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Composition

Principe actif: Theophyllinum anhydricum.
Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés retard.
175 mg, 250 mg ou 350 mg de théophylline anhydre par comprimé retard.

Indications/Possibilités d’emploi

Obstruction bronchique réversible lors d’asthme bronchique ou de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Posologie/Mode d’emploi

En raison des forte variations pharmacocinétiques interindividuelles, la posologie doit être ajustée de cas en cas, au besoin en déterminant les taux plasmatiques (concentration thérapeutique: 8 à 20 µg/ml).
Pendant la phase d’ajustement et lors d’un traitement de longue durée, il est recommandé de contrôler de temps à autre les concentrations sériques de théophylline. Pour diminuer les effets secondaires, un dosage initial progressif est recommandé.
Pour déterminer la dose initiale, tenir compte d’une éventuelle prémédication avec des dérivés de la théophylline.
Par expérience, les doses d’entretien journalières de théophylline sont les suivantes:
Adultes (non fumeurs): 9–13 mg/kg/jour.
Adultes (fumeurs): 12–20 mg/kg/jour.
Patients âgés ou avec coeur pulmonaire: 6 mg/kg/jour.
Patients avec insuffisance cardiaque ou atteinte hépatique: 2–4 mg/kg/jour.
Enfants âgés de 9 à 16 ans (28–55 kg): 12–20 mg/kg/jour.
Enfants âgés de 2 à 9 ans (12–28 kg): 16–24 mg/kg/jour.
Par conséquent, les recommandations posologiques suivantes sont valables pour Théolair SR:

Comprimés à 175 mg
Adultes (non-fumeurs) et enfants dès 12 ans: 2–3 comprimés 2× par jour.
Enfants de 6–12 ans: 1 comprimé 2× par jour.

Comprimés à 250 mg
Adultes (non-fumeurs) et enfants dès 12 ans: 1–2 comprimés 2× par jour.
Enfants de 6–12 ans: ½ –1 comprimé 2× par jour.

Comprimés à 350 mg
Adultes (non-fumeurs) et enfants dès 12 ans: 1–1½ comprimés 2× par jour.
Les comprimés de Théolair SR à 350 mg ne doivent pas être administrés aux enfants de moins de 12 ans.
Les patients qui métabolisent la théophylline rapidement pourront diviser leur dose journalière totale en 3 doses unitaires.

Instructions spéciales pour le dosage
Chez les patients de plus de 65 ans, la clairance de la théophylline est environ 25% inférieure à la valeur normale. La dose journalière de 2 comprimés à 175 mg ne devra pas être augmentée, sauf si la détermination des taux plasmatiques montre que cela est nécessaire.
Il est indispensable de diminuer les doses (2–6 mg/kg/jour) chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque, d’oedème pulmonaire aigu, de coeur pulmonaire et d’insuffisance hépatique, leurs capacités d’élimination du médicament étant limitées. L’adaptation posologique sera faite avec prudence.
Contrôler le taux plasmatique de théophylline lors de dépassement des doses susmentionnées ainsi qu’en cas d’efficacité insuffisante ou d’effets secondaires (concentration thérapeutique: 8–20 µg/ml).
Un risque d’intoxication est prévisible au-delà d’un taux plasmatique de 20 µg/ml.

Période clinique de titration de la dose
Si nécessaire, la dose peut être augmentée sur une période de 2 semaines par palier de 20–25% après chaque intervalle de 3–5 jours.
Pour Théolair SR, les doses maximales suivantes ne doivent pas être dépassées:
Enfants âgés de 6–12 ans: 20 mg/kg/jour.
Adolescents âgés de 12–16 ans: 18 mg/kg/jour.
Adultes (non-fumeurs): 13 mg/kg/jour.
Adultes atteints d’insuffisance cardiaque ou hépatique: 4 mg/kg/jour.

Contre-indications

Hypersensibilité/intolérance à la théophylline ou à l’aminophylline;
infarctus aigu du myocarde (coronaropathie aiguë);
arythmies.
Théolair SR ne doit pas être administré aux malades souffrant d’hyperthyroïdie.

Mises en garde et précautions

Chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque, de manque sévère d’oxygène, d’une limitation de la fonction hépatique, d’infection pulmonaire, d’infection virale (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe) de même que chez les personnes d’un grand âge, l’élimination de la théophylline est très fréquemment ralentie. La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver celles préexistantes.
La théophylline sera administrée uniquement après avoir posé une indication stricte et avec prudence dans les cas suivants:
angine de poitrine instable;
tendance aux arythmies tachycardiques;
hypertension artérielle sévère;
cardiomyopathie obstructive hypertrophique;
crises d’épilepsie;
ulcère gastrique et/ou duodénal;
insuffisance cardiaque;
insuffisance rénale;
troubles de la fonction hépatique;
porphyrie.
Les doses doivent être réduites chez les patients souffrant d’affections pulmonaires virales et de fièvre persistante.
Les patients sujets aux céphalées de type migraineux peuvent souffrir d’une recrudescence de céphalées.

Patients atteints de crises aiguës d’asthme
La prudence est recommandée lors de l’injection intraveineuse d’aminophylline à un patient sous traitement par théophylline à effet prolongé et souffrant d’une crise aiguë d’asthme: seule la moitié de la dose de charge recommandée (en général 6 mg/kg i.v.) doit être injectée, ce qui correspond à 3 mg/kg i.v.

Interactions

Comme la théophylline est métabolisée par le système des cytochromes P450 du foie, des interactions sont possibles avec les médicaments qui induisent ou inhibent ces enzymes. Une administration simultanée de barbituriques ou de phénytoïne peut affaiblir l’effet de la théophylline à la suite d’une induction enzymatique.
Une réduction de la clairance de la théophylline et une augmentation consécutive de ses taux plasmatiques avec un danger accru de surdosage et un risque accentué d’effets secondaires peuvent apparaître lors d’un traitement simultané par les médicaments suivants:
Les antibiotiques de type macrolide (par ex. l’érythromycine, la troléandomycine, l’oléandomycine, la clarithromycine), les contraceptifs oraux, les antagonistes du calcium (par ex. le vérapamil, le diltiazem), les quinolones (par ex. la ciprofloxacine, la norfloxacine), la cimétidine, l’hydracide de l’acide isonicotinique, la fluvoxamine, le disulfirame, le propranolol, l’interféron, l’allopurinol et les diurétiques. Une réduction posologique de Théolair SR peut être indiquée.
Les médicaments suivants entraînent une augmentation du taux plasmatique de la théophylline par un mécanisme en partie inconnu: la propafénone, la méxilétine, la pentoxifylline, la tacrine, la ticlopidine, le furosémide.
La théophylline inhibe les effets hémodynamiques de l’adénosine. Une augmentation posologique peut éventuellement s’avérer nécessaire.
La théophylline peut être plus rapidement métabolisée et voir son efficacité diminuée chez les fumeurs et/ou en cas de prise simultanée de barbituriques, en particulier de phénobarbital, de carbamazépine, de phénytoïne, de rifampicine, de primidone, de sufinpyrazone ou d’aminoglutéthimide. Une augmentation posologique de la théophylline peut éventuellement s’avérer nécessaire.
La théophylline potentialise l’effet d’autres médicaments contenant de la xanthine (par ex. la caféine) et des bêta-sympathomimétiques.
L’éphédrine et la théophylline ne doivent pas être administrés en même temps, l’effet thérapeutique n’étant pas amélioré. A l’inverse, les effets indésirables sur le système nerveux central augmentent.
Les patients qui prennent régulièrement des bêta-stimulants doivent être traités par de faibles doses de théophylline afin d’éviter les tachyarythmies.
L’effet du carbonate de lithium et des bêta-bloquants peut être diminué par la prise simultanée de théophylline.
La théophylline renforce l’effet diurétique des diurétiques.
L’utilisation de halothane peut provoquer de graves troubles du rythme cardiaque chez les patients recevant de la théophylline.
Les antacides diminuent la vitesse de résorption, sans modifier l’ampleur de la résorption.

Grossesse/Allaitement

Des études contrôlées chez la femme enceinte ou chez l’animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne sera pas administré, sauf nécessité absolue.

Allaitement
La théophylline passant dans le lait maternel, il convient de surveiller étroitement les enfants allaités au sein par des mères recevant de la théophylline car les concentrations sériques chez les nourrissons peuvent atteindre des valeurs thérapeutiques.
L’allaitement aura lieu le plus possible juste avant l’administration du médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des réactions diverses et individuelles peuvent entraver l’aptitude à la conduite d’un véhicule, la capacité à prendre part au trafic ou à utiliser des machines. Ceci est particulièrement valable au début du traitement et en association avec l’alcool, les tranquillisants ou les somnifères.

Effets indésirables

Des effets secondaires renforcés peuvent se manifester à la suite d’un surdosage relatif (en fonction de l’hypersensibilité individuelle) ou d’un surdosage absolu (concentrations plasmatiques de théophylline dépassant 20 µg/ml).

Système nerveux
Fréquent (>1%–<10%): céphalées, vertiges, agitation, insomnie, tremblement des membres, états d’excitation.
Les crises épileptiques dépendent généralement de la dose absorbée. Des facteurs prédisposants sont souvent présents: affections hépatiques, insuffisance cardiaque, coeur pulmonaire.

Coeur
Fréquent (>1%–<10%): tachycardie, arythmies, chute tensionnelle (hypotension), palpitations cardiaques, vertiges.
La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver celles préexistantes.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquent (>1%–<10%): troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhée.
Occasionnel (0,1–5%): augmentation de la sécrétion gastrique d’acide après l’administration de théophylline par voie orale ou intraveineuse. En conséquent, les patients avec ulcère peptique sont des patients à risque.
Rare (>0,01%–<0,1%): des ulcérations oesophagiennes ont été décrites (formes retard).

Peau
Rare (>0,01%–<0,1%): des réactions allergiques comme l’eczéma papuleux généralisé et la dermite de contact ou la dermatite exfoliative ont été décrites. Un syndrome de Stevens-Johnson a été décrit dans un cas.

Reins et voies urinaires
Augmentation de la diurèse.
En cas de surdosage, les symptômes caractéristiques sont: nausées, vomissements, céphalées, vertiges, irritation de la muqueuse gastro-intestinale, convulsions, tachycardie et hypotension (voir également sous «Surdosage»).

Surdosage

La fréquence et la gravité de la toxicité de la théophylline augmentent lorsque les concentrations sériques dépassent 20 µg/ml.
Les symptômes de toxicité sont les suivants: anorexie, nausées, vomissements, insomnie, agitation croissante, excitabilité, diarrhée, céphalées, tachycardie, arythmie cardiaque, délire, déshydratation, fièvre, convulsions, obnubilation, coma, vertiges, irritations de la muqueuse gastro-intestinale et hypotension.
Lors de surdosage, des cas d’hypokaliémie, d’hyperglycémie, de leucocytose de même que d’alcalose respiratoire, d’hypophosphatémie et d’hypomagnésémie ont été observés.

Traitement
Lors de surdosage, les mesures particulières suivantes doivent être envisagées:
lavage d’estomac;
administration répétée de charbon activé;
contrôle des fonctions vitales, stabilisation de la pression sanguine et hydratation adéquate du patient;
oxygène (éventuellement intubation);
diazépam i.v. ou i.m.;
pas de barbituriques.
En général, la théophylline est métabolisée assez rapidement par le patient. Si le taux sanguin de théophylline dépasse 50 µg/ml, ou si l’on soupçonne une métabolisation insuffisante de la théophylline, une hémoperfusion devra être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC: R03DA04
A l’heure actuelle, les postulats pour la méthylxanthine sont les suivants:
Interaction avec les récepteurs de l’adénosine; Inhibition de la phosphodiestérase ayant pour conséquence une accumulation de c-AMP intracellulaire;
Modification de la distribution du calcium intracellulaire;
Changement de la motilité du diaphragme.

Pharmacodynamie
L’asthme bronchique est une maladie qui relève d’une thérapie de fond.
La théophylline est une méthylxanthine dotée de propriétés dilatant les bronches. La théophylline est généralement utilisée par voie orale à titre prophylactique pour limiter la fréquence et la gravité des crises d’asthme et pour prévenir les crises d’asthme nocturnes (formes retard).

Effets
Poumons: Elargissement de la lumière bronchique par relaxation de la musculature lisse, diminution de la libération d’histamine et de leucotriènes par les mastocytes. Lors d’affections obstructives des voies respiratoires, l’amélioration de la ventilation peut diminuer l’augmentation réflexe de la pression pulmonaire.
Coeur: Effets inotrope et chronotrope positifs, dilatation des vaisseaux coronaires.
Reins: Augmentation modérée de la diurèse.
SNC: Effet général stimulant sur le système nerveux central ainsi que sur le centre respiratoire.
La formulation galénique à libération prolongée de Théolair SR permet une libération retardée de la théophylline dans le système gastro-intestinal et par conséquent une résorption continue et prolongée de la théophylline dans le sang.
Une corrélation entre le taux plasmatique et l’efficacité existe. La concentration thérapeutique se situe entre 8 et 20 µg/ml.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la théophylline est entièrement résorbée. Les taux plasmatiques maximaux sont atteints après 4 heures environ.

Distribution
Chez l’adulte sain, le volume de distribution de la théophylline est en moyenne de 0,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 60% (elle se situe autour de 40% chez le nouveau-né et l’adulte avec insuffisance hépatique). Par conséquent, le sang, le liquide extracellulaire et le tissu musculaire représentent le volume de distribution primaire de la théophylline. La distribution se fait alors depuis la circulation sanguine dans tous les compartiments corporels, à l’exception du tissu adipeux.
La théophylline franchit la barrière hémato-encéphalique et est décelable dans le liquide cérébrospinal.
La théophylline peut passer la barrière placentaire et se retrouver dans le lait maternel. Au fur et à mesure de l’avancement de la grossesse, le volume de distribution de la théophylline peut augmenter et la liaison aux protéines plasmatiques peut diminuer de même que la clairance, ce qui peut rendre nécessaire une réduction de la posologie afin d’éviter l’apparition d’effets indésirables.

Métabolisme
La théophylline est principalement métabolisée par les enzymes microsomiales du foie (cytochrome P450). L’élimination se produit principalement par voie rénale: 8% sous forme de théophylline inchangée, environ 40% sous forme d’acide diméthylurique, environ 36% sous forme de 3-méthylxanthine et environ 16% sous forme d’acide 1-méthylurique. La 3-méthylxanthine conserve environ 20 à 50% de l’activité de la théophylline.
La biotransformation de la théophylline présente de grandes différences interindividuelles, de sorte que la clairance, les concentrations sériques et la demi-vie d’élimination varient considérablement.

Elimination
L’élimination de la théophylline se fait par biotransformation hépatique et excrétion rénale. Chez l’adulte, environ 8% de la substance sont éliminés dans l’urine sous forme inchangée. Par contre, chez le nouveau-né, environ 50% sont excrétés sous forme inchangée et une partie importante est éliminée sous forme de caféine.
Les facteurs qui influencent de manière substantielle la clairance de la théophylline sont l’âge, le poids corporel, l’alimentation, les habitudes tabagiques, la prise concomitante d’autres médicaments ainsi que les affections du coeur, du poumon, du foie et des reins.
De plus, la vitesse d’élimination dépend de la dose absorbée. Ainsi, lorsque les concentrations sériques sont élevées, même de très faibles augmentations de la dose peuvent entraîner une augmentation disproportionnée des taux sanguins de théophylline, suite à une clairance réduite.
La vitesse d’élimination et par conséquent la dose d’entretien varient d’un patient à l’autre.La demi-vie plasmatique chez les adultes asthmatiques par ailleurs en bonne santé et non fumeurs peut varier au maximum de 2,9 à 12,8 heures (valeur moyenne 7 à 9 heures). La clairance est d’environ 40–60 ml/kg/heure.
La demi-vie plasmatique est réduite chez le fumeur.
Chez l’enfant, la demi-vie plasmatique se situe entre 1,4 et 7,9 heures (valeur moyenne 3,7 heures) et peut dépasser 24 heures chez le prématuré. La clairance peut s’élever jusqu’à 96 ml/kg/heure.

Cinétique pour certains groupes de patients
Seuls 8% environ de la théophylline sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. En conséquence, aucune adaptation posologique n’est nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère.

Insuffisance hépatique
Quelles qu’elles soient, les diminutions de la fonction hépatique ont une influence considérable sur l’élimination de la théophylline.
Chez les patients souffrant d’une cirrhose hépatique, la demi-vie peut atteindre 30 heures. Dans ces cas, la posologie sera strictement déterminée d’après les résultats des examens cliniques et chimiques.

Autres groupes de patients
L’excrétion de la théophylline est très souvent ralentie chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, un manque d’oxygène sévère, une pneumonie, une infection virale (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe) de même que chez les personnes âgées.
Les fumeurs métabolisent la théophylline plus rapidement que les non-fumeurs.
Dans tous ces cas, un dosage plasmatique est recommandé pour atteindre l’effet thérapeutique.

Concentrations sériques thérapeutiques
La dose d’entretien devrait permettre d’atteindre une concentration sérique moyenne de 8–20 µg/ml (44–110 µmol/l). Une modification posologique de 1 mg/kg change la concentration sérique d’environ 2 µg/ml (à l’état d’équilibre thérapeutique).

Données précliniques

Aucun résultat fiable de mutagénicité de la théophylline n’a été établie. La carcinogénicité n’a pas fait l’objet d’études. Un effet tératogène été observé en expérimentation animale avec la théophylline.

Remarques particulières

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage d’origine.

Numéro d’autorisation

42848 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2004.