CompositionPrincipe actif
Etoposidum
Excipients
Contenu de la capsule: Acidum citricum (anhydricum), Aqua, Glycerolum, macrogolum 400
Enveloppe de la capsule: Gelatina, Glycerolum, Titanium dioxidum (E 171), Ferri oxidum (E 172), hydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) (0,93 mg par capsule dosée à 50 mg, 1,22 mg par capsule dosée à 100 mg), hydroxybenzoate de propyle sodique (E 217) (0,47 mg par capsule dosée à 50 mg, 0,61 mg par capsule dosée à 100 mg), correspondant à 0,01 mmol de sodium.
Indications/possibilités d’emploiEn association avec d'autres cytostatiques ou en monothérapie dans la leucémie myéloïde aiguë, la maladie de Hodgkin, le lymphome non hodgkinien à un stade avancé, le cancer du poumon à petites cellules ou les tumeurs germinales; dans le cadre de schémas de réserve dans d'autres cancers tels que le choriocarcinome ou le cancer du poumon non à petites cellules.
Posologie/mode d’emploiVepesid ne doit être utilisé que sous le contrôle d'un oncologue/hématologue expérimenté.
La dose dépend de l'indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d'un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.
Traitement oral
La dose en monothérapie est généralement de 100 à 200 mg/m² les jours 1 à 5 ou de 200 mg/m² les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 3 à 4 semaines. Alternativement, on peut administrer 50 mg/m² par jour pendant 21 jours; dans ce cas, le cycle thérapeutique peut être répété au bout d'une pause de traitement d'une semaine ou après normalisation de l'hémogramme.
Lors du traitement oral, il faut tenir compte de la biodisponibilité dose-dépendante. La biodisponibilité présente de fortes variations interindividuelles et intra-individuelles. Cette particularité doit être prise en compte lors de la détermination de la dose (voir également la section «Pharmacocinétique: Absorption»).
Les doses journalières dépassant 200 mg doivent être administrées en deux prises. Les capsules doivent être prises avec un peu d'eau, indépendamment des repas. Elles doivent être avalées entières, sans être croquées, mâchées ou sucées. Il faut veiller à éviter tout contact de la peau et des muqueuses avec le liquide contenu dans les capsules (par exemple à partir d'une capsule endommagée). Si un contact avec la peau s'est néanmoins produit, la zone en question doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire. Les capsules endommagées ne doivent pas être prises, mais éliminées correctement selon les directives en vigueur.
Posologies spéciales
Posologie chez les insuffisants rénaux
On ne dispose que de données limitées sur l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d'une insuffisance rénale modérée, la dose doit être réduite conformément à l'état général du patient de sorte à n'atteindre que 50 à 75% de la dose usuelle.
On ne dispose pas de données sur les patients avec une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.
Enfants et adolescents
L'efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n'ont pas confirmée par des études contrôlées. Vepesid ne doit être administré aux enfants et aux adolescents que dans le cadre d'études cliniques.
Contre-indicationsHypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide, à d'autres dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un des excipients.
Grossesse et période d'allaitement (voir la section «Grossesse/Allaitement»).
Mises en garde et précautionsDans tous les cas où l'utilisation d'étoposide est envisagée dans le cadre d’une chimiothérapie, le médecin doit évaluer la nécessité et les avantages du médicament par rapport au risque d'effets secondaires. La plupart de ces effets secondaires sont réversibles s'ils sont identifiés rapidement. Si des réactions graves se produisent, il faut soit réduire la dose du médicament soit l’arrêter et mettre des mesures correctives appropriées en place après évaluation clinique par le médecin. La reprise du traitement par étoposide devra se faire avec prudence en tenant dûment compte de la nécessité de continuer à utiliser le médicament et de la possibilité de voir réapparaître des toxicités.
Myélosuppression
L'inhibition de la moelle osseuse induisant une limitation de la dose est la toxicité la plus importante associée à Vepesid. Des cas de myélosuppression mortels ont été rapportés après un traitement par étoposide. Les patients traités par Vepesid doivent faire l’objet d’une surveillance attentive et fréquente pour détecter une myélosuppression, tant pendant qu'après le traitement. Au début du traitement et avant chaque dose ultérieure de Vepesid, les paramètres hématologiques suivants doivent être déterminés: nombre de plaquettes, hémoglobine, nombre de leucocytes et formule sanguine différentielle. En cas de radiothérapie ou de chimiothérapie antérieure, il convient de prévoir un intervalle de temps suffisant pour la récupération de la moelle osseuse avant de commencer le traitement par étoposide. Vépéside ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500 cellules/mm3 ou dont le nombre de plaquettes est inférieur à 100’000 cellules/mm3, à moins que ces valeurs ne soient dues à une affection maligne. Les doses postérieures à la dose initiale doivent être ajustées si le nombre de neutrophiles chute en dessous de 500 cellules/mm3 pendant plus de 5 jours ou s'il s'accompagne de fièvre ou d'une infection, si le nombre de plaquettes chute en dessous de 25’000 cellules/mm3, si une autre toxicité de grade 3 ou 4 se produit ou si la clairance rénale est inférieure à 50 ml/min. Une myélosuppression sévère avec des infections ou hémorragies qui en résultent peut survenir. Les infections bactériennes doivent être traitées efficacement avant le début du traitement par Vepesid.
Hypersensibilité
Le médecin doit tenir compte de la survenue possible d'une réaction anaphylactique due au Vepesid, celle-ci peut se manifester par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée et une hypotension et entraîner le décès. Le traitement est symptomatique. Vepesid doit être arrêté immédiatement et des médicaments hypertenseurs, des corticostéroïdes, des antihistaminiques ou des expanseurs plasmatiques doivent ensuite être administrés, à la discrétion du médecin.
Faible taux d’albumine sérique
Les patients présentant un faible taux d'albumine sérique ont un risque accru de toxicité induite par étoposide.
Leucémie secondaire
L'apparition d'un cancer secondaire n'est pas rare dans le cadre d'un traitement par étoposide. La survenue d'une leucémie aiguë avec ou sans syndrome myélodysplasique a été rapportée chez des patients traités par étoposide en association avec d'autres médicaments antinéoplasiques. Ni le risque cumulatif ni les facteurs prédisposant au développement d'une leucémie secondaire ne sont connus. Le rôle joué à la fois par les schémas posologiques et les doses cumulées d'étoposide n'a pas encore été clairement établi.
Dans certains cas, une anomalie chromosomique en 11q23 a été observée chez des patients atteints de leucémie secondaire ayant reçu des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après un traitement par des schémas de chimiothérapie sans épipodophyllotoxines et des leucémies apparues de novo. Un autre facteur qui semble caractériser la leucémie secondaire chez les patients ayant suivi un traitement par épipodophyllotoxines est sa courte période de latence; ainsi, la durée médiane avant le développement d'une leucémie est d'environ 32 mois.
Syndrome de lyse tumorale
Des cas de syndrome de lyse tumorale (dont certains ont eu une issue fatale) ont été rapportés après l'utilisation d'étoposide en association avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Une surveillance étroite des patients est nécessaire afin de détecter les signes précoces d'un syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des tumeurs volumineuses sensibles au traitement et une insuffisance rénale. Des mesures de prévention supplémentaires appropriées doivent être envisagées chez les patients présentant un risque de cette complication du traitement
Interaction avec les vaccins vivants
L'utilisation simultanée de Vepesid avec un vaccin à virus vivant peut accélérer la réplication du virus et/ou renforcer les effets indésirables du virus, car les mécanismes normaux de défense peuvent être réprimés par Vepesid. La vaccination d'un patient traité par Vepesid avec un vaccin vivant peut conduire à de graves infections. La réaction par anticorps au vaccin du patient peut être diminuée. L'utilisation de vaccins vivants est à éviter et conseil doit être pris auprès d'un spécialiste (voir «Interactions»).
Intolérance aux excipients
Les capsules de Vepesid contiennent de l’hydroxybenzoate d’éthyle sodique (E 215) et de l’hydroxybenzoate de propyle sodique. Ces substances peuvent provoquer des réactions allergiques, également des réactions retardées, ainsi que, dans de rares cas, une contraction des voies respiratoires (bronchospasme).
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par capsule, c’est-à-dire qu’il est presque «sans sodium».
InteractionsL'association avec d'autres cytostatiques augmente la myélotoxicité de l'étoposide.
Un traitement antérieur au cisplatine peut entraîner une diminution de la clairance de l'étoposide.
Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique notamment – peuvent remplacer l'étoposide aux sites de liaison des protéines.
L'administration concomitante d'étoposide oral et de ciclosporine fortement dosée (en concentrations >2000 ng/ml) augmente l'ASC de l'étoposide de 80% et réduit la clairance totale de l'étoposide de 38%.
Un traitement simultané avec la phénytoïne ou la carbamazépine est relié à une clairance renforcée et une efficacité réduite d'étoposide, un traitement avec d'autres antiépileptiques peut également être associé à une clairance renforcée et une efficacité réduite d'étoposide.
L'administration simultanée d'antiépileptiques et de Vepesid peut conduire à un contrôle diminué des crises suite aux interactions pharmacocinétiques.
Un traitement simultané avec la warfarine (non autorisée en Suisse) peut conduire à un rapport international normalisé (INR) augmenté. Une surveillance étroite de l'INR est recommandée.
Des essais précliniques ont rapporté une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide.
Lors de l'utilisation simultanée de vaccins vivants, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. Les vaccins vivants ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
L'étoposide peut nuire au fœtus. L'administration d'étoposide est contre-indiquée chez la femme enceinte.
Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant le traitement.
Une consultation génétique est recommandée si les patients souhaitent un enfant après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation de spermatozoïdes avant le commencement du traitement est à envisager pour une paternité ultérieure.
Allaitement
L'allaitement doit être terminé avant un traitement à l'étoposide.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison d'effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Vepesid peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.
Effets indésirablesL'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave de Vepesid est la myélotoxicité. Celle-ci limite la dose.
La fréquence indiquée est définie selon les critères suivants: «très fréquemment» (≥1/10), «fréquemment» (≥1/100 à <1/10), «occasionnellement» (≥1/1000 à <1/100), «rarement» (≥1/10'000 à <1000), «très rarement» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (les données disponibles ne permettent pas d’évaluation).
Infections et maladies parasitaires
Fréquence inconnue: infections
Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées
Fréquemment: leucémie aiguë et autres tumeurs malignes secondaires
Troubles sanguins et du système lymphatique
Très fréquemment: leucocytopénie (60 à 91%), thrombocytopénie (28 à 41%), anémie, neutropénie, myélosuppression1
Troubles du système immunitaire
Très rarement: réactions d’hypersensibilité
Fréquence inconnue: angio-œdème
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquemment: anorexie (10 à 13%)
Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (parfois mortel)
Troubles du système nerveux
Fréquemment: vertiges
Occasionnellement: neuropathie périphérique
Rarement: somnolence, fatigue, convulsions
Troubles oculaires
Rarement: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique
Troubles cardiaques
Fréquemment: infarctus du myocarde et arythmies
Troubles vasculaires
Fréquemment: chute de la tension artérielle, hypertension
Fréquence inconnue: hémorragies
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rarement: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire
Fréquence inconnue: bronchospasme
Troubles du système gastro-intestinal
Très fréquemment: nausée et vomissements (31 à 41%), douleurs abdominales, constipation, diarrhée (1 à 13%)
Fréquemment: stomatite, mucite
Rarement: dysphagie, dysgueusie
Troubles hépatiques et biliaires
Très fréquemment: hépatotoxicité
Rarement: augmentation des enzymes hépatiques
Fréquence inconnue: augmentation du taux de bilirubine
Maladies de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquemment: alopécie réversible (66%), hyperpigmentation de la peau
Fréquemment: prurit, éruption cutanée, urticaire
Rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas avec une issue fatale), dermatite par irradiation
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: infertilité
Affections générales et du site d'administration
Très fréquemment: asthénie, malaise
Rarement: Fièvre
1 entre autres avec une issue fatale
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits ci-dessus. Une acidose métabolique et des cas d'hépatotoxicité sévères ont été observés chez des patients ayant reçu une dose supérieure à la dose recommandée.
On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans certains cas, de bons résultats ont été obtenus avec une dialyse.
Propriétés/effetsCode ATC: L01CB01
Mécanisme d’action
L'étoposide (VP-16) est un dérivé semisynthétique de la podophyllotoxine. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G2.
L'étoposide s'est montré efficace contre différents cancers chez l'animal ainsi que cliniquement contre une série de cancers chez l'homme. L'efficacité semble dépendre de la fréquence d'administration et de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus lors d'une administration répétée sur 3 à 5 jours consécutifs.
Pharmacodynamique
On ne dispose d’aucune information détaillée sur la pharmacodynamique de la substance.
Efficacité clinique
On ne dispose d’aucune information détaillée sur l’efficacité clinique de la substance.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après l'administration d'une dose orale, la biodisponibilité varie entre environ 25 et 75%. Elle est de 76 ± 22% pour une dose de 100 mg et de 48 ± 18% pour une dose de 400 mg. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'une à deux heures. L'absorption orale n'est pas significativement influencée par l'ingestion de nourriture.
Distribution
Le volume de distribution apparent est situé en moyenne entre 18 et 29 litres (7 à 17 l/m²). La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est d'environ 97%. La diffusion de l'étoposide dans le système nerveux central est faible. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires, mais les concentrations trouvées dans les cancers primitifs du myomètre et le tissu sain du myomètre sont similaires. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel.
Métabolisme
L'étoposide est partiellement dégradé dans le foie. Le métabolite principal est l'hydroxy-acide, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de l'étoposide administré est conjuguée à un sulfate ou à l'acide glucuronique.
Élimination
L'élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3 à 12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% sous forme d'étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.
Cinétique de groupes spécifiques de patients
Troubles de la fonction hépatique
La clairance totale n'est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.
Troubles de la fonction rénale
Une augmentation de l'ASC a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.
Enfants et adolescents
L'élimination de l'étoposide est accélérée chez l'enfant.
Des augmentations des taux de THPS avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.
Données précliniquesDans des essais sur l'animal, l'étoposide a eu des effets embryotoxiques et tératogènes. Chez des rats et souris mâles, l'administration d'étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et une perturbation de la spermatogenèse.
L'étoposide a montré des effets immunosuppresseurs dans les essais sur l'animal.
Les résultats de tests in vitro et in vivo ont montré une induction de mutations génétiques et chromosomiques. Ils ont confirmé la suspicion d'effets mutagènes chez l'homme.
Aucun essai sur l'animal n'a été mené pour évaluer la cancérogénicité. Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l'étoposide.
Remarques particulièresStabilité
Vepesid capsules ne peuvent être utilisés que jusqu'à la date de péremption «EXP» figurant sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Vepesid capsules doivent être conservés à température ambiante (15 à 25 °C) à l'abri de la lumière.
Conserver hors de portée des enfants.
Manipulation des cytostatiques
Il est impératif de respecter les directives destinées aux cytostatiques lors de la manipulation et l'élimination de Vepesid. Ne pas ouvrir l'emballage si une gélule du médicament montre des traces de fuite. Les médicaments non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences fédérales.
Numéro d’autorisation42888 (Swissmedic)
Présentation10 capsules de 100 mg (A)
20 capsules de 50 mg (A)
Titulaire de l’autorisationCPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’informationMars 2023
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