Cytostatique 

Composition

Formes galéniques

Flacons-ampoules à 100 mg
Chaque ampoule (5 ml) servant à fabriquer une solution injectable contient:

Principe actif: Etoposidum 100 mg.

Excipients: Acidum citricum; Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Conserv.: Alc. benzylic. 150 mg; Ethanol. 1200 mg ad solut. pro 5 ml.

Capsules

Principe actif: Etoposidum 50 mg ou 100 mg.

Excipients: Conserv.: E 215, E 217, excip. pro caps.

Propriétés/Effets

L'étoposide (VP-16), qui est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine, bloque le cycle cellulaire au stade G 2  dans les essais in vitro. A de plus fortes concentrations, on observe une lyse des cellules en mitose alors qu'à des doses thérapeutiques, il inhibe l'entrée en prophase.
La substance a démontré son activité expérimentalement contre plusieurs tumeurs chez l'animal et cliniquement contre une série de tumeurs chez l'homme. Son efficacité semble dépendre de la fréquence de l'administration ou de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus avec une administration répétée pendant 3 à 5 jours successifs.
Le principal mécanisme d'action de Vepesid consiste à provoquer des cassures dans les rubans d'ADN suite à une interaction avec la topoisomérase II ou à la formation de radicaux libres.

Pharmacocinétique

Absorption
Lors de l'administration de l'étoposide par voie intraveineuse il y a une corrélation linéaire entre l'ASC ainsi que la concentration plasmatique maximale (C max ) et la dose. On observe d'importantes fluctuations entre les patients et chez un même patient dans l'ASC et la concentration plasmatique maximale aussi bien lors de l'administration intraveineuse qu'orale, ce qui entraîne de grosses différences dans l'évaluation de la biodisponibilité orale.
Les valeurs de C max  et de l'ASC lors de l'administration orale en doses allant jusqu'à 250 mg d'étoposide correspondent aux valeurs de C max  et de l'ASC d'une administration intraveineuse d'une demi-dose. Dans la clinique, on donne donc généralement en tant que dose orale le double de la dose intraveineuse. Après administration orale, la biodisponibilité varie entre 25 et 75% environ. Dans une étude récente, la biodisponibilité moyenne d'une dose orale de 100 mg s'élevait à 76 ± 22% et celle d'une dose de 400 mg à 48 ± 18%. La concentration maximale était obtenue après 1 à 2 heures.
On ne releva pas d'accumulation d'étoposide après une administration journalière de 100 mg/m² pendant 4 à 6 jours.

Distribution
Le volume de distribution apparent est situé en moyenne entre 18 et 29 litres. Aux doses thérapeutiques d'environ 10 µg/ml, la substance est rapidement liée à plus de 90% aux protéines. La diffusion de l'étoposide dans le système nerveux central est faible. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire normal que dans les métastases pulmonaires mais sont identiques dans les cancers primitifs du myomètre et dans le tissu myométrial sain. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel.

Métabolisme
Le principal métabolite est l'acide hydroxylique, qui est formé par l'ouverture de l'anneau de la lactone. L'étoposide est aussi glucuroné ou conjugué avec des sulfates, dont la part s'élève à environ 5 à 22%.

Elimination
Moins de 50% d'une dose intraveineuse sont éliminés par l'urine sous forme de produit inchangé. Au bout de 24 heures, on retrouve de 8 à 35% de produit inchangé. Chez l'enfant, près de 55% de la dose sont éliminés en 24 heures sous forme de produit inchangé. L'étoposide est donc éliminé aussi bien par voie rénale qu'extrarénale. L'élimination biliaire semble très faible. On n'a aucune indication de l'existence d'un effet de premier passage.
Chez l'adulte, la clairance totale est corrélée avec celle de la créatinine, avec une faible concentration d'albumine sérique ainsi qu'avec une clairance non rénale.
L'élimination se fait en deux phases, la demi-vie terminale étant de 3 à 12 heures. Environ  1/3  de la dose est retrouvé au bout de 72 heures sous forme inchangée et 15% sous forme de métabolites dans l'urine. L'élimination de la substance est accélérée chez l'enfant et ralentie en cas d'insuffisance rénale. La «fraction de dose extrarénale» (Q 0 ) qui est calculée sur une base théorique est de 0,25.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez des cancéreux adultes souffrant de troubles de la fonction hépatique la clairance totale est inchangée.
La répercussion d'affections rénales sur la clairance plasmatique de l'étoposide n'est pas connue.
Chez l'enfant, on a corrélé des augmentations de la valeur de la SGPT avec une clairance totale réduite. Une thérapie antérieure par le cisplatine peut également entraîner une diminution de clairance chez l'enfant. Des études plus poussées seront nécessaires pour déterminer si la dose doit être adaptée en cas de diminution de la clairance totale.

Indications/Possibilités d'emploi

Après un traitement initial approprié, selon le cas par une intervention chirurgicale, une radiothérapie ou une chimiothérapie, dans:
les cancers bronchiques à petites cellules;
les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens à un stade avancé;
les leucémies non lymphocytaires récidivantes aiguës;
les carcinomes germinatifs non séminomateux du testicule.
L'étoposide en monothérapie ou en association avec diverses autres molécules anticancéreuses, comme le cisplatine, la doxorubicine ou la bléomycine, est efficace aussi contre une série d'autres tumeurs, notamment contre les cancers du poumon qui ne sont pas à petites cellules et contre les choriocarcinomes. La décision de savoir si et comment l'utiliser pour le traitement de ces affections sera prise au cas par cas en se fondant sur les dernières publications en date.

Posologie/Mode d'emploi

La préparation sera dosée différemment en fonction de l'indication, de l'association choisie et du mode d'administration. Il faut prendre en considération une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure, qui peut avoir des répercussions sur la moelle osseuse. La posologie doit être déterminée individuellement, au cas par cas. En cas de thérapie associée, la dose est généralement réduite. Suivent quelques valeurs indicatives générales pour une monothérapie:

Traitement oral
La posologie est en général de 100 à 200 mg par m² de surface corporelle par jour pendant 3 à 5 jours ou de 200 mg/m²/jour le 1 er , 3 e  et 5 e  jour. On laisse ensuite un intervalle de repos d'environ 2 à 4 semaines.
Lors du traitement oral, il faut tenir compte de la biodisponibilité dépendante de la dose. Une dose de 100 mg correspond environ à 75 mg de la dose intraveineuse et de 400 mg à environ 200 mg de la dose intraveineuse. La biodisponibilité peut varier fortement entre les différents patients. On en tiendra compte ainsi que des fortes fluctuations individuelles lors de la définition de la posologie (cf. aussi «Pharmacocinétique: Absorption»).

Traitement intraveineux

La perfusion doit être lente et strictement intraveineuse. Les injections directes (bol) et les transfusions rapides sont à proscrire, plusieurs cas d'hypotension ayant été rapportés. Le produit ne doit pas être employé non dilué.
Il est conseillé de diluer le contenu des flacons-ampoules avec une solution glucosée à 5%, une solution de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution mixte de façon à obtenir une concentration finale qui ne dépasse pas 0,4 mg/ml. La solution ainsi préparée sera transfusée par voie intraveineuse pendant une durée de 30 à 60 minutes. Une injection extravasale sera évitée en raison du risque d'inflammation douloureuse (cf. aussi «Effets indésirables»).
La posologie habituelle du traitement est de 50 à 100 mg par m² de surface corporelle par jour pendant 3 à 5 jours ou de 100 mg/m²/jour le 1 er , 3 e  et 5 e  jour. Il sera suivi d'un intervalle d'environ 2 à 4 semaines sans traitement.

Posologie chez l'enfant
L'utilisation du produit en pédiatrie en est encore au stade de l'expérimentation (cf. aussi «Limitations d'emploi: Précautions»).

Préparation de la solution et administration
Comme c'est le cas pour toutes les substances anticancéreuses, il faut manier Vepesid avec beaucoup de prudence. La dilution de la solution doit être réalisée par une personne expérimentée, dans les locaux appropriés et avec des gants. Il faut éviter tout contact avec la peau et les muqueuses. En cas de contact avec la peau, laver aussitôt la zone concernée à l'eau et au savon et en cas de contact avec les muqueuses rincer abondamment à l'eau.
Les solutions concentrées à plus de 0,4 mg/ml présentent lorsqu'on les remue une formation de cristaux ou une précipitation au bout de 5 minutes et ne doivent pas être administrées.
Vepesid en concentration de 0,4 mg/ml peut se cristalliser dans le tuyau lorsqu'il est administré par un système de perfusion relié à une pompe dotée d'un mécanisme péristaltique.

Remarque
La solution non diluée risque d'endommager les récipients en plastique dur, en acryl ou en ABS (un polymère en acrylonitrile, butadiène et styrène). Ce phénomène n'a pas été observé avec la solution diluée.

Elimination
Tous les ustensiles qui ont été utilisés pour la préparation ou l'application de Vepesid ou qui, sous une forme quelconque, sont entrés en contact avec la solution doivent être éliminés conformément aux dispositions habituelles en matière d'élimination de substances cytotoxiques.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité antérieure démontrée vis-à-vis de dérivés de la podophyllotoxine ou d'un autre composant de Vepesid capsules ou solution injectable.

Précautions

Ce cytostatique ne doit être utilisé que sous le contrôle d'un médecin expérimenté dans le traitement chimiothérapeutique de néoplasies et après avoir pesé son utilité potentielle en fonction des risques.
Des contrôles sanguins réguliers seront effectués, au moins avant, pendant et 10 à 14 jours après chaque traitement. Avant le début du traitement ainsi qu'avant chaque cycle thérapeutique, on fera un dosage des plaquettes, de l'hémoglobine, des globules blancs ainsi qu'un hémogramme différentiel. Un arrêt du traitement est conseillé chez les patients ayant une thrombopénie inférieure à 50 000 thrombocytes/mm³ ou une neutropénie inférieure à 500/mm³, jusqu'à ce que les valeurs hématologiques redeviennent normales.
En cas de myélosuppression, il convient de réduire les doses ou de surseoir au traitement. La prescription du produit sera décidée en fonction des résultats obtenus. Il faut également tenir compte d'un grand nombre d'observations énoncées dans les paragraphes «Effets indésirables», en particulier de la myélosuppression à la suite d'une radiothérapie ou d'une chimiothérapie ou d'autres causes, d'infections et d'une insuffisance rénale, qui peuvent nécessiter un arrêt du traitement ou une réduction des doses. On fera preuve de prudence lors d'une reprise éventuelle du traitement.
L'administration intraveineuse doit se faire sous forme de perfusion, le produit étant préalablement dilué conformément aux prescriptions d'emploi.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D: il existe des évidences positives de risque pour le foetus humain, mais les bénéfices d'un emploi chez la femme enceinte peuvent être acceptables malgré ce risque.
Il est recommandé aux patients des deux sexes d'utiliser un contraceptif fiable pendant la durée complète du traitement ainsi que pendant les trois mois qui suivent.
On ignore si l'étoposide passe dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l'allaitement sera interrompu avant le traitement.

Enfants

La tolérance et l'efficacité thérapeutiques chez l'enfant n'ont pas été prouvées.
Vepesid contient du polysorbate 80 comme excipient. Chez les prématurés, on a observé un syndrome mortel avec un arrêt de la fonction hépatique et rénale, une détérioration de la fonction pulmonaire, une thrombocytopénie et une ascite lors d'un traitement par une préparation injectable de vitamine E avec l'excipient polysorbate 80.
Vepesid contenant de l'alcool benzylique, on n'utilisera pas le produit chez les nouveau-nés en raison du risque d'acidose métabolique, en particulier en présence de signes d'immaturité.

Effets indésirables

Toxicité hématologique
C'est le facteur qui limite les doses. Une granulocytopénie survient entre le 7 e  et le 14 e  jour de traitement. Une leucopénie survient chez 60 à 90% des patients sous monothérapie entre le 7 e  et le 14 e  jour de traitement, avec dans 7 à 17% des cas un taux de leucocytes inférieur à 1000 par mm³. Chez 28 à 40% des patients survient une thrombocytopénie entre le 9 e  et le 16 e  jour, avec dans 4 à 20% des cas des taux inférieurs à 50 000 thrombocytes. La survenue d'une leucémie aiguë avec ou sans phase préleucémique a été observée lors d'une association thérapeutique de Vepesid et d'autres cytostatiques.
L'hémogramme se normalise généralement dans un délai de trois semaines et on n'a pas observé de toxicité cumulée. Le traitement de soutien de la myélotoxicité peut nécessiter en cas de complications infectieuses de recourir à une antibiothérapie ainsi qu'à des transfusions de composés sanguins.

Toxicité gastro-intestinale
Chez un tiers environ des patients on observe des nausées et des vomissements. Ces symptômes appellent le plus souvent à prescrire des antiémétiques traditionnels. Une anorexie (10 à 13%) ou des diarrhées (1 à 13%) peuvent survenir occasionnellement. On observe rarement une stomatite (1 à 6%). Une inflammation des muqueuses ou une oesophagite légère à sévère peut également survenir.

Hypotension
Chez 1 à 2% des patients ayant reçu Vepesid par injection en bol intraveineux, on a observé des hypotensions artérielles ou des réactions histaminiques sans effets cardiaques ou modificatons électrocardiographiques. On peut prévenir ces incidents, qui nécessitent un arrêt de la perfusion, en respectant les modalités d'administration recommandées.
En cas d'hypotension, un arrêt de la perfusion, une administration de liquide et l'instauration d'autres mesures de soutien s'imposent généralement. Lors de la reprise de la perfusion, le temps de passage sera augmenté.
On n'a pas observé d'hypotension retard.

Réactions d'hypersensibilité
On a observé chez 1 à 2% des patients une réaction d'hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, dyspnée et/ou baisse de la tension artérielle pendant ou aussitôt après l'administration intraveineuse. Une réaction d'hypersensibilité était plus fréquente chez les enfants traités par une transfusion avec un dosage plus élevé que celui qui est recommandé. On ne sait pas si la concentration de la solution ou le taux de transfusion joue un rôle. Lors d'un traitement par les capsules, on a observé un nombre nettement moindre d'hypersensibilités. Dans ces cas, on arrête généralement le traitement et on administre aussitôt des adrénergiques ou, en fonction du cas, des corticostéroïdes et des antihistaminiques ainsi que des solutions de remplissage vasculaire.
On a rapporté des réactions d'hypersensibilité aiguës mortelles avec bronchospasme. On a également observé une hypertension et/ou un flush. La tension artérielle revient à la normale en quelques heures après l'arrêt de la transfusion.
Des réactions pseudo-anaphylactiques peuvent survenir déjà avec la première dose d'étoposide.
On a relevé une apnée chez des patients qui ont reçu une transfusion d'étoposide.

Autres effets indésirables
On a relevé une chute de cheveux réversible, pouvant aller jusqu'à une alopécie, chez 66% des patients.
Chez 0,7% des patients est apparue une neuropathie périphérique. Cet effet secondaire est plus fréquent lors d'une polythérapie avec des alcaloïdes extraits de la pervenche.
D'autres effets, qui ont été mentionnés dans certains cas lors d'un traitement par Vepesid, comprennent des troubles du système nerveux central (somnolence, fatigue), une augmentation du taux d'enzymes hépatiques, un arrière-goût, de la fièvre, une pigmentation cutanée, un prurit, des éruptions cutanées, de l'urticaire, des douleurs abdominales, de la constipation, une dysphagie, une cessité corticale provisoire, de l'hypertension, des réactions cutanées et des radiosensibilisations. Dans de rares cas, l'alcool benzylique utilisé comme excipient peut provoquer des réactions allergiques.
En cas d'extravasation accidentelle, des brûlures tissulaires et des inflammations peuvent survenir. En général, on ne constate pas d'ulcération.
Bien que l'on ne doive pas s'attendre à des effets toxiques spécifiques sur le foie et les reins, il est recommandé de tenir compte des fortes concentrations d'étoposide qui sont atteintes dans ces organes.

Interactions

Lors de l'association d'autres substances myélotoxiques (comme la doxorubicine ou le cyclophosphamide) la toxicité médullaire de l'étoposide est augmentée.

Surdosage

Un surdosage s'exprime par une aggravation des effets toxiques susmentionnés. Lors d'une administration intraveineuse de 2,4 g/m² à 3,5 g/m² pendant 3 jours sont apparues une mucosite grave et une myélotoxicité. On a observé une acidose métabolique ainsi que des cas de toxicité hépatique grave chez des patients qui ont reçu une dose supérieure à la posologie recommandée.
Aucun antidote spécifique n'est actuellement connu. Dans certains cas, une dialyse a donné de bons résultats.

Remarques particulières

Incompatibilités
Vepesid ne doit pas être dilué avec des solutions alcalines.
On évitera l'utilisation de matières plastiques dures en acryl ou ABS (cf. «Posologie/Mode d'emploi: Remarque»).

Conservation
Le médicament peut être utilisé jusqu'à la date de péremption («EXP») figurant sur l'emballage à condition de le conserver à température ambiante (15 à 25 °C). La préparation injectable doit être protégée contre la lumière.
Dans le cas des solutions injectables, la stabilité dépend de la concentration en principe actif: elle est de 96 heures à une concentration de 0,2 mg/ml dans une solution de sel de cuisine isotonique ou une solution glucosée à 5% et de 24 heures à une concentration de 0,4 mg/ml.
Les flacons-ampoules sont prévus pour des prélèvements multiples. Un flacon-ampoule entamé se conserve 4 semaines. Après ce délai, un éventuel reste de contenu sera éliminé selon les règles.

Remarque
Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants et des personnes non qualifiées.

Numéros OICM

42708, 42888.

Mise à jour de l'information

Mars 1996/PB.
RL88