OEMéd

Composition

Principe actif: cefotaximum (ut cefotaximum natricum).
Excipients: Solvant: Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacon de lyophilisat: Cefotaximum 1 g resp. 2 g (ut cefotaximum natricum 1048 mg resp. 2096 mg).
Ampoule de solvant: Aqua ad iniectabilia 4 ml resp. 10 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections dues aux germes sensibles et notamment:
– Septicémies.
– Méningites à l’exclusion de celles à Listeria monocytogenes.
– Endocardites.
– Péritonites.
– Infections des voies respiratoires hautes et basses.
– Infections des reins et des voies urinaires.
– Infections du tractus gastro-intestinal (sauf infections causées par Salmonella typhi et paratyphi A et B).
– Infections des voies biliaires.
– Infections ostéo-articulaires.
– Infections de la peau et des tissus mous.
– Infections des organes génitaux, blennorragie incluse (sauf infections causées par Treponema pallidum).
– Infections en obstétrique.
– Infections chez les patients dont les défenses immunitaires sont réduites.
Le céfotaxime ne devrait pas être utilisé lors d’infections par Treponema pallidum, Salmonella typhi et paratyphi A et B parce que l’expérience clinique est encore insuffisante.
Prophylaxie périopératoire des infections:
La prophylaxie est indiquée en cas d’intervention chirurgicale du tractus gastro-intestinal, des voies biliaires, le tractus uro-génital et en gynécologie. La prophylaxie périopératoire n’est pas nécessaire en cas de chirurgie «propre» sauf mise en place de prothèses.
Lors de la mise en place de prothèses, le céfotaxime n’est pas indiqué comme prophylaxie périopératoire, parce que son spectre microbiologique n’est pas approprié.
Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des antibiotiques doivent être observées, en particulier les recommandations d’utilisation destinées à empêcher l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le céfotaxime est un antibiotique injectable par voie i.v. et se prescrit comme suit dans les infections à germes habituellement sensibles ou dont la sensibilité a été vérifiée par antibiogramme.
Infections simples: 1 g toutes les 12 heures par voie i.v., soit 2 g par 24 h.
Infections moyennement sévères: 1 à 2 g toutes les 6–12 heures par voie i.v., soit 3 à 4 g par 24 h.
Infections très sévères: 2 g toutes les 6 ou 8 heures par voie i.v., soit 6 à 8 g par 24 h. La dose maximale est de 12 g par 24 h.

Instructions spéciales pour le dosage
Nouveau-né et prématuré de moins de 7 jours de vie: 50 mg/kg/24 h, soit 1 injection i.v. de 25 mg/kg toutes les 12 heures. La posologie peut être doublée en cas d’infections sévères comme la méningite, tout en tenant compte de l’immaturité de la fonction rénale chez les prématurés.
Nouveau-né et prématuré de plus de 7 jours de vie: 75 mg/kg/24 h, soit 1 injection i.v. de 25 mg/kg toutes les 8 heures. La posologie peut être doublée en cas d’infections sévères comme la méningite.
Nourrissons et enfants de moins de 50 kg: 50 à 100 mg/kg/24 h à répartir en 3 ou 4 injections (soit resp. toutes les 6 ou 8 heures). En cas de méningite, une posologie de 200 mg/kg/24 h est recommandée.
Enfants de plus de 50 kg: posologie de l’adulte.

Prophylaxie périopératoire des infections (cf. Paragraphe «Indications»)
Il est recommandé, en fonction du risque d’infection, d’injecter une dose unique de 1 à 2 g i.v. à l’induction de l’anesthésie, soit environ 30 minutes avant le début de l’intervention.

Chez le sujet âgé
Lorsque celui-ci présente une fonction rénale normale, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.

Chez l’insuffisant rénal
Clcr >5 ml/min.: pas de modification de la posologie.
Clcr <5 ml/min.: réduction de la dose à 1 g par 24 heures.
Chez les patients hémodialysés, une injection i.v. de 1 g, effectuée à la fin de chaque séance de dialyse et répétée toutes les 24 heures, apparaît suffisante pour traiter efficacement la plupart des infections.

Chez l’insuffisant hépatique
Il n’est pas nécessaire de modifier la posologie.

Contre-indications

Allergie connue aux céphalosporines.

Mises en garde et précautions

Chez les patients allergiques à d’autres bêta-lactamines, il faut tenir compte de la possibilité d’allergie croisée.
– La survenue de toute manifestation allergique impose l’arrêt du traitement.
– La prescription de céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable. L’allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10% des cas:
– L’utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillinosensibles: une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration.
– L’emploi des céphalosporines est à éviter chez les sujets ayants des antécédents allergiques, et n’est à prescrire que s’il n’existe aucun autre traitement substitutif. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration afin de traiter l’accident anaphylactique possible.
– Les réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie) observées avec ces 2 types de bêta-lactamines, peuvent être graves et parfois fatales.
De manière exceptionnelle, la survenue d’un épisode diarrhéique peut être le signe d’une colite pseudomembraneuse dont le diagnostic repose sur la coloscopie.
Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l’arrêt immédiat du traitement et la mise en route d’une antibiothérapie spécifique appropriée (vancomycine orale; alternatives: métronidazole, bacitracine). Dans ce cas, l’administration de produits favorisant la stase fécale doit être absolument évitée.
Des traitements de longue durée peuvent entraîner une sélection de mycoses ou de germes résistants. Une telle surinfection doit être immédiatement traitée à l’aide de mesures appropriées.
En cas d’insuffisance rénale sévère, il est nécessaire d’adapter la dose quotidienne en fonction de la clairance de la créatinine et de procéder à des analyses d’urine et des tests de la fonction rénale (cf. Paragraphes «Pharmacocinétique» et «Posologie»).
Insuffisance cardiaque et/ou rénale: la teneur du céfotaxime sodique en sodium (2,09 mmol/g) doit être prise en compte.
Afin d’éviter certaines arythmies, il est conseillé de respecter une durée de perfusion de 3–5 minutes.

Interactions

En pharmacocinétique, il a été démontré que l’association probénécide/céfotaxime diminue la clairance rénale du céfotaxime entraînant une augmentation des concentrations sériques. De même, l’administration concomitante de l’azlocilline diminue les clairances rénale et extrarénale de céfotaxime. Une diminution de la posologie s’impose dans ces deux cas. Comme les autres céphalosporines, le céfotaxime peut potentialiser les effets néphrotoxiques de certains médicaments administrés de façon concomitante (par ex. aminoglycosides, colistine, polymyxine B, vancomycine, diurétiques puissants).
Certaines études in vitro ont démontré un antagonisme entre le céfotaxime et le chloramphénicol; cette association est donc à éviter.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction effectuées sur plusieurs espèces animales n’ont pas permis de mettre en évidence un effet tératogène ou foeto-toxique, mais on ne dispose pas d’étude contrôlée chez la femme enceinte. Par conséquent, la préparation ne devrait être utilisée qu’avec prudence durant la grossesse. Il a été démontré que le céfotaxime traverse la barrière placentaire et qu’il peut atteindre des concentrations supérieures à 6 mg/kg dans le tissu foetal.
Allaitement: le céfotaxime passe dans le lait maternel humain et y atteint une faible concentration (<0,5%; 0,3 mg/l après administration i.v. de 1 g).
L’allaitement est contre-indiqué durant le traitement au céfotaxime.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Compte tenu des propriétés pharmacologiques générales du céfotaxime, il ne faut pas s’attendre à des répercussions directes sur l’aptitude à la conduite ou à utiliser des machines.
La prudence est de rigueur en raison d’effets secondaires éventuels, comme par exemple des crampes.

Effets indésirables

«Très fréquents» (>1/10), «fréquents» (>1/100, <1/10), «occasionnels» (>1/1000, <1/100), «rares» (>1/10’000, <1/1000), «très rares» (<1/10’000).

Troubles du système sanguin et lymphatique
Occasionnels: troubles du système hématologique. Eosinophilie et thrombocytopénie, neutropénie et leucopénie.
Rares: agranulocytose, peut se manifester en particulier lors de traitements prolongés, anémie hémolytique.
La formule sanguine doit être contrôlée lorsque le traitement dépasse 10 jours.

Système immunitaire
Fréquents: éruption cutanée, prurit.
Occasionnels: fièvre.
Dans des cas isolés érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson ou syndrome de Lyell.
Une réaction de Herxheimer peut survenir dans le traitement des infections à spirochètes (par exemple borréliose).
Des réactions anaphylactiques, par exemple des angiooedèmes, des bronchospasmes et un choc sont possibles, mais très rares.

Troubles de la fonction cardiaque
Une injection trop rapide (10 à 30 sec.) peut provoquer des arythmies qui durent 10 à 30 secondes et qui s’atténuent ensuite. Les injections lentes (3 à 5 min.) permettent d’éviter cet effet.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: troubles gastro-intestinaux. Ceux-ci se traduisent par des diarrhées, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, de l’anorexie.
Les diarrhées sévères et persistantes, hémorragiques dans des cas isolés, peuvent être les symptômes d’une colite pseudomembraneuse causée par Clostridium difficile (voir également sous «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction hépatique et biliaire
Occasionnellement , augmentation modérée et transitoire des transaminases ALAT et ASAT, des phosphatases alcalines, de la LDH et de la bilirubine.

Troubles de la fonction rénale et des voies urinaires excrétrices
Occasionnels: une altération de la fonction rénale (néphrite interstitielle, augmentation transitoire de la créatinine et/ou de l’urée dans le sang) a été observée avec les céphalosporines, y compris le céfotaxime, en particulier en cas de prescription simultanée d’aminoglycosides et/ou de diurétiques puissants.
L’administration de doses élevées de bêta-lactamines, en particulier en cas d’insuffisance rénale, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

Troubles généraux et réactions au site d’application
Fréquents: hypersensibilité sous forme d’éruption cutanée (éruption maculopapuleuse ou érythémateuse) et prurit dans 2% des cas. Réactions inflammatoires locales de la paroi veineuse au site de l’injection intraveineuse. Ces réactions peuvent être évitées par une injection lente (3 à 5 min.).

Effet de classe des céphalosporines
En plus des effets secondaires observés sous le céfotaxime, les réactions ci-après sont connues pour la classe des antibiotiques de la famille des céphalosporines:
troubles de la fonction hépatique, y compris cholestase, anémie aplastique, hémorragie et test faux positif lors de la détermination du sucre dans l’urine.

Surdosage

En cas de surdosage, et surtout chez l’insuffisant rénal, les céphalosporines peuvent provoquer des troubles cérébraux accompagnés de manifestations convulsives (encéphalopathie métabolique réversible). Le traitement symptomatique habituel sera instauré. Il est possible d’abaisser les taux trop élevés de céfotaxime par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DA10
Antibiotique bactéricide semi-synthétique de la famille des bêta-lactamines, le céfotaxime appartient au groupe des céphalosporines parentérales dites de troisième génération dont le mécanisme d’action repose sur l’inhibition de la biosynthèse de la paroi bactérienne. Le céfotaxime et son métabolite, le désacétyl-céfotaxime, sont stables vis-à-vis de nombreuses bêtalactamases.
Le céfotaxime présente une activité bactéricide in vitro vis-à-vis de nombreux germes à Gram positif et à Gram négatif.

Espèces habituellement sensibles

                                      CMI 90% (mg/l)
----------------------------------------------------
Germes à Gram positif                               
Streptococcus pneumoniae sensible                   
  aux pénicillines                    0,015–0,25    
Streptococcus pneumoniae résistant                  
  aux pénicillines                    1–2           
Streptococcus pyogenes (groupe A)     0,008–0,06    
Streptococcus agalactiae (groupe B)   0,015–0,06    
Streptococcus du groupe viridans      0,06–8        
Staphylococcus aureus sensible                      
  à la méticilline                    1–8           
Germes à Gram négatif                               
Aeromonas spp.                        0,02–8        
Bordetella pertussis                  0,3           
Branhamella catarrhalis               0,06–0,5      
Branhamella spp.                      0,4           
Clostridium perfringens               1–8           
Eikenella corrodens                   ≤0,5          
Escherichia coli                      0,06–2        
Haemophilus influenzae                ≤0,06–0,5     
Hafnia alvei                          1–8           
Neisseria meningitidis                <0,008–0,03   
Neisseria gonorrhoeae                 0,008–0,12    
Klebsiella oxytoca                    0,12–2        
Morganella morganii                   0,06–8        
Peptococcus                           2             
Peptostreptococcus spp.               4–8           
Propionibacterium                     0,25–2        
Proteus mirabilis                     0,015–0,25    
Proteus sp. Indol (+)/(–)             0,5/0,12      
Providencia stuartii                  0,25–2        
Salmonella spp.                       0,06–0,5      
Shigella spp.                         0,03–0,5      
Veillonnella                          0,50          
Yersinia enterocolitica               0,06–0,5      
Borrelia burgdorferi                  ≤0,03–0,25

Espèces inconstamment sensibles

                                      CMI 90% (mg/l)
----------------------------------------------------
Citrobacter diversus                  ≤0,06–128     
Citrobacter freundii                  0,5–128       
Campylobacter spp.                    2–64          
Enterobacter spp.                     0,12–512      
Klebsiella pneumoniae                 0,06–32       
Proteus vulgaris                      0,06–>32      
Providencia rettgeri                  0,12–16       
Staphylococcus epidermidis                          
  pénicillinase(–) sensible à la                    
  méticilline                         1–8           
Serratia marcescens                   1–64          
Serratia spp.                         1–16

Espèces résistantes

                                      CMI 90% (mg/l)
----------------------------------------------------
Acinobacter baumanii                  16–512        
Bacteroïdes fragilis                  16–>64        
Bacteroïdes spp.                      32–64         
Clostridium difficile                 128           
Eubacterium spp.                      8–64          
Fusobacterium spp.                    8–64          
Listeria monocytogenes                16–>32        
Nocardia asteroides                   ≥64           
Pseudomonas aeruginosa                32–>512       
Staphylococcus résistant à la                       
  méticilline                         64–512        
Staphylococcus epidermidis                          
  pénicillinase(+) résistant à la                   
  méticilline                         64–512        
Streptococcus du groupe D             >64           
Streptococcus faecalis                >32–512

                   Test sur disque  Test de dilution
                   (30 µg)          CMI             
                   diamètre (mm)    (µg/ml)         
-----------------------------------------------------
Sensible           >23              8               
Sensibilité        15–22            –               
Intermédiaire                                       
Resistant          <14              64

Pharmacocinétique

Chez l’adulte sain, après administration par voie intraveineuse (bolus) d’une dose unique de 1 g, les concentrations plasmatiques maximales de céfotaxime (C) sont en moyenne de 100 mg/l à la 5ème minute (T).
Chez le nourrisson âgé de moins de 8 jours, après administration par voie i.v. d’une dose moyenne de 31,5 mg/kg de céfotaxime, la concentration plasmatique maximale (C) est en moyenne de 106,2 µg/ml au bout de 35 min. (T). Chez le nourrisson, après administration par voie I.V. d’une dose moyenne de 25 mg/kg, la Cest en moyenne de 173 µg/ml au bout de 15 min. (T).
Après administration répétée par perfusion intraveineuse de 1 g toutes les 6 heures pendant 14 jours, les paramètres pharmacocinétiques du céfotaxime ne sont pas modifiés, traduisant l’absence d’accumulation du principe actif.
L’administration concomitante de probénécide augmente les concentrations plasmatiques de céfotaxime.

Distribution
Le volume de distribution du céfotaxime est en moyenne de 0,30 l/kg chez le sujet sain. Fixation aux protéines plasmatiques: le taux de fixation du céfotaxime est de 25 à 40% et se fait essentiellement sur l’albumine. Diffusion humorale et tissulaire: le céfotaxime pénètre dans le liquide céphalorachidien de patients atteints de méningite (1,7–7,1 µg/ml 2 à 4 heures après administration de 2 g i.v.); le sputum (1,3 µg/ml 2 à 4 heures après administration de 1 g i.m.), le parenchyme pulmonaire, les sécrétions bronchiques (2,96 µg/ml après administration de 2 g i.v.), le liquide pleural (7,2 µg/ml 3 heures après administration de 1 g i.v.); les tissus gynécologiques (ovaires, utérus, trompes de Fallope: 1,3–6,4 µg/ml 0,3 à 1,15 heures après administration de 2 g i.v.); les testicules et l’uretère (resp. 5,4 µg/ml et 9,2 µg/ml 1,5 heures après administration de 2 g i.v. en bolus), la prostate (2,6 µg/ml dans le tissu profond et 3,9 µg/ml dans le tissu superficiel après 1 g i.m.); les reins (1,9–7,0 µg/ml dans le cortex après administration de 1 g i.m.); la bile, le canal cholédoque (36 µg/ml 1,3 heures après administration répétée de 1 g), la vésicule biliaire; le liquide péritonéal (28,6 µg/ml après 2 g i.v.), le liquide d’ascite non infecté (3,8–17,6 µg/ml 2 heures après 1 g); le tissu cardiaque (32 µg/ml dans le péricarde et 22 µg/ml dans le myocarde 15 min. après administration i.v. de 50 mg/kg); l’os (3 à 15 µg/g 0,5 à 3 heures après 2 g i.v.); le liquide d’otite (2,1–3,3 µg/ml 1 heure après 50 mg/kg i.v.); le liquide interstitiel (7 µg/ml après 1 g i.v.). Les concentrations mesurées sont supérieures aux CMI des micro-organismes habituellement responsables. Le céfotaxime traverse la barrière placentaire et se concentre dans les tissus foetaux (concentrations supérieures à 6 mg/kg). Il passe dans le lait maternel humain à une concentration de 0,3 mg/kg.

Métabolisme
Après absorption, le céfotaxime est métabolisé au niveau hépatique. Le métabolite principal est le désacétyl-céfotaxime qui est microbiologiquement actif (par ex.: CMI 90 < à 1 mg/l pour E. coli, K. pneumoniae, P. mirabilis, C. diversus, P. rettgeri, Salmonella et Shigella spp., H. influenzae...) et qui est détecté dans le plasma (4,3 mg/l et 13,6 mg/l après administration répétée de céfotaxime de 1 à 2 g resp. toutes les 12 et 8 heures). Deux autres métabolites inactifs ont été retrouvés dans les urines.

Elimination
80% du céfotaxime sont éliminés dans les urines: 50 à 60% sous forme inchangée et 20 à 30%, moitié sous forme de désacétyl-céfotaxime et moitié sous forme des 2 métabolites inactifs. Le reste est retrouvé en grande partie dans les fèces, indiquant un certain degré d’excrétion biliaire. La demi-vie d’élimination du céfotaxime est en moyenne de 1,2 h et celle du désacétyl-céfotaxime de 1,6 h. Chez le nouveau-né à terme et le prématuré, la demi-vie d’élimination du céfotaxime est en moyenne resp. de 2,8 et 3,5 h.

Cinétique pour certains groupes de patients
Les paramètres pharmacocinétiques du céfotaxime sont légèrement modifiés chez le sujet âgé à fonction rénale normale: augmentation des concentrations sériques maximales et diminution de la clairance. Cela ne justifie aucune réduction de la posologie dans ce type de population.
En cas d’insuffisance rénale avec clairance de la créatinine inférieure à 5 ml/min, l’augmentation de la demi-vie d’élimination du céfotaxime et du désacétyl-céfotaxime conduit à une diminution de la posologie journalière (schéma d’adaptation de la posologie, cf. Paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»). En cas d’insuffisance hépatique, les faibles modifications cinétiques observées ne justifient pas une adaptation spécifique de la posologie. En pédiatrie: les paramètres pharmacocinétiques ne sont que très légèrement modifiés chez l’enfant. Chez le nouveau-né hypotrophique et le prématuré en raison de l’immaturité rénale, des doses moins fréquentes sont nécessaires pour prévenir le risque d’accumulation (cf. Paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»).

Données précliniques

Aucune étude de carcinogénicité n’a été effectuée.
Claforan ne s’est pas révélé mutagène dans le test du micronucleus chez la souris ou dans le test d’Ames.
Des études de reproduction menées sur des souris ou des rates gravides avec des doses intraveineuses allant jusqu’à 1200 mg/kg/jour n’ont mis en évidence aucun indice d’embryotoxicité ou de tératogénicité.

Remarques particulières

Ne pas utiliser de solutés de bicarbonate de sodium.
Ne jamais mélanger le céfotaxime avec un autre antibiotique dans la même seringue ou le même liquide de perfusion.

Influence sur les méthodes de diagnostic
La recherche d’une glycosurie peut donner un résultat faussement positif par les méthodes réductrices, mais non lorsqu’on emploie les méthodes enzymatiques.
Un test de Coombs faussement positif a été décrit avec les céphalosporines.

Stabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Le médicament est à conserver dans son emballage original à température ambiante (15–25 °C).
Les stabilités chimiques et physiques suivantes ont été démontrées pour les solutions préparées:

Solvant                      A ≤25 °C   Entre 2–8 °C
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Eau pour injections,                                
NaCl 0,9%, Ringer,                                  
glucose 5%                   12 heures  24 heures   
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Haemaccel                     8 heures  24 heures   
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Glucose 10%, Macrodex 6%                            
dans NaCl 0,9%, Rheomacrodex                        
10% dans NaCl 0,9%            6 heures  24 heures

Remarques concernant la manipulation
Injection intraveineuse: utiliser Claforan 2 g i.v. ou Claforan 1 g i.v. Dissoudre le Claforan dans son ampoule de solvant correspondante, puis injecter le soluté pendant 3 à 5 minutes par voie veineuse directe ou dans la tubulure d’une perfusion.
Perfusion: utiliser Claforan 2 g.
En perfusion courte (env. 20 min.), 2 g dissouts dans 40 ml d’eau pour injection ou dans un soluté de perfusion adapté à l’état du malade.
En goutte à goutte, 2 g seront dissouts dans 100 ml de soluté isotonique salé ou glucosé et perfusés pendant 50 à 60 min. Claforan peut en outre être perfusé à une concentration de 1 g/250 ml dans Ringer, Haemaccel, Macrodex 6% dans NaCl 0,9% ou Rheomacrodex 10% dans NaCl 0,9%.
Les solutés bicarbonatés ne sont pas appropriés pour être associés au Claforan.
N’utiliser que des solutions préparées extemporanément. Délai d’utilisation, cf. «Stabilité». Les solutions fortement colorées en jaune ou brunâtres ne doivent pas être utilisées.
Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 3 jours après obtention de l’apyrexie.

Numéro d’autorisation

43187 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aventis Pharma SA, 8048 Zurich.

Mise à jour de l’information

Juin 2005.