Pharmacocinétique

Chez l'adulte métaboliquement normal, les besoins en carnitine sont couverts en raison par la synthèse endogène (de 40% à 75%), le reste par l'ingestion d'aliments carnés.
La carnitine libre se trouve en équilibre avec les différentes acylcarnitines (carnitine-pool). Administrée préventivement ou dans un but thérapeutique, la carnitine libre est incorporée dans ce pool en normalisant les rapports entre les différents composants de ce pool. La pharmacocinétique de la carnitine administrée à des fins thérapeutiques est donc extrêmement complexe.
Absorption
L'absorption primaire de la L-carnitine est assurée dans l'intestin grêle à la fois par un mécanisme actif saturable et par un mécanisme passif dépendant de la concentration. Pour des doses thérapeutiques, la biodisponibilité primaire est de 10-18%.
Distribution
Les valeurs normales pour la carnitine libre sont les suivantes :
Sérum/plasma : 32-48 µmol/l (carnitine libre + acylée : 39-68 µmol/l) ;
Musculature : 24 µmol/g de protéine non collagène ;
Myocarde : 6.5-10 µmol/g de protéine non collagène ;
Urine : 80-200 µmol/24 h ;
Erythrocytes : 0.1 µmol/g.
Les concentrations plasmatiques varient en fonction de l'activité corporelle. La répartition dans l'organisme de la carnitine libre issue de l’absorption primaire a lieu dans différents compartiments :
Résorption active physiologique (jusqu'à 1 : 100 par rapport au plasma) dans la musculature et le myocarde ;
Stockage / excrétion à travers un pool de carnitine libre et acylée ;
régulation propre à la concentration et à la substance des taux plasmatiques par un mécanisme d'excrétion/réabsorption rénale.
Les taux plasmatiques maximaux atteints par un apport exogène de carnitine sont de l'ordre de 140 à 170 µmol/l (valeurs plateau) chez le sujet à fonction rénale intacte.
La carnitine libre et acylée peut être mise en évidence dans tous les tissus et liquides de l'organisme. Le rapport carnitine libre/carnitine acylée dans le sérum et l'urine présente une valeur diagnostique. L'administration unique d'une forte dose de carnitine (90 mg/kg p.o.) permet d'atteindre une concentration maximale de 90 µmol/l (tmax. 2-4 h), qui ne sera pas dépassée même en cas d'administration répétée de cette même dose (steady state).
La L-carnitine libre se lie peu aux protéines. A cause du pool naturellement très élevé de carnitine dans la musculature, la compartimentalisation complexe et l'état d'équilibre entre la carnitine libre et la carnitine acylée, le volume de distribution de la carnitine exogène ne peut être indiqué avec précision.
Métabolisme
Biosynthèse, métabolisme et biotransformations
La biosynthèse a principalement lieu dans le foie, à partir de la lysine et de la méthionine. La musculature et le myocarde sont incapables de synthétiser la carnitine.
La carnitine n'est que faiblement métabolisée. Les métabolites crotonylbêtaïne et butyrobêtaïne ont été identifiés mais doivent avant tout être considérés comme des produits de la dégradation bactérienne intestinale.
La majeure partie d’une dose de L-carnitine administrée par voie orale (entre 80 et 90% selon la dose) est dégradée et éliminée par l’action de la flore intestinale sous forme de triméthylamine (TMA) et gamma-butyrobêtaïne. La partie restante (10 à 20%) atteint sans changements le pool corporel de carnitine. La TMA est résorbée et puis transformée en triméthylamine oxide (TMAO) sous l’effet de la triméthylaminoxidase essentiellement hépatique. Le métabolisme de la TMA est saturable. TMA et TMAO sont éliminés par voir rénale.
L- carnitine, crotonyl-bêtaïne et butyrobêtaïne sont soumis à un cycle entérohépatique. Après réabsorption dans le gros intestin, ces dégradations seront retransformées en L-carnitine, essentiellement dans le foie et les reins (biodisponibilité secondaire).
Elimination
La carnitine sous ses formes libres et acylées est principalement éliminée par les reins. Des acylcarnitines à longue chaîne sont beaucoup plus rapidement excrétée dans les reins que la carnitine libre. La réabsorption rénale de la carnitine libre a lieu à 2 endroits différents, dont l'un est spécifique.
La clearance de la carnitine libre est dose-dépendante; en cas d'apport insuffisant, elle diminue fortement grâce à une réabsorption massive comme c'est le cas par exemple chez les végétariens. A l’inverse, elle s'élève au contraire avec l'augmentation des doses thérapeutiques, chez l'adulte sain.
La demi-vie biologique (t1/2) est de 100 à 200× plus longue dans la musculature que dans le foie.
Cinétique pour certains groupes de patientsAffections hépatiques
En raison du rôle joué par le foie dans la synthèse endogène de la carnitine, il existe chez les patients atteints d'une maladie du foie une carence latente en carnitine.
Insuffisance rénale
Une accumulation de carnitine au-delà des normes physiologiques n'est pas à redouter tant que la fonction rénale subsiste. Chez les patients urémiques, la carnitine sérique est en corrélation avec la créatinine sérique. En cours de dialyse, jusqu'à 80% de la carnitine sérique peuvent être éliminés par séance ; ces pertes doivent être compensées (voir sous « Posologie / Mode d'emploi »).L’administration prolongée de L-carnitine par voie orale à des patients ayant une insuffisance rénale en phase terminale ou une atteinte sévère de la fonction rénale peut conduire à une élévation des taux de TMA et TMAO dans le sang et l’urine (voir « Mises en garde et précautions »).
En cas de troubles génétiques de la réabsorption (syndrome de Fanconi) de très fortes doses de carnitine doivent être administrées pour compenser les pertes.
Besoins accrus en carnitineEn cas d'anomalies métaboliques d'origine génétique, de grandes quantités d'acides mono- et dicarbonés sont formés qui seront facultativement ou obligatoirement détoxiqués par conjugaison avec la carnitine. Dans ce cas, les pertes massives de carnitine qui en résultent doivent être compensées.