OEMéd

Composition

Principe actif: Ketoconazolum.
Excipient: excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé blanc, rond, avec bord aplati. Empreinte sur le comprimé:
recto: «JANSSEN», verso: K/200.
1 comprimé contient 200 mg de kétoconazole.

Indications/Possibilités d’emploi

Infections de la peau, des muqueuses et des cheveux dues à des dermatophytes et/ou à des levures, pour autant qu’un traitement local soit difficile à appliquer (lésions étendues ou profondes) ou inefficace.
Dermatophytose.
Pityriasis versicolor.
Pityrosporum folliculitis.
Candidose cutanée.
Candidose muco-cutanée chronique.
Candidose oropharyngée et oesophagienne.
Candidose vaginale chronique récidivante.
Infections fongiques systémiques, par ex. paracoccidioïdomycose, histoplasmose et coccidioïdomycose.

Posologie/Mode d’emploi

Les comprimés Nizoral doivent être pris pendant un repas.

Adultes
Candidose vaginale: 2 comprimés (= 400 mg) 1× par jour.
Autres indications: 1 comprimé (= 200 mg) 1× par jour.

Durée du traitement
La durée habituelle du traitement est la suivante:
Mycoses des cheveux: 1 à 2 mois. Pityriasis versicolor: 10 jours.
Mycoses cutanées dues à des dermatophytes: 4 semaines.
Mycoses buccales (muguet) et mycoses cutanées dues à Candida: 2 à 3 semaines.
Candidoses vaginales: 5 jours.
Paracoccidioïdomycose, histoplasmose, coccidioïdomycose: durée moyenne du traitement: 6 mois.
Pour toutes les indications: le traitement ne doit pas être interrompu tant que les paramètres cliniques ou les analyses biologiques n’ont pas montré que l’infection fongique a disparu. Un traitement d’une durée insuffisante peut provoquer une récidive.

Recommandations spéciales pour le dosage
Dans des situations cliniques particulières (mycoses systémiques mettant le pronostic vital en danger, absorption insuffisante, germes peu sensibles), la dose journalière de kétoconazole peut être portée à 400 mg pour toutes les indications.
En cas d’insuffisance hépatique, la dose doit être réduite et le patient doit être surveillé étroitement en ce qui concerne l’apparition éventuelle d’effets indésirables.

Enfants pesant plus de 15 kg
15 à 30 kg: ½ comprimé (= 100 mg) 1× par jour.
Plus de 30 kg: 1 comprimé (= 200 mg) 1× par jour.
La durée de traitement recommandée est la même que pour l’adulte.

Enfants pesant moins de 15 kg
Les données disponibles concernant l’utilisation des comprimés de Nizoral chez l’enfant pesant moins de 15 kg sont limitées. L’utilisation des comprimés de Nizoral n’est donc pas recommandée chez ces enfants.

Contre-indications

Les comprimés de Nizoral sont contre-indiqués dans les situations suivantes:
en cas d’hypersensibilité connue au kétoconazole ou à l’un de ses excipients;
chez les patients souffrant d’une affection hépatique aiguë ou chronique;
lors de traitement concomitant par des substrats du CYP3A4 comme l’astémizol, le bépridil, le cisapride, la quinidine, le disopyramide, le dofétilide, l’halofantrine, le lévacéthylméthadol, la mizolastine, le pimozide, le sertindol ou la terfénadine, car l’augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut conduire à un allongement de l’intervalle QT et rarement à l’apparition de torsades de pointes;
lors de l’administration simultanée de dompéridone, car cette association peut entraîner un allongement de l’intervalle QT;
lors d’un traitement concomitant par triazolam et midazolam par voie orale;
lors d’un traitement concomitant par les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase métabolisés par le CYP3A4 comme la simvastatine, la lovastatine et l’atorvastatine. Voir également «Interactions»;
lors de l’administration simultanée d’alcaloïdes de l’ergot de seigle tels que la dihydroergotamine, l’ergométrine (ergonovine), l’ergotamine et la méthylergométrine (méthylergonovine);
lors de l’administration simultanée de nisoldipine;
lors de l’administration simultanée d’éplérénone;
lors de l’administration simultanée d’irinotécan;
lors de l’administration simultanée d’évérolimus.

Mises en garde et précautions

Dans des cas isolés, une hépatotoxicité très grave est survenue pendant l’administration orale de kétoconazole y compris des cas mortels et des cas ayant nécessité une transplantation hépatique (voir «Effets indésirables»). Pas tous les patients concernés présentaient des facteurs de risques manifestes de maladie hépatique. La dose cumulée de kétoconazole est l’un des facteurs de risque de toxicité hépatique grave. Cependant, des cas isolés ont aussi été rapportés pendant le premier mois de traitement, dont certains déjà au cours de la première semaine de traitement.
Une surveillance étroite de la fonction hépatique est nécessaire chez tous les patients traités par kétoconazole par voie orale, en particulier si des symptômes d’une éventuelle hépatotoxicité sont observés. Lorsque les tests de la fonction hépatique indiquent une lésion hépatique, le traitement doit être immédiatement interrompu.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement au médecin tout symptôme pouvant indiquer une lésion hépatique: douleurs abdominales, perte d’appétit, nausées, vomissements, fatigue inhabituelle, ictère ou coloration foncée de l’urine.

Surveillance de la fonction surrénalienne
Des volontaires ayant reçu des posologies journalières de 400 mg de kétoconazole et plus ont montré une moindre élévation du cortisol après stimulation par l’ACTH. Par conséquent, la fonction surrénalienne devrait être contrôlée chez les patients souffrant d’insuffisance surrénale ou dont la fonction est limite. Ceci s’applique aussi aux patients soumis à de fortes périodes de stress (entre autres interventions chirurgicales, soins intensifs), ainsi qu’à ceux présentant des symptômes d’une éventuelle insuffisance surrénale pendant un traitement prolongé. Pour les patients qui ont été traités par la griséofulvine, il est recommandé d’attendre 1 mois avant de commencer le traitement par Nizoral.

Diminution de la production de suc gastrique
L’absorption du kétoconazole est diminuée lorsque la production de suc gastrique est réduite. Les patients qui prennent des substances neutralisant l’acidité (p.ex. l’hydroxyde d’aluminium) devraient prendre celles-ci au moins 2 heures après Nizoral. Il est recommandé aux patients atteints d’achlorhydrie (certains malades du SIDA) et aux patients prenant des antisécrétoires gastriques (anihistaminiques H, inhibiteurs de la pompe à protons) de prendre Nizoral avec une boisson acide (pH 2,5–3 comme p.ex. un soda du type cola).

Possibilité d’interactions avec d’autres médicaments
Le kétoconazole a un potentiel d’interactions important (voir la rubrique «Interactions»). C’est pourquoi, lors d’administration conjointe de médicaments ayant une marge thérapeutique étroite, les concentrations plasmatiques devraient être surveillées et la posologie adaptée le cas échéant. Ceci s’applique particulièrement aux médicaments métabolisés par le CYP3A4. Dans la plupart des cas, l’inhibition enzymatique entraîne une élévation des concentrations plasmatiques des médicaments administrés simultanément. Toutefois, lors de l’utilisation de promédicaments, il faut aussi penser au fait que les concentrations des métabolites actifs sont réduites en raison de l’inhibition enzymatique, ce qui peut réduire l’efficacité thérapeutique. Il convient donc de vérifier les informations professionnelles fournies pour le médicament administré concomitamment.

Association avec des corticoïdes inhalés
L’association de kétoconazole et de stéroïdes inhalés comme par ex. la fluticasone ou le budésonide peut conduire à une suppression surrénale ou à l’apparition d’un syndrome de Cushing, principalement lorsque des stéroïdes oraux comme par ex. la prednisone sont administrés en même temps. Une surveillance clinique des patients s’impose en conséquence et un ajustement posologique des stéroïdes peut s’avérer nécessaire.

Utilisation chez l’enfant
L’utilisation des comprimés de Nizoral chez l’enfant pesant moins de 15 kg est peu documentée et n’est donc pas recommandée chez ces enfants (<15 kg).

Interactions

Les médicaments qui diminuent la production d’acide gastrique ont une influence sur l’absorption du kétoconazole (voir «Mises en garde et précautions»).

2. Substances influençant le métabolisme du kétoconazole
Le kétoconazole est principalement métabolisé par le cytochrome CYP3A4.
Les inducteurs enzymatiques comme la rifampicine, la rifabutine, la carbamazépine, l’isoniazide, les extraits de millepertuis, la névirapine et la phénytoïne réduisent fortement la biodisponibilité du kétoconazole. L’association avec des inducteurs enzymatiques puissants n’est donc pas recommandée.
Le ritonavir augmente la biodisponibilité du kétoconazole. C’est pourquoi il convient de réduire la dose de kétoconazole en cas d’administration simultanée de ritonavir.

3. Substances dont le métabolisme est influencé par le kétoconazole
Le kétoconazole peut inhiber le métabolisme des substances métabolisées par certaines enzymes hépatiques du cytochrome P-450, ce qui peut renforcer et/ou allonger leur effet et leurs effets secondaires.
Les médicaments concernés sont par exemple (par ordre alphabétique) l’alfentanil, les alcaloïdes de l’ergot de seigle (p.ex. dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine), les alcaloïdes de la pervenche, l’alprazolam, les anticoagulants oraux, l’astémizole, l’atorvastatine, le bépridil, le brotizolam, le budésonide, le busulfan, la buspirone, la carbamazépine, le cilostazol, le cisapride, la ciclosporine, la dexaméthasone, la dihydropyridine, le disopyramide, le docétaxel, le dofétilide, l’ébastine, l’élétriptan, l’éplérénone, l’erlotinib, l’évérolimus, le fentanyl, la fluticasone, l’halofantrine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. indinavir, saquinavir), l’imatinib, l’irinotécan, le lévacétylméthadol (lévométhadyl), la lovastatine, le méthylprednisolone, le midazolam, la mizolastine, la nisoldipine, le pimozide, la quétiapine, la quinidine, la réboxétine, le répaglinide, la rifabutine, le sertindol, le sildénafil, la simvastatine, le sirolimus (rapamycine), la solifénacine, le tacrolimus, la terfénadine, la toltérodine, le triazolam, le trimétrexate et le vérapamil.
En cas d’administration concomitante de quelques-uns de ces substrats du CYP3A4 et du kétoconazole, un allongement de l’intervalle QT ainsi que, dans de rares cas, des torsades de pointes peuvent survenir, en raison de l’augmentation des concentrations plasmatiques. L’administration concomitante de ces substances et du kétoconazole est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). L’administration concomitante de dompéridone peut également entraîner un allongement de l’intervalle QT.
Une inhibition de la glycoprotéine P entraîne de plus des interactions avec la digoxine. En cas d’administration concomitante de digoxine et de kétoconazole, il convient donc d’être prudent et de surveiller régulièrement les concentrations de digoxine.
En association avec l’alcool, on a rapporté quelques cas isolés d’intolérance à l’alcool (effet antabuse), caractérisée par une rougeur de la peau, des éruptions cutanées éphémères, des oedèmes périphériques, des nausées et des céphalées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: une toxicité sur la reproduction a été constatée lors d’études réalisées sur l’animal. Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Les informations concernant l’utilisation des comprimés de Nizoral chez la femme enceinte sont limitées. Les comprimés de Nizoral ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse, sauf dans le cas où le traitement est absolument nécessaire.
Allaitement: comme le kétoconazole passe dans le lait maternel, les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets secondaires possibles (vertiges, somnolence), il convient d’être prudent lors de la conduite de véhicules et lors de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Au cours d’une étude multicentrique ouverte réalisée chez des patients présentant différentes infections fongiques superficielles et profondes traitées par le kétoconazole, des effets secondaires ont été rapportés dans 149 des 1’361 cas évaluables soit 11%. Les notifications d’effets secondaires ont été faites par l’investigateur indépendamment d’une évaluation de causalité. Les effets indésirables les plus souvent rapportés touchaient le tractus gastro-intestinal (nausées et vomissements).
Les effets indésirables suivants ont été observés en relation avec la prise de kétoconazole par voie orale au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché:
Les fréquences sont données comme suit: très fréquents ≥1/10; fréquents ≥1/100 et <1/10; occasionnels ≥1/1’000 et <1/100; rares ≥1/10’000 et <1/1’000; très rares <1/10’000, cas isolés inclus.

Troubles du système sanguin et lymphatique
Rares: thrombopénie.
Très rares: anémie hémolytique.

Troubles du système immunitaire
Très rares: réactions allergiques (y compris oedème de Quincke et choc anaphylactique), réactions anaphylactoïdes.

Troubles endocriniens.
Très rares: insuffisance surrénalienne.

Troubles du système nerveux
Occasionnels: céphalées, vertiges, photophobie.
Rares: paresthésies.
Très rares: augmentation réversible de la pression intracrânienne (avec oedème papillaire et, chez le nourrisson, bombement des fontanelles).

Troubles oculaires
Très rares: photophobie.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements.
Occasionnels: dyspepsie, diarrhée.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnels: élévation réversible des enzymes hépatiques.
Très rares: hépatotoxicité sévère, notamment hépatite, ictère, nécrose hépatique (confirmée par biopsie), cirrhose. Des cas d’insuffisance hépatique avec issue fatale ou nécessitant une transplantation ont été observés (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles cutanés
Fréquents: prurit.
Occasionnels: éruption cutanée, alopécie.
Très rares: urticaire, photosensibilité.

Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnels: gynécomastie réversible.
Rares: impuissance.
Très rares: troubles de la menstruation (à des doses >200–400 mg/jour), azoospermie.

Surdosage

On ne connaît pas d’antidote au kétoconazole.
En cas de surdosage accidentel, il faut prendre des mesures de soutien. On peut pratiquer un lavage d’estomac dans la première heure qui suit l’intoxication. L’administration de charbon actif peut être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AB02
Le kétoconazole est un dérivé de l’imidazole ayant un effet fongicide ou fongistatique contre les dermatophytes, les levures, les eumycètes et les champignons dimorphes. Le kétoconazole montre également in vitro un effet contre certaines bactéries Gram+ (Staphyloccocus aureus, S. epidermidis, entérocoques et autres).
Le mécanisme d’action repose sur le blocage de la biosynthèse de l’ergostérol et la modification de la composition d’autres lipides de la membrane, ce qui modifie la perméabilité de la membrane cellulaire du champignon. Le kétoconazole empêche la déméthylation de lanostérol en ergostérol, le lipide membranaire le plus important de la cellule fongique, qui, contrairement aux cellules des mammifères, ne peut pas être élaboré à partir du cholestérol exogène. En ce qui concerne le Candida albicans, le kétoconazole empêche de plus la transformation de la forme cellulaire bourgeonnante (plus facilement phagocytable) en forme mycélienne.

Le spectre d’activité in vitro comprend les pathogènes suivants

Spectre in vitro                          CMI (mg/l)
----------------------------------------------------
Dermatophytes                                       
Microsporum spp.                          0,1–64    
Trichophyton spp.                         0,1–128   
Epidermophyton floccosum                  0,1–8     
----------------------------------------------------
Levures                                             
Candida albicans                          0,02–80   
Autres Candida spp.                       0,01–64   
Cryptococcus neoformans                   0,1–32    
Torulopsis glabrata                       0,1–100   
T. non glabrata, diverses spp.            0,001–1   
Pityrosporum ovale (orbiculare)           0,1–10    
----------------------------------------------------
Moisissures                                         
Aspergillus spp.                          1–100     
Scopulariopsis spp.                       10        
Autres                                    0,1–100   
----------------------------------------------------
Champignons dimorphes                               
Coccidioides immitis                      0,1–1,8   
Histoplasma capsulatum                    0,1–0,5   
Paracoccidioides brasiliensis             0,002–0,1 
Autres                                    0,001–2   

Pharmacodynamie
Des données issues d’études cliniques sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie ainsi que sur les interactions montrent qu’une dose orale de 200 mg de kétoconazole 2 fois par jour durant 3–7 jours peut induire un allongement modéré de l’intervalle QTc: 1–4 heures après la prise de kétoconazole, un allongement moyen de 5–13 msec a été mesuré pendant les concentrations plasmatiques maximales (voir également sous «Contre-indications» et «Interactions»).
En cas de prise de 200 mg de kétoconazole par jour, on peut observer une diminution de la concentration de testostérone, qui se normalise dans les 24 heures suivant la dernière prise. En cas de traitement à long terme, les concentrations plasmatiques de testostérone ne diffèrent généralement pas significativement des valeurs observées chez les sujets de contrôle non traités.
Des sujets prenant des doses quotidiennes de kétoconazole de 400 mg et plus présentèrent une réduction de la réponse du cortisol à la stimulation par l’ACTH (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacocinétique

Le kétoconazole est une substance faiblement bibasique et nécessite un milieu acide pour sa dissolution et son absorption.
Après administration orale de kétoconazole, les taux plasmatiques maximaux, dépendant de la dose, sont atteints en 1 à 2 heures. Après absorption de 100, 200 et 400 mg, ils sont en moyenne de 1,3; 3,4 et 5,7 µg/ml respectivement, mais d’importantes variations interindividuelles du profil concentration-temps sont possibles.
En cas d’administration prolongée de 200 mg par jour, il faut s’attendre à des taux plasmatiques d’environ 4 µg/ml.
La concentration plasmatique maximale et la biodisponibilité ne sont pas influencées significativement par les repas, mais peuvent l’être par des médicaments qui réduisent ou neutralisent la sécrétion acide.

Distribution
Le kétoconazole est largement distribué dans les liquides corporels et les tissus; la fraction atteignant le liquide céphalo-rachidien est cependant négligeable. Le volume de distribution apparent (V) est de 88 l, la demi-vie de distribution (t) varie entre 1 et 2 heures. Quelques heures après l’absorption de Nizoral, le kétoconazole atteint, d’une part par diffusion passive et d’autre part par les glandes sudoripares, la couche cornée de la peau et reste encore décelable dans cette dernière jusqu’à 10 jours après l’arrêt d’un traitement de 10 jours à raison de 200 mg par jour. On peut également déceler la présence de kétoconazole dans le tissu et les sécrétions vaginales au bout de quelques heures. Dans le sang, on trouve seulement 1% sous forme libre, alors que 84% sont liés aux protéines plasmatiques (surtout à l’albumine) et 15% aux cellules sanguines.

Métabolisme
Les voies métaboliques principales du kétoconazole sont l’oxydation et la scission de l’anneau imidazole et pipérazine, la déalkylation oxydative et l’hydroxylation aromatique. Les métabolites n’ont aucune activité antifongique. On n’a pas pu montrer que le kétoconazole induit son propre métabolisme.

Élimination
La plus grande partie de la substance active est éliminée par les fèces, en partie sous forme métabolisée, en partie sous forme intacte. Une fraction du kétoconazole, correspondant à sa distribution, est éliminée par la peau.
L’élimination rénale de la substance active inchangée est négligeable (<0,5%).
L’élimination plasmatique est biphasique: pendant les 10 premières heures, la demi-vie d’élimination est de 2 heures; puis de 8 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du kétoconazole chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques n’est pas significativement différente de celle des sujets sains (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Dans des études de toxicité sur la reproduction menées chez le rat à des doses très élevées, toxiques pour la mère (80 mg/kg/jour et plus), une influence sur la fertilité des femelles, une embryotoxicité et des effets embryotoxiques et tératogènes (syndactylie, oligodactylies) chez les rats nouveau-nés ont été observés. Chez le rat et le lapin, le kétoconazole à la dose de 40 mg/kg/jour n’a montré ni effets embryotoxiques ou tératogènes ni effets sur la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez la souris, les doses testées s’élevant à 160 mg/kg/jour au maximum.
Le kétoconazole n’est ni cancérigène ni génotoxique.
Des études électrophysiologiques sur le coeur ont montré que le kétoconazole inhibe le flux de potassium hors de la cellule musculaire et allonge ainsi la durée du potentiel d’action et probablement l’intervalle QTc.
Les concentrations tissulaires foetales observées au cours des essais sur l’animal sont inférieures aux concentrations observées dans les tissus maternels. Le kétoconazole passe facilement dans le lait maternel: lors des essais réalisés sur l’animal, la concentration dans le lait a été de plusieurs fois supérieure à la concentration plasmatique. Les concentrations retrouvées dans le liquide céphalorachidien et le cerveau sont faibles.

Remarques particulières

Veuillez observer la date de péremption imprimée sur l’emballage.

Remarques concernant le stockage
Les comprimés de Nizoral devraient être gardés dans leur emballage d’origine à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière et conservés dans un endroit sec.

Numéro d’autorisation

43690 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Mise à jour de l’information

Août 2008.