Antibiotique, antiprotozoaire 

Composition

Principe actif: Metronidazolum.

1 comprimé contient: 250 mg, resp. 500 mg Metronidazolum, Excipiens pro compresso.

1 suppositoire contient: 500 mg resp. 1000 mg Metronidazolum, Excipiens pro suppositorio.

Propriétés/Effets

Le métronidazole est un dérivé du groupe des nitro-5 imidazolés.
Le mécanisme d'action sur les bactéries anaérobies strictes et sur les protozoaires sensibles repose sur l'existence de systèmes de transport des électrons à pouvoir oxydo-réducteur faible. Le groupe nitro du métronidazole est réduit et il se forme des produits intermédiaires instables qui peuvent agir avec l'ADN des micro-organismes, provoquant ainsi une inhibition de la synthèse des acides nucléiques et la nécrose des germes.
Le spectre d'action englobe de nombreux protozoaires et quelques bactéries anaérobies obligatoires. Le métronidazole exerce une activité bactéricide.

Spectre d'action in vitro

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                                          CMI90     
                                          (µg/ml)   
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Germes sensibles                                    
Germes anaérobies obligatoires Gram-                
 Bacteroides ssp. incl. B. fragilis                 
 et melaninogenicus                         0,1-6,3 
 Fusobacterium                              0,1-2,0 
 Veillonella                                0,1-1,0 
Germes anaérobies obligatoires Gram+                
 Clostridium ssp. C. perfringens inclus     0,1-3,1 
 Eubacterium ssp.                           0,1-2,0 
 Peptococcus ssp.                           0,1-1,0 
 Peptostreptococcus ssp.                    0,1-3,1 
Protozoaires                                        
 Trichomonas vaginalis                     <3,0     
 Entamoeba histolytica                     <3,0     
 Balantidium coli                          <3,0     
 Giardia lamblia                            0,8-32  
Germes sensibles sous certaines conditions          
 Actinomycètes                              8-16    
 Propionibactéries                          8-16    
Germes résistants                                   
 Lactobacillus                            >16       
 Germes aérobies et germes anaérobies               
 facultatifs                              >16       
 champignons                              >16       
 Propionibacterium acnes, P. avidum       >16       
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Méthode de détermination des valeurs des CMI
La sensibilité au métronidazole est déterminée par des méthodes standardisées en employant des tests de dilution. Les paramètres suivants servent de base pour déterminer les critères de sensibilité:
sensible= CMI90 <16 µg/ml;
résistant= CMI90 >16 µg/ml.

Résistance/résistance croisée
On rencontre au sein du groupe des nitro-imidazolés des résistances croisées complètes. On a signalé dans de rares cas une résistance de souches de Trichomonas vaginalis et, lors d'un traitement au long cours, une résistance vis-à-vis de Bacteroides fragilis et d'autres germes anaérobies.
Les études faites in vitro sur l'association de métronidazole avec d'autres antibiotiques ont fourni les résultats suivants:
Action synergique moyenne avec l'acyluréido-pénicilline, la spiramycine, la rifampicine, la clindamycine, les tétracyclines.
Action synergique nette avec l'acide nalidixinique.
Aucune influence réciproque avec l'ampicilline, la streptomycine, l'acide fusidinique.

Pharmacocinétique

Absorption
Après application orale, le métronidazole est rapidement et presque complètement absorbé à partir du tractus gastrointestinal (biodisponibilité de 80-100%).
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 1 à 3 heures. Elles sont de 4,6-6,5 µg/ml après une application de 250 mg et de 11,5-13 µg/ml après une application de 500 mg. Après une dose unique de 2 g, le pic plasmatique est de l'ordre de 30-45 µg/ml.
La prise simultanée de nourriture peut retarder l'absorption sans pour autant la diminuer.
Après application rectale, l'absorption est suffisante (biodisponibilité de 60-80%). La concentration plasmatique maximale est atteinte après 4 heures et s'élève à la moitié environ de celle obtenue après application orale.

Distribution
Le métronidazole diffuse dans tout le corps (volume de distribution de 0,6-0,7 l/kg) et sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (5-20%). Des concentrations efficaces se retrouvent dans la bile, les os, le lait maternel, le liquide céphalo-rachidien, le foie, la salive, le liquide séminal et les sécrétions vaginales et cela en règle générale durant env. 12 heures.

Métabolisme
Le métronidazole est métabolisé à 30-60% dans le foie par oxydation de la chaîne latérale et formation d'un glucuronide. Le métabolite principal (hydroxy-métronidazole) est doué encore d'activité antimicrobienne et est éliminé en même temps qu'un métabolite acide (inactif) en grande partie dans l'urine.
En outre, on a mis en évidence de petites quantités de métabolites réduits, tels que l'acétamide et le N-(2-hydroxyéthyl)acide oxamique, formés probablement par la flore intestinale.

Elimination
Environ 70% de la dose administrée sont excrétés par les reins, dont 25% sous forme inchangée. 80% de la dose administrée ont pu être décelés dans l'urine 48 heures après l'administration. Une faible quantité est éliminée par les selles. La demi-vie plasmatique est de 6-8 heures.

Cinétique dans des conditions cliniques particulières
Chez les nouveau-nés et les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, la demi-vie plasmatique est allongée.
Dans les cas où la fonction rénale n'est que faiblement réduite, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie recommandée. Toutefois, lors d'une clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min, il se produit une accumulation des métabolites du métronidazole. On peut facilement les éliminer par hémodialyse.
Le métronidazole peut être lui aussi rapidement soustrait du sang par hémodialyse (demi-vie de 2,5 heures), ce qui permet de renouveler l'administration du médicament immédiatement après. La dialyse péritonéale est sans effet sur la concentration plasmatique du métronidazole. Une insuffisance hépatique grave peut nécessiter une réduction des doses, en raison du ralentissement du métabolisme. Il est recommandé de surveiller la concentration plasmatique de ces patients.

Indications/Possibilités d'emploi

Trichomonases, amibiase intestinale et hépatique, lambliase et traitement des infections causées par des bactéries anaérobies en tenant compte du spectre d'action indiqué pour le métronidazole.

Posologie/Mode d'emploi

Trichomonase

Traitement de courte durée: prendre 4 comprimés à 500 mg (2 g) en une seule prise de préférence le soir; les deux partenaires doivent prendre les comprimés.

Traitement usuel: 1 comprimé à 250 mg matin et soir, durant 10 jours; les deux partenaires doivent prendre les comprimés.

Amibiase aiguë intestinale

Adultes: 500 mg 3-4 fois par jour durant 7-10 jours.

Enfants: 40 mg/kg PC par jour en 3-4 prises pendant 7-10 jours.

Lambliase

Traitement de courte durée sur 5 jours consécutifs

Adultes: 250 mg 3 fois par jour.

Enfants: 15 mg/kg PC par jour en 3 prises.

Infections à anaérobies
La durée minimale du traitement est en général de 10 jours.

Voie orale: 1,5 g de métronidazole par jour en 3 prises év. en association avec un produit actif vis à vis des bactéries aérobies.

Voie rectale: adultes et enfants de plus de 12 ans: 1 g toutes les 8 h pendant 72 h, puis toutes les 12 h; enfants de 5-12 ans: 500 mg toutes les 8 h pendant 72 h, puis toutes les 12 h; enfants de moins de 5 ans: 7 mg/kg PC toutes les 8 h pendant 72 h, puis toutes les 12 h.

Instructions spéciales pour le dosage
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faudra adapter la posologie.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au métronidazole, affections aiguës du système nerveux central, troubles de l'hématopoïèse, premier trimestre de la grossesse et période d'allaitement.

Précautions
Si Metronidazol Alpharma doit être utilisé durant plus de 10 jours, une surveillance clinique et biologique des patients est recommandée.
Chez les patients avec des antécédents de dyscrasie sanguine, il faut effectuer un contrôle du nombre de leucocytes avant et après le traitement, particulièrement en cas de de traitements répétés.
Durant le traitement par le métronidazole, une candidiase préexistante peut s'aggraver et peut imposer la prise de mesures appropriées.
Lors d'infections à Trichomonas vaginalis, les sécrétions vaginales doivent être examinées afin de garantir le diagnostic et le traitement consécutif et d'exclure une gonorrhée. Même devant un état asymptomatique après suppression du germe Trichomonas vaginalis, une infection d'accompagnement à gonocoques peut persister.
Des affections graves du système nerveux central et périphérique peuvent s'aggraver sous métronidazole. L'apparition de neuropathies périphériques, d'ataxie, de vertiges ou de confusion mentale impose l'arrêt du traitement.
Si l'on envisage en cas d'états morbides chroniques de poursuivre le traitement au-delà des limites recommandées, il faudra d'abord soupeser le risque de neuropathie périphérique par rapport aux avantages thérapeutiques possibles.
Précautions chez les patients dialysés et chez les insuffisants hépatiques et rénaux: voir sous «Cinétique dans des situations cliniques particulières».

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse B: Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Bien qu'on ne dispose d'aucun rapport faisant état d'effets indésirables chez l'enfant, Metronidazol Alpharma ne devrait être utilisé durant la grossesse (en raison du passage placentaire du métronidazole) et la période d'allaitement (en raison du passage du métronidazole dans le lait maternel) qu'en cas d'indications impérieuses. Il est déconseillé d'administrer des doses élevées durant un court laps de temps. (Voir sous «Limitations d'emploi - Contre-indications»).

Effets indésirables

En général, les effets secondaires graves sont rares. Il est cependant possible d'observer les manifestations suivantes:

Tractus gastrointestinal

Occasionnellement: langue chargée, nausées, vomissements, anorexie, troubles gastrointestinaux, coloration foncée de l'urine (causée par un métabolite du métronidazole).

Rarement: colite pseudomembraneuse; interrompre la thérapie en présence d'une diarrhée tenace et instaurer un traitement adéquat (vancomycine). De rares cas réversible de pancréatite ont été rapportés.

Système nerveux central et périphérique

Rarement: somnolence, vertiges, céphalées, confusion, ataxie, troubles de la coordination motrice, troubles périphériques de la sensibilité (paresthésies), dépression.
Durant un traitement intensif et/ou au long cours avec le métronidazole, une neuropathie périphérique a été rapportée dans quelques cas isolés.
Chez un petit nombre de patients traités à fortes doses, on a observé des crises épileptiformes.
On a rapporté des cas de troubles psychiatriques tels que confusion et hallucinations.

Peau et formations annexes

Occasionnellement: urticaire et oedème angioneurotique.

Rarement: éruption cutanée, prurit.

Organes des sens

Occasionnellement: goût désagréable (goût métallique).

Hématopoïèse

A titre isolé: troubles hématologiques (dépression médullaire), leucopénie.

Interactions

Thérapie par le lithium: lors de l'administration simultanée de métronidazole, une rétention du lithium et des indices de lésions rénales ont été trouvés. C'est la raison pour laquelle il est nécessaire, avant de commencer le traitement avec le métronidazole, de réduire la posologie du lithium (et surveiller les concentrations plasmatiques de lithium, créatinine et électrolytes) ou de l'interrompre.
Les inducteurs enzymatiques, tels que le phénobarbital, abaissent la demi-vie sérique du métronidazole.
Les inhibiteurs enzymatiques, comme la cimétidine, élèvent la demi-vie sérique du métronidazole.
L'administration concomitante de métronidazole et de disulfirame peut conduire à des états confusionnels.
Il est recommandé aux patients de ne pas boire d'alcool durant le traitement avec le métronidazole en raison du risque de réaction analogue à celle observée avec le disulfirame.
Le métronidazole peut potentialiser l'action des anticoagulants oraux (coumarine, warfarine); il peut s'avérer nécessaire de modifier la posologie de l'anticoagulant.
Bien que l'administration simultanée par voie parentérale d'anticoagulants de type héparine n'ait donné lieu à aucune interaction, il convient de procéder à un contrôle de routine de leur activité anticoagulante.

Surdosage

Symptômes: vomissements, oligurie, év. troubles du SNC.

Traitement: lavage d'estomac, charbon activé, hémodialyse.

Remarques particulières

Information
Le métronidazole colore l'urine en brun-rougeâtre.
Les sous-vêtement, les essuie-mains, les gants de toilette, doivent être changés tous les jours et bouillis. Eviter de faire sa toilette avec un savon au pH acide.

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le métronidazole peut interférer dans la détermination de certains enzymes hépatiques dans le sang (la détermination des enyzymes SGOT et SGPT est basée sur la diminution de l'absorption UV par oxydation de NADH en NAD, ce qui conduit à des valeurs trop basses de SGOT et SGPT) et gêner la détermination de la concentration sanguine de glucose par la méthode de l'hexokinase.

Conservation
Metronidazol Alpharma ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption inprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
Les préparations doivent être conservées dans l'emballage original, hors de la portée des enfants, à la température ambiante (15-25 °C).

Numéros OICM

40038, 43358.

Mise à jour de l'information

Février 2001.
RL88