CompositionPrincipes actifs
Sulfate de vindésine.
Excipients
Mannitol, acide sulfurique, hydroxyde de sodium.
1 flacon contient un maximum de 0.1 mg (0.005 mmol) de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiUtilisation en monothérapie ou en association dans les situations suivantes: leucémie aiguë lymphoblastique, crise blastique de leucémie myéloïde chronique, lymphome malin, mélanomes malins, cancer du poumon non à petites cellules.
Posologie/Mode d’emploiEldisine doit exclusivement être utilisé par des médecins connaissant bien les traitements anti-tumoraux.
Eldisine est administré en injection intraveineuse. Pour la préparation et l’administration de la solution injectable, voir «Remarques particulières/instructions pour la manipulation».
Nous indiquons ci-dessous le schéma recommandé. Pour les autres schémas, en particulier en traitement en association, consulter la littérature.
Chez les enfants et adolescents: 4 mg/m² de surface corporelle, à répartir sur deux jours (une administration par jour) et chez les adultes 3 mg/m² de surface corporelle, à des intervalles de 7 à 10 jours. En général, le traitement est poursuivi pendant trois cycles.
La posologie optimale d’Eldisine est celle qui provoque une leucopénie légère à modérée. Le taux de leucocytes atteint sa valeur minimale 3 à 5 jours après l’injection et se normalise au bout de 7 à 10 jours. Il faut éviter les taux de leucocytes inférieurs à 2500/mm³. La dose hebdomadaire totale maximale pour laquelle on dispose d’une expérience clinique est de 4 mg/m².
Il ne faut pas utiliser des doses aussi élevées chez les patients dont la fonction médullaire a été affaiblie par un autre traitement antérieur.
Posologies particulières
Perturbations de la fonction hépatique: En cas de perturbation grave de la fonction hépatique, il faut réduire la dose de 50–75%.
Perturbations de la fonction rénale: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l’excipient.
Granulopénie et thrombopénie sévères.
Syndrome de Charcot-Marie-Tooth.
En cas d’infection bactérienne, ne pas administrer le produit avant la guérison de celle-ci.
Grossesse, allaitement.
Mises en garde et précautionsEn cas de perturbation de la fonction hépatique, il faut utiliser le traitement avec prudence et au besoin ajuster la dose (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Il en va de même pour les patients qui reçoivent, en même temps que la chimiothérapie, une radiothérapie qui englobe le territoire du foie. Par mesure de prudence, il faut, le cas échéant, ne pas administrer Eldisine avant la fin de la radiothérapie.
Lors de l’administration d’Eldisine à des patients présentant une maladie neuromusculaire préexistante, mais aussi lors de l’administration concomitante d’autres médicaments potentiellement neurotoxiques, il faut soigneusement contrôler la posologie et les effets indésirables.
Après l’administration d’alcaloïdes de la vinca, on a signalé une dyspnée aiguë ainsi qu’un bronchospasme sévère. Ces réactions, le plus souvent observées quand l’alcaloïde de la vinca était associé à de la mitomycine C, peuvent exiger un traitement agressif, surtout en cas de perturbation préexistante de la fonction respiratoire. Elles peuvent survenir quelques minutes à plusieurs heures après l’injection de l’alcaloïde de la vinca, même quand ce dernier a été administré jusqu’à deux semaines après la mitomycine C. Il peut survenir une dyspnée progressive qui exige un traitement chronique. Il ne faut pas réadministrer l’alcaloïde de la vinca.
Eldisine peut perturber la fertilité. Chez des patients de sexe masculin, on a observé une aspermie. En cas d’utilisation de l’association Eldisine/procarbazine/alcoylant/prednisone, ce phénomène n’a généralement été réversible – il ne l’est pas toujours – qu’après deux ans de rémission sans traitement. L’aménorrhée survenue chez quelques femmes traitées par la même association a souvent été réversible.
Si de la solution d’Eldisine passe dans le tissu paraveineux pendant l’injection intraveineuse, des nécroses sont possibles. Dans un tel cas, il faut arrêter l’injection. Pour accélérer la distribution de la solution qui a pénétré dans le tissu paraveineux et ainsi atténuer les douleurs et le risque d’irritation tissulaire, on peut injecter de la hyaluronidase localement et appliquer une chaleur modérée à l’endroit atteint.
Ne jamais administrer Eldisine par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. Après une administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale est immédiatement nécessaire afin d’éviter une paralysie ascendante d’évolution mortelle (voir «Autres informations/Instructions pour la manipulation».)
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 1 flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
InteractionsAprès l’administration orale ou intraveineuse concomitante de phénytoïne et d’associations chimiothérapiques antinéoplasiques, y compris d’autres alcaloïdes de la vinca, on a signalé une diminution des taux sanguins de phénytoïne et une augmentation de l’activité épileptique. Cette interaction repose peut-être sur une réduction de la résorption et/ou une augmentation de la transformation métabolique et de l’élimination de la phénytoïne. En cas d’utilisation concomitante de vindésine et de phénytoïne, il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de la phénytoïne, à la lumière des contrôles réguliers des taux sanguins.
Comme la vindésine est métabolisée par l’iso-enzyme CYP3A4, la prudence est de mise lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs (par exemple kétoconazole, itraconazole, érythromycine), d’inducteurs (par exemple produits contenant du millepertuis) et de substrats de la CYP3A4
Grossesse, allaitementIl ne faut pas utiliser les alcaloïdes de la vinca pendant la grossesse, étant donné que ces derniers font preuve d’effets tératogènes et embryolétaux chez l’animal.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable avant le début et pendant le traitement par Eldisine. Si une grossesse survient néanmoins pendant le traitement par Eldisine, il faut consulter un généticien. Comme la vindésine est génotoxique, il est également recommandé de consulter un généticien en cas de désir d’enfant après le traitement.
Nous ignorons si la vindésine passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas administrer Eldisine pendant l’allaitement ou bien il faut arrêter l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesComme la vindésine peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux et sur l’appareil gastro-intestinal, elle peut perturber l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont généralement réversibles et dose-dépendants.
La neurotoxicité est le phénomène qui limite la dose (paresthésies, affaiblissement des réflexes tendineux, constipation chez 35 à 60% des patients). Chez la plupart des patients, il apparaît une alopécie plus ou moins marquée.
Les effets indésirables suivants ont été signalés:
Informations concernant la fréquence
Très fréquent (≥1/10),,
fréquent (≥1/100, <1/10),
peu fréquent (≥1/1000, <1/100),
rare (≥1/10‘000, <1/1000),
très rare (<1/10‘000), y compris cas isolés.
Affections hématologiques et du système lympathique
Très fréquent: Leucopénie 50% (granulopénie); thrombopénies 26%.
Affections endocriniennes
Rare: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Rare: Hyperuricémie.
Affections psychiatriques
Dépression.
Affections du système nerveux
Très fréquent: Paresthésies, en particulier engourdissement des extrémités des doigts et des orteils, abolition des réflexes tendineux profonds.
Fréquent: Névrites périphériques, perturbations de la coordination des mouvements, céphalées, convulsions, vertiges.
Peu fréquent: Douleurs maxillaires, pied tombant, paralysies.
Affections oculaires
Très rare: Cécité corticale.
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Rare: Surdité partielle ou totale, aussi bien réversible qu’irréversible, et troubles de l’équilibre. Il faut être particulièrement prudent quand la vindésine est associée à d’autres médicaments ototoxiques tels que les anticancéreux qui contiennent du platine.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Bronchospasme et dyspnée aiguë. Le plus souvent, ces réactions sont survenues chez des patients recevant aussi de la mitomycine C (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Affections gastrointestinales
Fréquent: Nausées, vomissements, constipation, formation de vésicules dans la bouche, iléus paralytique, diarrhée, anorexie, douleurs abdominales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Eruption cutanée maculeuse.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: Douleurs généralisées de la musculature squelettique, douleurs des membres.
Affections du rein et des voies urinaires
Peu fréquent: Polyurie, dysurie, rétention d’urines.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très rare: Azoospermie, aménorrhée.
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Malaise, asthénie, fièvre, frissons.
Nécroses en cas d’administration paraveineuse accidentelle.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLes effets indésirables sont dose-dépendants. On peut donc s’attendre à ce que les doses dépassant la dose recommandée provoquent des effets indésirables particulièrement marqués, surtout la dépression médullaire.
En cas de surdosage, il faut envisager les mesures suivantes:
Contrôle quotidien de la numération-formule sanguine pour identifier les besoins transfusionnels et évaluer le risque infectieux.
Prévention des effets indésirables résultant d’une sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, autrement dit, entre autres, restriction de l’apport liquidien et éventuellement utilisation d’un diurétique.
Administration d’un anticonvulsivant.
Lavements pour éviter un iléus.
Surveillance de l’état cardio-vasculaire.
Propriétés/EffetsCode ATC
L01CA03
Mécanisme d’action
La vindésine est une substance anticancéreuse qui fait partie du groupe des alcaloïdes de la vinca. Son mécanisme d’action est expliqué par l’inhibition de la formation des microtubules dans le fuseau mitotique, ce qui conduit à un arrêt de la division cellulaire au stade de la métaphase.
Pharmacodynamique
Aucune donnée disponible.
Efficacité clinique
Aucune donnée disponible.
PharmacocinétiqueLa pharmacocinétique de la vindésine est triphasique.
Absorption
Aucune donnée disponible.
Distribution
Le volume de distribution est de 8 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est inconnu.
Métabolisme
La vindésine est essentiellement métabolisée dans le foie. L’iso-enzyme CYP3A4 intervient dans son métabolisme.
Elimination
La demi-vie terminale de la vindésine est de 24 heures. La substance est essentiellement éliminée dans les selles et à hauteur d’environ 13% dans les urines.
Cinétique dans des populations particulières de patients
Il n’y a pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients âgés, les enfants et adolescents ou les patients souffrant d’insuffisance hépatique ou rénale.
Données précliniquesLes expérimentations animales concernant la toxicité aiguë et chronique des alcaloïdes de la vinca ont montré une toxicité médullaire dose-dépendante. Simultanément, il peut se produire une atrophie des follicules lymphoïdes et spléniques. Les doses fortes peuvent provoquer une augmentation du taux des enzymes hépatiques, ce qui traduit une hépatotoxicité. Pour ce qui est de la tolérance cardio-vasculaire des alcaloïdes de la vinca, la littérature mentionne de rares cas d’événements tels qu’angine de poitrine et infarctus du myocarde.
L’interaction entre la vindésine et l’appareil du fuseau pendant la division cellulaire peut conduire à une mauvaise distribution des chromosomes, si bien que la substance peut avoir des effets mutagènes. Il faut considérer que la vindésine peut aussi avoir des effets mutagènes chez l’Homme. Il n’existe pas d’études de cancérogénicité. Les expérimentations animales montrent que les alcaloïdes de la vinca sont tératogènes et embryotoxiques.
Remarques particulièresIncompatibilités
Eldisine ne doit être mélangé qu’avec les médicaments mentionnés au paragraphe «Instructions pour la manipulation».
Conservation
Eldisine ne doit pas être employé au-delà de la date mentionnée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Stabilité après ouverture
La solution injectable reconstituée (voir plus loin «Instructions pour la manipulation») conserve sa stabilité physique et chimique pendant 30 jours si elle est stockée à une température comprise entre +2 °C à +8 °C, à l’abri de la lumière. La solution ne contient pas de conservateurs et doit donc être utilisée immédiatement après la préparation, pour des raisons d’ordre microbiologique; au besoin, elle peut être conservée au réfrigérateur (+2 °C à +8 °C) pendant 24 heures au maximum.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2–8 °C), à l’abri de la lumière, dans le conditionnement d’origine.
Remarques concernant la manipulation
Remarque concernant les cytostatiques
Lors de la préparation de la solution injectable, de son administration et de l’élimination du matériel, il faut respecter les précautions d’usage pour les cytostatiques.
Préparation et administration de la solution injectable
La poudre contenue dans le flacon doit être reconstitué avec 5 ml d’eau pour préparations injectables ou de chlorure de sodium à 0,9%. La solution ainsi obtenue offre une concentration de 1 mg/ml.
Eldisine doit être utilisé en intraveineuse stricte; les injections paravasculaires peuvent provoquer des nécroses (voir «Mises en garde et précautions»).
L’injection est effectuée soit directement dans une veine, soit dans la tubulure d’une perfusion de chlorure de sodium à 0,9% en cours. Elle doit durer environ 1 à 3 minutes.
Ne jamais administrer Eldisine par voie intrathécale, car cela provoque des paralysies potentiellement mortelles. Après une administration intrathécale accidentelle, une intervention neurochirurgicale immédiate est nécessaire afin d’éviter une paralysie ascendante d’évolution mortelle.
Chez un très petit nombre de patients, les médecins ont réussi à éviter une paralysie potentiellement mortelle et l’issue fatale. Ces patients ont néanmoins présenté de graves séquelles neurologiques et n’ont que partiellement récupéré par la suite.
A la lumière des publications concernant le traitement de ces patients qui ont survécu, il faut immédiatement entreprendre le traitement suivant en cas d’administration intrathécale accidentelle d’Eldisine
1. Retirer par voie lombaire autant de liquide céphalorachidien qu’il est possible sans faire courir de risque au patient.
2. Introduire un cathéter épidural dans l’espace sous-arachnoïdien à travers l’espace intervertébral situé au dessus de l’endroit de la ponction lombaire initiale et rincer le liquide céphalo-rachidien avec de la solution de Ringer-lactate. Commander du plasma frais (plasma frais congelé). Dès réception de ce dernier, ajouter 25 ml de plasma frais congelé par litre à la solution de Ringer-lactate.
3. Faire insérer un drain ou un cathéter intraventriculaire par un neurochirurgien et poursuivre le rinçage du liquide céphalo-rachidien, en retirant le liquide par le cathéter lombaire relié à un système fermé de drainage. Perfuser de la solution de Ringer-lactate en continu à raison de 150 ml/heure ou de 75 ml/heure, après l’adjonction du plasma frais.
Il faut ajuster le débit de la perfusion de façon à ce que la concentration de protéines dans le liquide céphalo-rachidien soit de 150 mg/dl.
On a aussi mis en oeuvre les mesures suivantes, sans que leur effet bénéfique soit directement prouvé:
Perfusion de 10 g d’acide glutamique pendant 24 heures, suivie de l’administration orale quotidienne de 500 mg d’acide glutamique 3 fois par jour pendant un mois.
Injection en bolus de 100 mg d’acide folinique, puis perfusion de 25 mg d’acide folinique/heure pendant 24 heures et ensuite 25 mg d’acide folinique 4 fois par jour par voie intraveineuse pendant une semaine.
50 mg de pyridoxine ont été perfusés par voie intraveineuse toutes les 8 heures, sur une durée de 30 minutes.
Le rôle de ces substances dans la réduction de la neurotoxicité est inconnu.
Numéro d’autorisation42863 (Swissmedic).
PrésentationEldisine subst sèche 5 mg flacon 1. (A)
Titulaire de l’autorisationSpirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.
Mise à jour de l’informationMai 2021.
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