la narcose, l'anesthésiste devra être rendu attentif au fait que le patient est sous traitement à Inderetic. Il faudra choisir un anesthésique dont l'effet inotrope négatif est le plus faible possible. L'utilisation simultanée de bêta-bloquants et d'anesthésiques peut atténuer une tachycardie réflexe et accentuer le risque d'hypotension. Il faut éviter d'utiliser des anesthésiques cardiodépresseurs.
Il convient d'être prudent lors de l'administration concomitante d'Inderal et d'ergotamine, de dihydroergotamine ou des substances analogues. Une telle association a provoqué des cas isolés de réactions vasospastiques.
Les inhibiteurs de la prostaglandine-synthèse tels ­qu'ibuprofène ou indométacine peuvent diminuer l'effet antihypertenseur du propranolol.
Lors de l'administration simultanée de propranolol et de chlorpromazine, les taux plasmatiques des deux substances peuvent être augmentés. Il peut en résulter un renforcement de l'effet antipsychotique de la chlorpromazine et de l'effet antihypertensif d'Inderetic.
Inderetic peut réduire une tachycardie induite par une hypoglycémie. Il faut être prudent lors de l'utilisation simultanée d'Inderetic et d'antidiabétiques. Inderetic peut prolonger l'effet hypoglycémiant de l'insuline.
Le lithium ne devrait pas être pris en association avec des diurétiques, sa clairance pouvant être réduite.
Une éventuelle hypokaliémie, induite par le bendrofluméthiazide, peut provoquer de sévères troubles du rythme cardiaque lors d'administration simultanée de digitale.
Chez les diabétiques, le bendrofluméthiazide peut modifier les besoins en insuline. Il faut donc surveiller en conséquence les patients traités par l'insuline et les informer de ce fait.

Surdosage

Un surdosage peut avoir pour conséquences une bradycardie, une hypotension, une insuffisance cardiaque aiguë et un bronchospasme.
Les mesures à prendre sont les suivantes: surveillance médicale stricte et lavage gastrique. Administrer du charbon actif et un laxatif pour éviter l'absorption du reste du principe actif; utiliser du plasma ou un succédané du plasma pour traiter les états d'hypotension et de choc.
Une bradycardie excessive peut être en principe corrigée par 1-2 mg d'atropine par voie intraveineuse et/ou par un stimulateur cardiaque. Si nécessaire, on peut ensuite administrer un bolus i.v. de 10 mg de glucagon. Ceci peut être répété au besoin, ou être suivi d'une perfusion du glucagon à raison de 1-10 mg/h selon la réaction du patient. Si le patient ne réagit pas au glucagon ou si l'on ne dispose pas de glucagon, on peut administrer avec toute la prudence de rigueur un bêta-stimulateur tel que le dobutamine 2,5-10 µg/kg/min par voie intraveineuse ou l'isoprénaline 10-25 µg par voie intraveineuse avec une vitesse de max. 5 µg/min (de plus hautes doses sont éventuellement nécessaires).
En raison de son effet inotrope positif, on peut également avoir recours à la dobutamine pour traiter une hypotension et une insuffisance cardiaque aiguë. En cas de surdosage massif, il est possible que la posologie indiquée se révèle insuffisante pour neutraliser le bêtablocage cardiaque. Selon l'état clinique du patient, on augmentera la dose de dobutamine nécessaire au rétablissement d'un état satisfaisant.
Une diurèse excessive doit être combattue par les mesures d'ordre général destinées à corriger les perturbations de l'équilibre hydro-électrolytique.

Bronchospasme: β2-bronchodilatateurs, aminophylline i.v. (voir «Contre-indications»).

Remarques particulières

Conservation
Conserver à température ambiante (15-25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité, et hors de la portée des enfants.

Numéros OICM

42458.

Mise à jour de l'information

Février 2002.
RL88