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Composition

Principe actif: Lomustinum.
Excipients: Colorants: Indigotinum (E132), Excipiens pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules de 40 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Ceenu seul ou associé à d’autres cytostatiques est indiqué comme traitement palliatif des maladies suivantes:
– Tumeurs cérébrales, métastases cérébrales.
– Maladie de Hodgkin (lymphogranulomatose maligne), stades IIà IV.
Ceenu seul ou associé à d’autres cytostatiques peut également être utilisé comme traitement palliatif des maladies suivantes:
– Carcinomes bronchiques (formes métastatiques et/ou inopérables).
– Lymphomes non hodgkiniens, stades II à IV.
– Mélanome malin.
– Carcinomes des reins (formes métastatiques et/ou inopérables).
– Cancers gastro-intestinaux (formes métastatiques et/ou inopérables).

Posologie/Mode d’emploi

Ceenu ne sera administré que par des spécialistes expérimentés dans le domaine des chimiothérapies cytostatiques.
La dose usuelle en monothérapie est de 100 à 130 mg/m² de surface corporelle, administrés en dose orale unique toutes les 6 à 8 semaines. La dose plus faible est utilisée chez les patients dont la fonction médullaire est déjà atteinte. Pour limiter le degré de toxicité pour les poumons et les reins, il est recommandé de limiter la dose cumulée à 1000 mg/m² de surface corporelle.
Dans le cadre d’un traitement associé, la dose doit être réduite. Les détails peuvent être consultés dans la littérature spécialisée.

Adaptation de la dose en raison d’une myélotoxicité
Ceenu est myélotoxique. Un hémogramme doit être fait avant et après chaque administration. La prochaine dose ne pourra être administrée que si le nombre des leucocytes atteint au moins 4000/mm³ et le nombre de thrombocytes au moins 100’000/mm³. La prochaine dose doit être adaptée conformément au tableau ci-dessous:

Nadir après la dose précédente    Prochaine dose    
(cellules/mm³)                    (pourcentage de la
Leucocytes       Thrombocytes     dose précédente)  
-------------------------------------------------------
≥3000            ≥75’000          100%            
 2000–2999        25’000–74’999   70%               
<2000            <25’000          50%               

Posologies spéciales
L’utilisation de Ceenu chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux n’a pas été étudiée.

Gériatrie
On ne dispose pas d’informations sur l’utilisation de Ceenu chez les patients gériatriques.

Pédiatrie
L’efficacité et la sécurité chez les enfants et les adolescents ne sont pas suffisamment documentées par des études cliniques. Jusqu’à l’existence de données correspondantes, le traitement par Ceenu reste réservé à des situations exceptionnelles et doit être confié à un centre spécialisé. La posologie chez l’enfant est calculée – comme chez l’adulte – en fonction de la surface corporelle (120 à 130 mg/m² toutes les 6 à 8 semaines, en tenant compte des mêmes restrictions que chez l’adulte). Lors d’une utilisation de Ceenu en pédiatrie, on doit considérer que les capsules ne sont disponibles qu’en dose de 40 mg.

Mode d’administration
Les capsules sont avalées à jeun avec un peu d’eau. Elles doivent être avalées en entier, sans mâcher ni sucer. Elles ne doivent pas être ouvertes. Il est recommandé de porter des gants jetables pour la manipulation des capsules. En cas de contact direct avec les capsules, il faut se laver les mains directement après. Il faut veiller à ne pas aspirer la poudre contenue dans les capsules (par exemple à partir d’une capsule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau s’est néanmoins produit, la zone en question doit être lavée à l’eau et au savon. Dans le cas d’un contact avec les yeux, rincer à l’eau claire. Les capsules endommagées ne doivent pas être prises, mais évacuées correctement selon les directives applicables. Si la poudre d’une capsule s’est répandue, il faudra la recueillir en l’essuyant avec un linge jetable humide que l’on évacuera correctement dans un conteneur fermé.

Contre-indications

Hypersensibilité à la lomustine, à d’autres nitroso-urées ou à l’un des excipients.
Hémogramme avec un nombre de leucocytes inférieur à 4000/mm³ ou un nombre de thrombocytes inférieur à 100’000/mm³.
Insuffisance rénale sévère.
Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Une myélosuppression (en particulier thrombocytopénie et leucocytopénie) peut apparaître jusqu’à 6 semaines après administration d’une dose. Chez les patients dont l’état général est affecté, elle peut entraîner des hémorragies et des infections sévères. C’est pourquoi les valeurs sanguines doivent être régulièrement contrôlées. Au besoin, on réduira la dose et prolongera l’intervalle entre les administrations (voir la section «Posologie/Mode d’emploi»).
Les fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlées régulièrement. L’administration concomitante de médicaments néphrotoxiques doit être évitée.
Ceenu présente une toxicité pulmonaire dose-dépendante (voir la section «Effets indésirables»). La fonction pulmonaire doit être étroitement surveillée au cours du traitement. Les patients dont la capacité vitale est inférieure à 70% ont un risque particulièrement accru.
Des cancers secondaires ont été observés après des traitements aux nitroso-urées.

Interactions

Il n’existe aucune étude sur les interactions pharmacocinétiques.

Grossesse/Allaitement

La lomustine est embryotoxique et tératogène (voir la section «Données précliniques»). Elle est contre-indiquée chez la femme enceinte. Les patients des deux sexes doivent appliquer des mesures contraceptives pendant toute la durée du traitement et les 3 premiers mois après le traitement.

Allaitement
Les dérivés de la lomustine passent dans le lait maternel. Un allaitement est exclu pendant toute la durée du traitement par Ceenu et pendant les 8 semaines suivant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d’effets indésirables tels que nausées et vomissements, Ceenu peut affecter l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines. Ceci s’applique de façon accrue lors d’une consommation d’alcool.

Effets indésirables

La myélotoxicité est l’effet indésirable le plus sévère et le plus fréquent de la lomustine.

Néoplasmes
Cancers secondaires (leucémie aiguë).

Hématologie et système lymphatique
Très fréquemment: leucopénie (65%), thrombocytopénie, anémie.
Très rares: pancytopénie.
La myélosuppression est dose-dépendante, apparaît généralement après un certain délai (de 4 à 6 semaines) et peut persister jusqu’à deux ou trois mois après la fin du traitement, en particulier en ce qui concerne la leucopénie. La toxicité hématologique est cumulative.

Système nerveux
Rarement: ataxie, léthargie, troubles de la coordination, bégaiement.

Système respiratoire
Rarement: infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire au bout d’un traitement de 6 mois ou plus long ainsi que lors de doses cumulées dépassant 1100 mg (selon le cas, déjà dès 600 mg).
Apparition tardive d’une fibrose pulmonaire (jusqu’à 15 ans après le traitement).

Système gastro-intestinal
Très fréquemment: nausées et vomissements (45 à 100%).
Rarement: stomatite.

Système hépato-biliaire
Rarement: taux accrus des transaminases, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.

Peau et tissus sous-cutanés
Occasionnellement: chute réversible des cheveux.

Reins et voies urinaires
Rarement: hypotrophie rénale, insuffisance rénale (généralement après un traitement de longue durée).

Surdosage

On a rapporté des cas de surdosage, dont l’issue fut parfois fatale. Le surdosage provoque une myélotoxicité sévère et durable, une toxicité gastro-intestinale avec diarrhées et vomissements, une toxicité hépatique, des troubles des voies respiratoires et une toxicité du SNC. Des mesures de soutien adéquates doivent être prises. Il n’existe aucun antidote contre la lomustine.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01AD02
La lomustine est un dérivé de la N-nitroso-urée. Son efficacité cytotoxique repose essentiellement sur les propriétés alkylantes des dérivés actifs (cis-4-hydroxylomustine et trans-4-hydroxylomustine). L’action de la lomustine est indépendante de la phase du cycle cellulaire.
La lomustine est efficace contre une série de cancers dans les expériences sur l’animal ainsi que contre certains cancers chez l’homme.
Il existe une résistance croisée entre la lomustine et les autres dérivés de la N-nitroso-urée tels que par exemple la carmustine.

Pharmacocinétique

Après administration d’une dose orale, la lomustine est rapidement et complètement absorbée. La lomustine n’est pas décelable dans le plasma, elle est entièrement transformée dans le foie en ses dérivés actifs cis-4-hydroxylomustine et trans-4-hydroxylomustine dans le cadre du métabolisme de premier passage. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 3 à 4 heures. Il n’existe pas de données concernant l’influence des repas sur l’absorption de la lomustine.

Distribution
Le volume de distribution des dérivés est d’environ 1,7 l/kg. La concentration des dérivés dans le liquide céphalorachidien correspond à 15 à 30% de la concentration plasmatique. Les dérivés de la lomustine sont retrouvés dans le lait maternel. On ne dispose pas de données sur la liaison aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
La lomustine est dégradée à 100% dans le foie (premier passage), essentiellement en ses dérivés actifs cis-4-hydroxylomustine et trans-4-hydroxylomustine. Le métabolisme est catalysé par les isoenzymes du CYP.

Élimination
La lomustine est éliminée sous forme de dérivés, essentiellement par voie rénale. La demi-vie de la cis-4-hydroxylomustine et de la trans-4-hydroxylomustine est d’environ 2 heures.

Cinétique chez des types spécifiques de patients
On ne dispose pas de données sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants hépatiques ou rénaux, les patients âgés et les patients pédiatriques.
Chez les patients présentant une surcharge pondérale et des taux élevés de lipides sanguins, l’élimination est ralentie.

Données précliniques

Dans les essais sur l’animal, la lomustine est embryotoxique et tératogène. Elle affecte la fertilité des animaux mâles à des doses comparables aux doses thérapeutiques utilisées chez l’homme.

Potentiel cancérogène et mutagène
La lomustine est mutagène et elle est cancérogène chez le rat et la souris. Elle augmente l’incidence de maladies cancéreuses à des doses correspondant aux administrations cliniques.

Remarques particulières

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Ceenu doit être conservé à température ambiante (entre 15 et 25 °C), à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ceenu doit être tenu hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation
Seule la quantité de capsules nécessaire à une administration unique doit être délivrée. Les patients doivent être informés que Ceenu doit être pris sous forme de dose orale unique et non répétée pendant au moins 6 semaines.
Les directives concernant les agents cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation et l’évacuation de Ceenu (voir également la section «Posologie/Mode d’emploi»).

Numéro d’autorisation

43946 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Décembre 2010.