Composition

Principes actifs: Triméthoprime (TM) et sulfaméthoxazole (SMZ).
Excipients:
Cotrim forte, comprimés: Excip. pro compr.
Cotrim Sirop: Arom.: Vanillinum et alia, natrii cyclamas, saccharinum natricum, sorbitolum; Conserv.: E 218, E216 (= Methyl. et Propyl. parahydroxybenz.); Excip. ad suspensionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Cotrim forte comprimés (avec rainure): 160 mg TM et 800 mg SMZ par comprimé.
Cotrim Sirop: 40 mg TM et 200 mg SMZ par 5 ml (= 1 mesure pleine).

Indications/Possibilités d’emploi

Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment: infections de l'appareil respiratoire inférieur et supérieur ainsi que des oreilles: exacerbations de bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne. Infections de l'appareil génito-urinaire: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite. Infections de l'appareil digestif, y compris les fièvres typhoïde et paratyphoïde (traitement des porteurs permanents inclus), choléra (à titre complémentaire du traitement hydro-électrolytique substitutif). Autres infections bactériennes, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis). Ostéomyélite: en tant que médicament de dernière intention (lors de contre-indication à la vancomycine, par exemple) en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole. Les recommandations officielles concernant l'emploi approprié des antibiotiques doivent être respectées, en particulier les recommandations d'emploi destinées à empêcher l'augmentation des résistances aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Cotrim est administré à intervalles de 12 heures. Les adultes et les enfants de plus de 12 ans reçoivent en général les comprimés Cotrim forte, et les enfants de moins de 12 ans le Cotrim sirop.
Posologie usuelle pour adultes et enfants de plus de 12 ans
Tableau 1

Posologie usuelle pour enfants jusqu'à 12 ans
Tableau 2

La posologie pour enfants indiquée dans le tableau 2 ci-dessus correspond à peu près à une dose quotidienne de 6 mg de TM et 30 mg de SMZ par kg de poids corporel. En cas d'infection grave chez l'enfant, la posologie peut être augmentée de moitié.
Instructions spéciales pour la posologie
Infections urinaires aiguës sans complications
Pour traiter des infections urinaires aiguës sans complications chez la femme, il est recommandé de prescrire 2–3 comprimés de Cotrim forte à prendre en une seule fois, de préférence le soir après le repas ou au coucher.
Patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis carinii
La posologie recommandée pour administration orale peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours.
Le tableau 3 ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie en fonction du poids corporel des patients atteints d'une pneumonie à Pneumocystis carinii:
Tableau 3

Prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis carinii
La posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii chez l'adulte et l'adolescent est de 1 comprimé Cotrim forte trois fois par semaine.
Chez l'enfant, la posologie recommandée pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii est de 150 mg/m²/jour de TM et de 750 mg/m²/jour de SMZ par voie orale, répartis en deux doses quotidiennes équivalentes pendant trois jours consécutifs par semaine. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 320 mg de TM et 1600 mg de SMZ.
Le tableau ci-après est donné à titre indicatif de la posologie recommandée en fonction de la surface corporelle pour la prévention d'une pneumonie à Pneumocystis carinii chez les enfants.
Tableau 4

La dose optimale pour assurer la prophylaxie n'a pas été déterminée.
Patients souffrant de nocardiose
La posologie recommandée chez l'adulte souffrant de nocardiose est de 3–4 comprimés Cotrim forte par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée à l'âge, au poids et à la fonction rénale du patient, ainsi qu'à la sévérité de la maladie. Il a été fait état d'une durée de traitement portant sur 18 mois.
Patients souffrant d'une insuffisance rénale
Posologie recommandée pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale:
Tableau 5

Patients hémodialysés
Si Cotrim est indiqué chez des hémodialysés, commencer par administrer une dose normale, puis poursuivre avec des doses réduites de moitié ou des deux tiers, administrées toutes les 24–48 heures. Les concentrations sériques du médicament doivent être surveillées pour que la posologie puisse être adaptée.
Mode et durée d'administration
Cotrim doit être pris de préférence après les repas, avec beaucoup de liquide.
En cas d'infection aiguë, le traitement par la forme orale doit durer au moins 5 jours.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport aux principes actifs, aux sulfamides, au triméthoprime ou à l'un des excipients conformément à la composition.
Atteintes graves du parenchyme hépatique.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <15 ml/min) – si l'on ne peut déterminer régulièrement les concentrations plasmatiques de TM et de SMZ).
Anémie mégaloblastique par carence en acide folique.
Administration aux prématurés et aux nouveau-nés durant les six premières semaines de la vie, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire chez de tels patients.
Administration pendant le troisième trimestre de la grossesse (voir sous «Grossesse/Allaitement»).
Administration concomitante avec le dofétilide (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Cotrim doit être administré avec prudence aux patients avec antécédents d'allergie et d'asthme bronchique.
Le risque de survenue d'effets indésirables graves est accru chez les personnes âgées, chez les patients présentant une complication telle qu'une atteinte de la fonction rénale et/ou de la fonction hépatique, ainsi que lors de l'administration concomitante d'autres médicaments. Ce risque est fonction de la posologie et de la durée du traitement. Bien que rares, certains cas de décès ont été rapportés en relation avec des effets indésirables tels que dyscrasie sanguine, syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) ou hépatite fulminante.
Les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave ne seront traités par Cotrim qu'à titre exceptionnel. Ce produit a été administré occasionnellement à des leucémiques sous cytostatiques; il n'a été enregistré d'effet nocif ni sur la moelle osseuse ni sur la formule sanguine.
Chez les patients souffrant de carence en G6PD ainsi que chez ceux présentant certaines hémoglobinoses (Hb Zurich, Hb Cologne), le produit ne doit être utilisé – en raison de l'éventualité d'une hémolyse – qu'en cas d'absolue nécessité et à la posologie la plus faible possible.
Le traitement doit être arrêté dès l'apparition des premiers signes d'un exanthème ou d'autres effets indésirables graves.
Afin de réduire au minimum le risque d'effets indésirables, le traitement par Cotrim doit être le plus court possible, surtout chez les sujets âgés. Pour les patients dont la fonction rénale est perturbée, établir la posologie en se conformant aux Instructions spéciales pour la posologie.
Des diarrhées sévères et persistantes survenant pendant ou après le traitement peuvent être le symptôme d'une entérocolite pseudomembraneuse, qu'il est nécessaire de traiter immédiatement. Dans de tels cas, il convient de stopper la prise de Cotrim, de confirmer le diagnostic et d'instaurer le traitement adéquat (par ex. vancomycine par voie orale, à raison de 250 mg 4 fois par jour). Les préparations inhibant le péristaltisme intestinal sont contre-indiquées.
Lorsque Cotrim est administré pendant de longues périodes, il est recommandé de contrôler régulièrement la formule sanguine. En cas de diminution significative d'un élément figuré du sang, il convient d'arrêter le traitement par Cotrim.
Lors d'administration prolongée, il convient d'effectuer des contrôles de l'urine et de la fonction rénale (surtout chez les patients présentant une atteinte rénale).
Au cours du traitement, s'assurer que l'apport hydrique et la diurèse sont suffisants afin d'éviter une cristallurie.
Tout comme divers antibiotiques, Cotrim peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. C'est pourquoi il convient de conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant le traitement par Cotrim.
Lors de traitement prolongé par Cotrim, on peut assister à une invasion par des germes et des champignons résistants. En cas de surinfection, il convient d'instaurer immédiatement un traitement approprié.
La prudence est de rigueur chez les patients avec porphyrie ou dysfonctionnement thyroïdien.
Chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale, des altérations hématologiques indiquant une carence en acide folique peuvent survenir, elles disparaissent toutefois grâce à l'administration d'acide folinique.
La prudence est de rigueur chez les patients qui présentent un risque accru de carence en acide folique, par exemple en raison d'un traitement par la phénytoïne et par d'autres antagonistes de l'acide folique, ou encore en raison de malnutrition.
Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir sous «Interactions»).
On a constaté que le triméthoprime influe de manière néfaste sur le métabolisme de la phénylalanine. Chez les patients avec phénylcétonurie qui respectent leur régime, cela n'a toutefois aucune importance.
Les sujets dits «acétyleurs lents» peuvent encourir un risque accru de réactions idiosyncrasiques aux sulfamides.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Une augmentation des taux sanguins de digoxine peut survenir lors de traitement simultané par le co-trimoxazole, principalement chez les patients âgés.
Le co-trimoxazole peut inhiber le métabolisme de la phénytoïne au niveau du foie. Administré aux doses habituelles en clinique, le co-trimoxazole a prolongé de 39% la demi-vie de la phénytoïne et réduit sa clairance de 27%. Lors d'administration concomitante de ces deux substances, penser à l'éventualité d'un renforcement de l'effet de la phénytoïne.
L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peut être réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le co-trimoxazole.
Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, entraînant ainsi un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité.
Le co-trimoxazole peut, en outre, amener à modifier la dose nécessaire d'hypoglycémiants oraux.
Tout comme divers antibiotiques, Cotrim peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux. C'est pourquoi il convient de conseiller aux patientes de prendre des mesures contraceptives supplémentaires pendant le traitement par Cotrim.
Lors de l'administration concomitante d'indométacine et de co-trimoxazole, il peut y avoir élévation du taux sanguin de sulfaméthoxazole.
Interactions observées
Chez les patients âgés qui ont pris parallèlement certains diurétiques (surtout des thiazidiques), il a été observé une incidence accrue de thrombopénies avec purpura.
Chez certains patients traités par la warfarine, un anticoagulant, le co-trimoxazole a entraîné une prolongation du temps de Quick. Aussi convient-il de penser à l'éventualité d'une telle interaction lors de l'administration de Cotrim à des patients qui sont déjà sous anticoagulants. Le temps de prothrombine doit alors faire l'objet d'une nouvelle détermination.
Une atteinte réversible de la fonction rénale, décelée grâce à une élévation du taux sérique de la créatinine, a été observée chez des patients traités par le co-trimoxazole et par la ciclosporine à la suite d'une transplantation rénale. Cette interaction est vraisemblablement imputable au TM.
Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu le triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir sous Mises en garde et précautions). Le triméthoprime possède une faible affinité à l'égard de la dihydrofolate réductase humaine, mais elle peut renforcer les effets indésirables du méthotrexate et entraîner des réactions hématologiques indésirables avec ce dernier, en particulier en présence d'autres facteurs de risque tels qu'un âge avancé, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale et une insuffisance médullaire. De telles réactions médicamenteuses indésirables peuvent plus particulièrement survenir lors de l'administration de doses élevées de méthotrexate.
Les patients concernés doivent être traités par l'acide folique ou le folinate de calcium, en vue de faire échec aux effets sur l'hématopoïèse («rescue»).
Des rapports isolés signalent que des patients recevant, parallèlement au co-trimoxazole, une dose hebdomadaire de pyriméthamine supérieure à 25 mg pour la prophylaxie du paludisme peuvent développer une anémie mégaloblastique.
Il a été fait état de délire toxique à la suite de la prise simultanée de Cotrim et d'amantadine.
Certains résultats suggèrent une possible interaction entre le TM – par le biais de l'inhibition qu'il exerce sur le système de transport rénal – et le dofétilide. L'administration concomitante – 2 fois par jour – de 160 mg de triméthoprime et de 800 mg de sulfaméthoxazole avec 500 µg de dofétilide pendant une durée de 4 jours a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) du dofétilide de près de 103%, ainsi qu'une augmentation de la concentration plasmatique maximale (Cmax) d'environ 93%. Le dofétilide peut provoquer une prolongation de l'intervalle QT avec des arythmies ventriculaires sévères, y compris des torsades de pointe – directement proportionnelles à la concentration plasmatique du dofétilide. L'administration simultanée de dofétilide et de triméthoprime est contre-indiquée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Sauf en cas d'absolue nécessité, Cotrim ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, car le TM et le SMZ peuvent franchir la barrière placentaire et agir ainsi sur le métabolisme de l'acide folique chez le foetus.
Lors d'essais chez l'animal, l'administration de doses très élevées de co-trimoxazole a entraîné l'apparition de dysplasies typiquement imputables à un effet antagoniste exercé sur l'acide folique.
Compte tenu d'études réalisées chez la femme enceinte, de la revue de la littérature et des rapports spontanés relatifs aux malformations, il semble que le co-trimoxazole ne présente pas pour l'homme de risque significatif de tératogénicité.
Si le traitement par Cotrim s'impose chez une femme enceinte, il est recommandé de lui administrer 5 mg d'acide folique par jour à titre complémentaire. On s'abstiendra autant que possible d'administrer Cotrim au cours du troisième trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire pour le nouveau-né.
Allaitement
Le TM et le SMZ passent dans le lait maternel. Bien que les quantités absorbées par le nourrisson soient minimes, il convient de peser soigneusement le bénéfice attendu pour la mère face aux risques encourus par le nourrisson (ictère nucléaire, hypersensibilité) (voir sous «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Cotrim n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, il peut entraîner des effets indésirables (voir sous «Effets indésirables») susceptibles de compromettre, parfois gravement, cette aptitude.

Effets indésirables

Parmi les effets indésirables, on trouve principalement des réactions cutanées et de légers troubles gastro-intestinaux, qui sont apparus dans environ 5% des cas.
Les effets indésirables suivants ont été répertoriés (en fonction des classes d'organes selon le schéma MedDRA, et de la fréquence en %):
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Infections et infestations
Très rares: infections fongiques telles que candidose.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rares: leucopénie, granulopénie, thrombopénie.
Très rares: agranulocytose, anémie (mégaloblastique, hémolytique ou aplasique), méthémoglobinémie, pancytopénie. La plupart des altérations hématologiques qui ont été observées consistaient en manifestations légères et asymptomatiques. Elles se sont avérées réversibles après l'arrêt du traitement.
Troubles du système immunitaire
Très rares: réactions allergiques telles que fièvre, oedème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum, périartérite noueuse, myocardite allergique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: augmentation de la concentration sérique de potassium: des doses élevées de TM, telles qu'elles sont utilisées chez les patients avec pneumonie à Pneumocystis carinii, entraînent chez une grande partie des malades une augmentation constante, mais réversible, de la concentration de potassium dans le sérum. Même à la posologie recommandée, le TM peut très fréquemment (chez plus de 60% des patients) entraîner une hyperkaliémie chez des patients avec trouble sous-jacent du métabolisme du potassium, insuffisance rénale ou traitement médicamenteux entraînant une hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est justifié de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium.
Hyponatrémie.
Hypoglycémie, survenant généralement chez des patients non diabétiques dans les premiers jours du traitement. Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TM-SMZ sont particulièrement à risque.
Troubles psychiatriques
Très rares: hallucinations. Délire et psychose, plus particulièrement chez les patients âgés.
Troubles du système nerveux
Très rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), uvéite. Méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie, convulsions, vertiges, acouphènes.
Organes respiratoires
Très rares: pneumonie avec infiltrats à éosinophiles.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: nausées (avec ou sans vomissements).
Rares: stomatite, glossite, diarrhée.
Très rares: entérocolite pseudomembraneuse, pancréatite aiguë chez des patients atteints de maladies graves.
Troubles hépato-biliaires
Très rares: élévation des transaminases et de la bilirubine, hépatite, cholestase, nécrose hépatique, «vanishing bile duct syndrome» (cholestase sévère).
Troubles cutanés
Fréquents: éruptions cutanées. Ces effets indésirables sont le plus souvent légers et rapidement réversibles après l'arrêt du traitement.
A l'instar de nombreux autres médicaments contenant des sulfamides:
Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), purpura, purpura de Schönlein-Henoch, photosensibilité.
Troubles musculosquelettiques
Très rares: douleurs articulaires et musculaires, rhabdomyolyse.
Troubles rénaux et urinaires
Très rares: troubles rénaux allant jusqu'à la défaillance rénale, néphrite interstitielle, taux élevé d'azote uréique sanguin (BUN), taux sérique élevé de créatinine, cristallurie. Les sulfamides, y compris Cotrim, peuvent accroître la diurèse, en particulier chez les patients avec oedème cardiaque.
Effets indésirables chez les sidéens
Les patients sidéens, souffrant de maladies concomitantes fréquentes et médicamenteusement traitées, reçoivent généralement une prophylaxie voire une thérapie de longue durée de la pneumonie à Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) sous forme de doses élevées de Cotrim. Chez de tels patients, le spectre des effets indésirables – à l'exception de quelques effets indésirables supplémentaires – est à peu près similaire à celui qui est observé chez les individus non sidéens. Cependant, certains de ces effets indésirables sont plus fréquents (environ 65%) et sont souvent plus prononcés, de telle sorte que le traitement par Cotrim doit être interrompu ou stoppé dans 20 à 25% des cas.
Les effets indésirables suivants, plus particulièrement, ont été observés de manière accrue ou additionnelle:
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Très fréquents: neutropénie principalement, mais aussi anémie, leucopénie, granulopénie, et thrombopénie.
Très rares: agranulocytose.
Troubles du système immunitaire
Très fréquents: fièvre, habituellement associée à des éruptions cutanées.
Très rares: réactions allergiques telles que oedème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est nécessaire de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium.
Occasionnels: hyponatrémie, hypoglycémie.
Troubles psychiatriques
Très rares: psychose aiguë.
Troubles du système nerveux
Très rares: neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), hallucinations, uvéite. Méningite aseptique ou symptômes analogues à ceux de la méningite, ataxie, convulsions, tremblement de repos comme pour la maladie de Parkinson – parfois en association avec de l'apathie, des spasmes cloniques du pied et une démarche avec jambes écartées. Vertiges, acouphènes.
Organes respiratoires
Très rares: pneumonie avec infiltrats à éosinophiles.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: perte d'appétit, nausées avec ou sans vomissements et diarrhée.
Rares: stomatite, glossite.
Très rares: pancréatite.
Troubles hépato-biliaires
Fréquents: élévation des taux d'enzymes hépatiques/transaminases, ictère cholestatique.
Très rares: parfois hépatite grave.
Troubles cutanés
Très fréquents: éruption maculopapuleuse – pouvant engendrer du prurit avec le temps et rapidement réversible après l'arrêt du traitement. Prurit.
Rares: photosensibilité.
Très rares: érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), purpura de Schönlein-Henoch.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Très rares: douleurs articulaires et musculaires, rhabdomyolyse.
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: troubles de la fonction rénale, azotémie, taux sérique élevé de créatinine, cristallurie.
Très rares: les sulfamides, y compris Cotrim, peuvent accroître la diurèse, en particulier chez les patients avec oedème cardiaque.

Surdosage

Symptômes
En cas de surdosage aigu, les symptômes suivants peuvent survenir: nausées, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et troubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie, hématurie et anurie.
En cas de surdosage chronique: aplasie médullaire se traduisant par le tableau clinique d'une thrombopénie, leucopénie ou autres dyscrasies sanguines par carence en acide folique.
Traitement
Selon les symptômes apparus, il convient d'envisager les mesures suivantes: éviter toute absorption supplémentaire, accélération de l'élimination rénale par diurèse forcée (l'alcanisation de l'urine accélère l'élimination du SMZ), hémodialyse (remarque: la dialyse péritonéale est inefficace), contrôle de la formule sanguine et des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d'ictère avérés, ces complications doivent faire l'objet de traitements spécifiques. A titre d'antidote, pour contrecarrer l'effet du TM sur l'hématopoïèse, on peut administrer par voie i.m., pendant 5 à 7 jours, 3–6 mg de folinate de calcium.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01EE01
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Les deux principes actifs de Cotrim exercent une activité synergique, qui repose sur le blocage de deux enzymes catalysant des réactions successives dans la biosynthèse de l'acide folinique chez le micro-organisme. En raison de ce mécanisme d'action, l'effet bactéricide du co-trimoxazole s'exerce, in vitro, à des concentrations qui ne sont, en général, que bactériostatiques pour chacun des principes actifs administrés séparément. De plus, le co-trimoxazole agit souvent de façon efficace sur des micro-organismes résistants à l'un ou l'autre des composants. Grâce à la dualité de l'action du co-trimoxazole, le risque de développement d'une résistance étendue à l'égard de ce produit est réduit au minimum.
In vitro, le spectre antibactérien du co-trimoxazole englobe de nombreux agents pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, la sensibilité pouvant toutefois dépendre de la zone géographique concernée.
Germes généralement sensibles (CMI90 ≤2 gm/l [TM]; ≤38 mg/l [SMZ])
Coques: Moraxella catarrhalis.
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia., Vibrio cholerae.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.
Germes partiellement sensibles (CMI90 = 4 gm/l [TM]; = 76 mg/l [SMZ])
Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), Staphylococcus. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia).
Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.
Germes résistants (CMI90 ≥8 gm/l [TM]; ≥152 mg/l [SMZ])
Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
Lorsque Cotrim est administré de manière empirique, il importe de connaître la prévalence locale de la résistance bactérienne au co-trimoxazole dans le cadre de l'infection à traiter.
Lors d'infections dues à des germes à sensibilité intermédiaire, il est recommandé de procéder à un test de sensibilité afin d'exclure une éventuelle résistance.
La sensibilité au co-trimoxazole peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par le Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) en utilisant des tests à disques ou des tests de dilution. Les paramètres recommandés par le CLSI comme critères de sensibilité sont les suivants:
Tableau 6

* Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ.
** TM et SMZ dans le rapport 1 + 19.
Apparition d'une résistance/résistance croisée
Une résistance au co-trimoxazole ne survient que rarement en cours de traitement. Il existe une résistance croisée entre tous les sulfamides; l'acquisition d'une résistance au co-trimoxazole n'entraîne pas de résistance croisée à l'égard d'antibiotiques chimiquement non apparentés.
Synergie/Antagonisme
Il existe une synergie marquée entre le sulfaméthoxazole et le triméthoprime. Le plus souvent, cette synergie persiste en présence d'une résistance à l'un des deux principes actifs.
Efficacité clinique
L'efficacité clinique de Cotrim pour les indications autorisées les plus courantes (voir sous «Indications/Possibilités d'emploi») a été démontrée au moyen de nombreuses études cliniques.
Cela vaut en particulier pour la prophylaxie d'une pneumonie à Pneumocystis jiroveci (ancienne désignation: pneumonie à Pneumocystis carinii, PCP) chez les patients atteints du sida:
On a comparé les comprimés de Cotrim (80/400 mg) aux comprimés de Cotrim forte (160/800 mg) chez 260 patients sidéens – qui n'avaient pas encore contracté de PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée conduite aux Pays-Bas et comportant une période médiane de suivi d'une année [Référence 1]. Aucun des patients des deux groupes de traitement n'a développé de PCP. Il a été signalé pour le groupe traité par Cotrim forte plus d'effets indésirables, qui ont exigé l'arrêt de la médication par TM-SMZ (rapport des risques 1,4; IC 95% 0,95–2,02).
L'administration journalière de comprimés de Cotrim forte a été comparée à une triple administration hebdomadaire chez 2625 patients sidéens – qui avaient en partie préalablement contracté une PCP et dont le nombre de CD4 était situé en dessous de 200 cellules/µl – dans le cadre d'une étude randomisée multicentrique comportant une période médiane de suivi proche de deux ans [Référence 2]. L'analyse en ITT (intent to treat) a montré que l'incidence annuelle de la PCP était comparable pour les deux groupes de traitement: 3,5 respectivement 4,1 (risque relatif 0,82; IC 95% 0,69–1,09). L'analyse en OT (on treatment) a mis en évidence un risque plus faible de développer une PCP lors d'administration journalière (risque relatif 0,59; IC 95% 0,37–0,95). L'interruption du traitement par TM-SMZ à la suite d'effets indésirables s'est avérée être plus fréquente lors d'administration journalière (risque relatif 2,14; IC 95% 1,73–2,66).

Pharmacocinétique

Le TM et le SMZ coïncident dans une large mesure en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques cliniquement importantes.
Absorption
Après prise orale, le TM et le SMZ sont rapidement et presque entièrement absorbés (biodisponibilité: 80–100%) au niveau de la portion supérieure du tube digestif. Après administration d'une dose unique de 160 mg de TM + 800 mg de SMZ, les concentrations plasmatiques maximales, atteintes en 1 à 4 heures, sont de 1,5–3 mg/l pour le TM et de 40–80 mg/l pour le SMZ. Lors d'administration répétée à douze heures d'intervalle, les concentrations plasmatiques maximales de TM et de SMZ à l'état d'équilibre sont généralement de 50 à 100% plus élevées que celles enregistrées après la prise orale d'une dose unique. La concentration plasmatique évolue proportionnellement à la dose administrée. L'influence de l'alimentation sur la cinétique des principes actifs de Cotrim n'a pas été étudiée. Après administration d'une suspension de triméthoprime à un sujet ayant ingéré de la nourriture, l'ampleur de l'absorption est moindre qu'après administration à un sujet à jeun; la vitesse de l'absorption n'a toutefois pas été modifiée par un repas standard.
Distribution
Le volume de distribution est d'environ 1,2–1,5 l/kg pour le TM et d'environ 0,15–0,36 l/kg pour le SMZ.
Aux concentrations indiquées, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 42–46% pour le TM et de 66% pour le SMZ.
Ainsi que l'ont montré des essais chez l'animal et des déterminations effectuées chez l'homme, la diffusion tissulaire du co-trimoxazole est bonne. Le TM passe en grandes quantités – le SMZ à un degré moindre – du sang dans le liquide interstitiel et d'autres humeurs extravasculaires. Les concentrations de TM et de SMZ peuvent être accrues dans le tissu inflammatoire.
Le TM et le SMZ ont été mis en évidence dans la partie foetale du placenta, le sang du cordon, le liquide amniotique et certains tissus foetaux (foie, poumon), ce qui prouve que les deux substances passent la barrière placentaire. D'une manière générale, les concentrations foetales de TM sont semblables à celles relevées dans le sang maternel, tandis que celles du SMZ sont plus faibles.
Ces substances sont toutes deux excrétées dans le lait maternel. Dans ce dernier, les concentrations de TM sont identiques à celles mesurées dans le plasma maternel, alors que celles de SMZ sont plus faibles.
Métabolisme
Le TM et le SMZ sont éliminés sous forme inchangée dans l'urine à raison de respectivement 50–70% et 10–30%. Les métabolites du TM sont essentiellement le 1-oxyde et le 3-oxyde ainsi que les dérivés 3'-hydroxy et 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs. Le SMZ est métabolisé dans le foie, essentiellement par N4-acétylation et, dans une moindre mesure, par glucuronisation; ses métabolites sont inactifs.
Elimination
En présence d'une fonction rénale normale, les demi-vies des deux principes actifs sont très semblables (dix heures en moyenne pour le TM et onze heures pour le SMZ).
La clairance totale est de 100 ml/min environ pour le TM et de 20 ml/min environ pour le SMZ.
Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination du TM est inférieure de moitié environ à celle enregistrée chez l'adulte, tandis que celle du SMZ n'est pas significativement modifiée.
Les deux substances et leurs métabolites sont éliminés principalement par les reins, tant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de TM dans l'urine est environ 100 fois plus élevée que dans le plasma, celle de SMZ environ cinq fois.
La clairance rénale est de 20–80 ml/min pour le triméthoprime et de 1–5 ml/min pour le sulfaméthoxazole.
Les deux substances sont retrouvées pour une faible part dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Chez la personne âgée ainsi que chez l'insuffisant rénal, les demi-vies d'élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.
En cas d'insuffisance hépatique, la cinétique – notamment celle du TM – n'est pas nettement modifiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque Cotrim est administré à des doses élevées à des patients présentant une grave insuffisance hépatique. En cas d'hémodialyse, il est nécessaire de déterminer les concentrations sanguines et d'adapter la dose.

Données précliniques

Le TM inhibe l'acide folique réductase, et ce même dans les cellules de mammifères – toutefois, à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles nécessaires pour obtenir le même résultat au niveau de la bactérie. Chez le rat, plusieurs études ont montré qu'une association de TM et de sulfamides à des doses élevées entraîne des dysplasies et une embryolétalité. Dans ces conditions expérimentales, il existe manifestement un effet antagoniste du co-trimoxazole sur l'acide folique. Les doses utilisées étaient cependant 10 à 100 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées chez l'homme. In vitro, le TM a un effet mutagène.
Chez le rat, le SMZ provoque le cancer de la thyroïde. Ce résultat semble être spécifique de l'espèce et n'a probablement aucune importance clinique chez l'homme.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le co-trimoxazole, notamment la triméthoprime qui est l'un de ses composants, peut fausser les résultats des tests de détermination du méthotrexate sérique par la méthode compétitive de liaison aux protéines, si ces tests utilisent comme protéine de liaison une dihydrofolate réductase bactérienne. En revanche, le Cotrim n'entraîne pas d'interaction avec les méthodes de détermination du méthotrexate par radio-immunologie.
La TM et le SMZ peuvent également fausser les résultats de la réaction de Jaffé (mise en évidence de la créatinine alcalinisée à l'aide de l'acide picrique): ces substances entraînent une estimation trop élevée des valeurs normales, de l'ordre de 10%.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).

Numéro d’autorisation

41987, 43114 (Swissmedic).

Présentation

Cotrim forte comprimés (avec rainure): 10, 20, 250 (emballage hospitalier). (A)
Cotrim sirop: 100 ml. (A)

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2012.