Pharmacocinétique

Absorption
L'injection intramusculaire d'un dépôt de décanoate d'halopéridol donne lieu à une mise en circulation lente et retardée d'halopéridol libre. Les concentrations plasmatiques augmentent peu à peu pour atteindre généralement leur maximum dans la première semaine après l'injection. L'équilibre plasmatique (steady state) s'instaure en 2 à 4 mois chez les patients recevant des injections mensuelles.
Distribution
Le taux de liaison moyen de l'halopéridol aux protéines plasmatiques est d'environ 88 à 92% chez l'adulte, avec une forte variabilité interindividuelle. L'halopéridol est rapidement distribué dans les divers tissus et organes, comme le montre son large volume de distribution (moyennes de 8 à 21 l/kg après administration intraveineuse). L'halopéridol traverse facilement la barrière hémato-encéphalique. Il traverse également la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel.
Métabolisme
L'halopéridol est métabolisé principalement au niveau du foie. Les principales voies métaboliques de l'halopéridol chez l'être humain comprennent la glucuronoconjugaison, la réduction cétonique, la N-désalkylation oxydative et la formation de métabolites de la pyridine. Les métabolites de l'halopéridol ne sont pas considérés comme contribuant de façon significative à son activité. Les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450 sont impliquées dans le métabolisme de l'halopéridol. L'inhibition ou l'induction du CYP3A4, ou l'inhibition du CYP2D6 peuvent altérer le métabolisme de l'halopéridol. La réduction de l'activité enzymatique du CYP2D6 peut entraîner une augmentation des concentrations de l'halopéridol.
Elimination
La demi-vie d'élimination terminale de l'halopéridol, après injection intramusculaire de décanoate d'halopéridol, est en moyenne de 3 semaines et elle est donc plus longue qu'avec les formulations d'halopéridol non-décanoate, dont la demi-vie d'élimination terminale est en moyenne de 24 heures. La clairance apparente de l'halopéridol après administration extravasculaire est comprise entre 0,9 et 1,5 l/h/kg et elle est réduite chez les métaboliseurs lents («poor metabolizer») des substrats du CYP2D6. La variabilité interindividuelle (coefficient de variation, %) de la clairance de l'halopéridol a été estimée à 44% lors d'une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de schizophrénie. Après administration intraveineuse de l'halopéridol, 21% de la dose ont été éliminés dans les selles et 33% dans les urines. Moins de 3% de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines.
Linéarité/Non linéarité
La pharmacocinétique de l'halopéridol après des injections intramusculaires de décanoate d'halopéridol est dose-dépendante. Aux doses inférieures à 450 mg, la relation entre la dose et le taux plasmatique de l'halopéridol est quasi linéaire.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
L'influence de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'halopéridol n'a pas été évaluée. Cependant, l'insuffisance hépatique peut avoir des effets significatifs sur la pharmacocinétique de l'halopéridol dans la mesure où la substance est essentiellement métabolisée dans le foie. Par conséquent, il est conseillé d'ajuster la dose et de procéder avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique» et «Mises en garde et précautions» – «Troubles hépatobiliaires»).
Troubles de la fonction rénale
L'influence de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique de l'halopéridol n'a pas été évaluée. Moins de 3% de la quantité d'halopéridol administrée étant excrétés sous forme inchangée dans les urines, l'altération de la fonction rénale ne devrait pas affecter son élimination. C'est pourquoi aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale, mais il est conseillé de procéder avec prudence en présence d'une insuffisance rénale, en particulier en cas d'insuffisance rénale sévère, en raison de la longue demi-vie de l'halopéridol et de son métabolite réduit, ainsi que de l'éventualité d'une accumulation (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En raison du volume de distribution élevé de l'halopéridol et de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, seules de très faibles quantités sont éliminées par dialyse.
Patients âgés
Les concentrations plasmatiques de l'halopéridol ont été plus élevées chez les patients âgés que chez les adultes plus jeunes après administration de la même dose. Les résultats d'études cliniques de taille limitée semblent indiquer une clairance plus faible et une demi-vie d'élimination plus longue de l'halopéridol chez les patients âgés. Les résultats se situent dans les limites de la variabilité observée au niveau de la pharmacocinétique de l'halopéridol. Un ajustement posologique est recommandé chez les patients âgés (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients âgés»).
Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique
Concentrations thérapeutiques
D'après les données d'études cliniques, une réponse thérapeutique est obtenue chez la plupart des patients atteints de schizophrénie aiguë ou chronique à des concentrations plasmatiques de 1 à 10 ng/ml, certains patients ayant éventuellement besoin de concentrations allant jusqu'à 17 ng/ml.
Chez les patients connaissant un premier épisode de schizophrénie, une réponse au traitement par formulations d'haldopéridol à brève durée d'action peut déjà être obtenue à des concentrations de 0,6 à 3,2 ng/ml, comme estimé d'après la mesure du taux d'occupation des récepteurs D2 et en partant de l'hypothèse qu'un taux d'occupation des récepteurs D2 de 60% à 80% est le plus adapté pour obtenir une réponse au traitement et limiter les symptômes extrapyramidaux.
En raison de la forte variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de l'halopéridol et de la relation entre concentration et effet, il est recommandé d'ajuster la dose individuelle de décanoate d'halopéridol selon la réponse au traitement du patient. Il convient dans ce contexte de tenir compte du délai nécessaire jusqu'à l'obtention d'une nouvelle concentration plasmatique à l'état d'équilibre après une modification de la dose, et également du temps supplémentaire requis jusqu'à l'apparition d'une réponse au traitement.
Effets cardiovasculaires
Le risque d'allongement de l'intervalle QTc augmente avec la dose et les concentrations plasmatiques de l'halopéridol.