Bêta-bloquant 

Composition

Formes galéniques

Comprimés

Principe actif: 80 mg et 160 mg de chlorhydrate de sotalol; Excip. pro. compr.

Solution injectable

Principe actif: Chaque ampoule contient 40 mg de chlorhydrate de sotalol (10 mg/ml).

Adjuvants: Acidum aceticum, Natrii chloridum, Aqua q.s. ad solutionem pro 4 ml.

Propriétés/Effets

Le D,L-sotalol bloque les récepteurs bêta (classe II de la classification Vaughan-Williams) mais prolonge également la période réfractaire auriculaire et ventriculaire de manière significative (classe III de la classification Vaughan-Williams) et possède ainsi des propriétés antiarythmiques. Grâce à ces propriétés, le sotalol se distingue nettement de tous les autres bêta-bloquants en ce qui concerne le traitement des arythmies.

Propriétés bêta-bloquantes
L'effet bêta-bloquant du sotalol n'est pas cardio-sélectif et touche aussi bien les récepteurs β 1  que β 2 . Le sotalol n'a pas d'activité sympathomimétique intrinsèque (ISA) ni d'effet stabilisant de membrane. Comme beaucoup d'autres bêta-bloquants, le sotalol diminue la sécrétion de rénine. Par son action sur les récepteurs bêta, il ralentit le rythme cardiaque (action chronotrope négative) et réduit la contractilité cardiaque (action inotrope négative). Ces propriétés entraînent une diminution de la consommation d'oxygène du muscle myocardique.

Propriétés électrophysiologiques
Les effets de classe II prolongent le cycle sinusal et ralentissent donc le pouls, raccourcissent la durée de transmission des noeuds AV et allongent leur période réfractaire. Les effets de classe III comprennent un allongement du potentiel d'action auriculaire et ventriculaire monophasique, de la période réfractaire effective du muscle auriculaire et ventriculaire ainsi que de la conduction auriculo-ventriculaire accessoire (s'il y a lieu) aussi bien antérograde que rétrograde. Le sotalol n'a aucun effet sur la phase de dépolarisation.
Avec des doses orales de 160 à 640 mg par jour, l'électrocardiogramme de surface (1 ère  dérivation «Surface») présente un allongement dépendant de la dose de l'intervalle QT, alors qu'on n'observe pas de modifications significatives de l'intervalle QRS.

Propriétés cliniques
Comme tous les bêta-bloquants, Sotalex a des propriétés antihypertensives et antiangoreuses.
Dans une étude clinique randomisée [Electrophysiologic Study versus Electrocardiographic Monitoring (ESVEM)], on a testé l'action en phase aiguë aussi bien qu'à long terme du sotalol ou de l'un des 6 antiarythmiques de classe I (quinidine, mexilétine, propafénone, procaïnamide, entre autres) chez des patients souffrant d'une tachycardie/fibrillation ventriculaire persistante documentée (TV/FV), qui a pu être déclenchée aussi par SEP (stimulation électrophysiologique). En comparaison avec le premier médicament randomisé, le pourcentage de réponse globale (SEP et Holter) était de 39% pour le sotalol et de 30% pour l'ensemble des autres antiarythmiques. En utilisant la suppression de TV/FV induite par la SEP, le pourcentage de réponse était de 36% pour le sotalol et de 13% pour tous les autres antiarythmiques (quand on utilisait la méthode d'enregistrement de Holter, le pourcentage de réponse était de 41% pour le sotalol contre 45% pour tous les autres antiarythmiques). Comparé à tous les autres antiarythmiques, on a enregistré dans cette étude avec le sotalol la mortalité à 2 ans la plus faible (13% vs 22%), le plus faible taux de récurrence de TV (30% vs 60%) ainsi que le taux d'interruption le plus bas (38% vs 75-80%). Le sotalol était administré chez 66% des patients à une dose de 320-480 mg par jour, 16% en recevant 240 mg par jour ou moins et 18% 640 mg par jour ou plus.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité orale du sotalol est supérieure à 90%. Après administration par voie orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte en 2,5 à 4 heures et le taux plasmatique d'état d'équilibre (steady-state) en 2 à 3 jours. Avec des doses entre 160 et 640 mg par jour, on obtient des concentrations plasmatiques dépendantes de la dose.
L'absorption des comprimés Sotalex diminue d'environ 20% lors de la prise du médicament avec les repas.
Une administration intraveineuse de 160 mg i.v. entraîne des concentrations plasmatiques de 1 à 2 mg/l.

Distribution
La distribution se fait dans un compartiment central ainsi que dans un compartiment périphérique (modèle pharmacocinétique à deux compartiments). Le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible. Le sotalol est excrété dans le lait maternel, traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le liquide amniotique. Le volume de distribution chez les sujets sains est de 2 l/kg. Le sotalol ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Métabolisme
Le sotalol n'étant pas métabolisé, il n'y a pas de différence entre les énantiomères d ou l.

Elimination
L'élimination suit une courbe biphasique avec une demi-vie moyenne de 12 heures (7 à 15 heures).
La longue demi-vie terminale permet d'administrer le produit toutes les 24 heures. Dans certains cas avec une situation à risque particulière, la posologie peut être répartie en 2 (à 3) prises uniques (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Le sotalol est essentiellement éliminé par voie rénale sous forme inchangée. La clearance rénale est de 120 ml/min, la fraction posologique extrarénale Q 0  de 0,15.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Insuffisance rénale: il est nécessaire de réduire la posologie chez les patients qui souffrent d'insuffisance rénale.
Insuffisance hépatique: le sotalol ne subissant aucun effet de premier passage, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie en cas d'insuffisance hépatique.
Chez le sujet âgé: l'adaptation de la posologie tiendra compte d'une insuffisance rénale qui est souvent liée à l'âge.
(Voir «Instructions spéciales pour le dosage».)

Indications/Possibilités d'emploi

Troubles du rythme cardiaque
Tachycardies sinusales et supraventriculaires.
Traitement et prophylaxie d'arythmies ventriculaires potentiellement mortelles ou au pronostic défavorable en cas d'efficacité prouvée par stimulation électrophysiologique ou par Holter.
Troubles du rythme supraventriculaire consécutifs à une intoxication digitalique: la normalisation du rythme cardiaque induite par injection intraveineuse de Sotalex peut être maintenue par un traitement oral efficace.
Flutter auriculaire et fibrillation auriculaire.

Autres arythmies: Sotalex peut être utilisé lors d'arythmies provoquées par une accumulation de dioxyde de carbone, de catécholamines exogènes, une anesthésie ou un infarctus du myocarde qui ne réagissent pas au traitement habituel.

Hypertension: utilisé en monothérapie ou en polythérapie associé à un diurétique ou à un autre antihypertenseur.

Prévention d'un postinfarctus du myocarde: un traitement par 1 comprimé par jour de Sotalex initié dans les 5 à 14 jours qui suivent un infarctus du myocarde diminue le taux d'infarctus ainsi que la mortalité de manière significative au cours de la première année.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes

Administration par voie orale: le Sotalex peut être pris en une ou plusieurs doses par jour. Lors du traitement de tachycardies ventriculaires, il est recommandé de répartir la posologie journalière en 2 (à 3) prises. Le plus souvent 2 prises journalières suffisent.
La dose de départ est de 80 à 160 mg par jour. En cas de besoin, la posologie peut être augmentée - en intervalles hebdomadaires ou plus longs - de 160 mg ou moins jusqu'à ce que l'effet désiré (sur l'arythmie, la tension artérielle, le pouls, l'angor et le tremblement) soit atteint.
La dose optimale se situe entre 160 et 320 mg par jour, la posologie la plus fréquente étant de 320 mg par jour.
Certains patients souffrant d'arythmies ventriculaires réfractaires potentiellement fatales peuvent, à condition que leur fonction rénale soit normale, nécessiter dans des cas très rares, des posologies allant jusqu'à 480 à 640 mg par jour au maximum (administrées en 2 à 3 prises).
En cas d'association avec un diurétique ou un autre antihypertenseur, la dose de l'un des deux médicaments devra être réduite. On procédera à l'augmentation ou à la diminution des doses de manière progressive et en contrôlant les paramètres cliniques.

Administration par voie intraveineuse: En général, le traitement sera débuté par l'administration de 20 mg de chlorhydrate de sotalol (2 ml de solution injectable) en 5 minutes par voie intraveineuse. Vingt minutes plus tard, on pourra à nouveau administrer lentement par voie intraveineuse 20 mg de chlorhydrate de sotalol (1 mg/min environ après dilution dans de l'eau pour injection) mais pas plus de 1,5 mg/kg de poids corporel. Dans le cadre de la stimulation électrophysiologique, on administrera régulièrement 1,0 à 1,5 mg/kg de poids corporel en 5 à 15 minutes par un système de perfusion. La tension artérielle et l'électrocardiogramme du patient seront contrôlés en permanence au cours de la perfusion.
Lors d'une utilisation répétée, on appliquera un intervalle posologique de 6 heures au moins.
En règle générale, l'administration intraveineuse est réservée au traitement des arythmies aiguës.

Enfants: La tolérance et l'efficacité de Sotalex n'ont pas été prouvées chez l'enfant.

Instructions spéciales pour le dosage
En cas d'insuffisance rénale, on réduira la dose puisque le sotalol est éliminé essentiellement par voie rénale.
Si la clairance de la créatinine diminue au niveau de 10 à 30 ml/min (créatinine sérique de 175-440 µmol/l ou de 2-5 mg/dl), on recommande de réduire la posologie de moitié; lorsque le niveau est de <10 ml/min (créatinine sérique >400 µmol/l ou 5 mg/dl), il convient de réduire la posologie d'un quart.
La clairance de la créatinine peut être calculée à l'aide de la formule suivante:
Clairance = (140 - âge × poids corporel (kg): 72 × créatinine sérique (mg/dl); 15% de moins chez la femme.
Facteur de conversion de la créatinine sérique: µmol/l = mg/dl × 88,4; mg/dl = µmol/l × 0,0113.

L'intervalle posologique peut également être adapté comme suit:

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Clearance de la               Intervalle posologique
créatinine (mg/min)           (heures)              
----------------------------------------------------
>60                           12                    
 30-60                        24                    
 10-30                        36-48                 
<10                           La posologie doit être
                              définie individuelle- 
                              ment                  
----------------------------------------------------

Mode d'emploi
L'administration de l'antiarythmique Sotalex en cas de trouble du rythme ventriculaire nécessite une surveillance cardiologique étroite et ne devra se faire qu'à la condition de disposer d'un équipement cardiologique d'urgence ainsi que de moyens de contrôle du rythme cardiaque. Les patients présentant un état postinfarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque sévère doivent également être soumis à une surveillance attentive lors d'un traitement par le Sotalex (écran de contrôle).
En cours de traitement, des examens de contrôle seront effectués à intervalle régulier (p.ex. à un intervalle d'un mois avec un ECG normal ou de trois mois avec un ECG de longue durée et éventuellement un ECG d'effort).
En cas de détérioration de différents paramètres, par exemple un allongement de l'intervalle QRS ou QT c  de plus de 50% ou un allongement de QT c  de plus de 500 msec ou une augmentation du nombre ou du degré de gravité des troubles du rythme, il convient de revoir la thérapie (cf. aussi «Limitations d'emploi: Mesures de précaution»).
Sotalex i.v. à 40 mg ne doit être utilisé que dans des conditions cliniques stationnaires et sous contrôle continu de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque et de l'ECG.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité antérieure démontrée vis-à-vis du sotalol ou d'un autre composant des comprimés ou de la solution injectable.
Asthme bronchique, autres bronchopathies obstructives chroniques.
Oedème laryngé, rhinite allergique sévère.
Choc cardiogénique.
Hypertension pulmonaire avec insuffisance cardiaque droite (coeur pulmonaire).
Anesthésies déprimant le myocarde.
Bradycardie sinusale (< 50 battements/min), syndrome de dysfonctionnement sinusal (sick sinus syndrom).
Bloc auriculo-ventriculaire de 2 e  ou 3 e  degré non appareillé.
Insuffisance rénale grave.
Céto-acidose.
Insuffisance cardiaque décompensée.
Syndrome d'allongement de QT héréditaire ou acquis (long QT-Syndrom).

Mesures de précaution
Contrairement aux bêta-bloquants purs classiques, le Sotalex n'a qu'une faible action inotrope négative. Avant d'administrer le Sotalex dans une décompensation cardiaque, il est toutefois conseillé d'entreprendre un traitement approprié par un inhibiteur de l'ECA, un digitalique et/ou un diurétique. Un traitement approprié sera aussitôt initié en cas de survenue d'une insuffisance cardiaque ou de signes afférents.
On a observé quelques cas de torsades de pointes (arythmie ventriculaire) chez des patients hypokaliémiques et chez des patients qui étaient traités conjointement par des substances qui sont associées à ce type d'arythmie. Le traitement doit être interrompu dans les situations qui peuvent entraîner des pertes d'électrolytes cliniquement significatives. La prudence s'impose lors d'une polythérapie avec un diurétique (modification des électrolytes).
On évitera un traitement concomitant par des médicaments qui allongent l'intervalle QT ou qui sont associés à des tachycardies ventriculaires atypiques (notamment la quinine, les disopyramides et les antidépresseurs tricycliques).

Lien entre l'allongement de l'intervalle QTc et les torsades de pointes

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Intervalle QTc sous           Incidence des torsades
traitement (msec)             de pointes            
----------------------------------------------------
<500                           1,3% (1787)          
 500-525                       3,4% (236)           
 525-550                       5,6% (125)           
>550                          10,8% (157)           
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Modification de l'intervalle  Incidence des torsades
QTc par rapport à la valeur   de pointes            
initiale (msec)                                     
----------------------------------------------------
 <65                          1,6% (1516)           
  65-80                       3,2% (158)            
  80-100                      4,1% (146)            
 100-130                      5,2% (115)            
>130                          7,1% (99)             
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Grossesse/allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Le sotalol passe dans le placenta et atteint des concentrations sanguines efficaces dans le cordon ombilical. Ne disposant pas de données cliniques suffisantes sur l'utilisation du sotalol pendant les trois premiers mois de la grossesse, on évitera donc de prescrire le Sotalex en dehors des indications d'absolue nécessité.
En raison de la possibilité de survenue d'une bradycardie, d'une hypotension, d'une hypoglycémie et d'une détresse respiratoire (asphyxie néonatale) chez le nouveau-né, on interrompra la thérapie par le sotalol 48 à 72 heures avant la date prévue de l'accouchement. En cas d'impossibilité, une surveillance attentive du nouveau-né est recommandée pendant 48 à 72 heures après l'accouchement.
Le sotalol s'accumule dans le lait maternel et y atteint des concentrations efficaces. Bien que les quantités de principe actif absorbées avec le lait maternel ne présentent vraisemblablement aucun danger pour l'enfant, il convient de surveiller le nouveau-né en ce qui concerne les effets bêta-bloquants.

Effets indésirables

Lors d'un traitement par le sotalol on a observé occasionnellement des effets indésirables, comme de la somnolence, des vertiges, des obnubilations, des céphalées, des paresthésies et une sensation de froid dans les muscles des membres.
Des troubles gastro-intestinaux, le déclenchement de troubles obstructifs de la ventilation, des réactions cutanées, une conjonctivite, des troubles du sommeil, l'aggravation d'une insuffisance cardiaque, une bradycardie, des troubles de la conduction AV et une chute tensionnelle sont des effets indésirables rares. Par ailleurs, une aggravation des troubles de la circulation périphérique, une diminution de la sécrétion et de l'écoulement des larmes, une hypoglycémie, des épisodes dépressifs, une sécheresse de la bouche, des crampes musculaires ou une faiblesse musculaire et des troubles de la virilité ont été rapportés. Dans des cas isolés, une aggravation des crises d'angor est possible. Dans certains cas, on a observé des troubles de la vision et une kératoconjonctivite sous sotalol.
Des effets arythmogènes peuvent se produire notamment chez des patients qui souffrent de troubles du rythme cardiaque potentiellement fatals et d'une insuffisance ventriculaire gauche.
Dans des études cliniques, les antiarythmiques des classes I et III ont révélé un certain potentiel proarythmique. Avec le sotalol il semble y avoir de dépendance de la proarythmie par rapport au moment (les 3 premiers jours) ou à la posologie (> 320-640 mg ou pas d'adaptation de la posologie en cas d'insuffisance rénale) ou à l'intervalle QT c  (> 500 msec).

Pourcentage de survenue de torsades de pointes et d'intervalle QT c  moyen dépendant de la dose journalière chez des patients avec une TV/FV persistante

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Dose journalière    Incidence des    Intervalle* QTc
(mg)                torsades de      moyen (msec)   
                    pointes                         
----------------------------------------------------
  80                0% (69)          463 (17)       
 160                0,5% (832)       467 (181)      
 320                1,6% (835)       473 (344)      
 480                4,4% (459)       483 (234)      
 640                3,7% (324)       490 (185)      
>640                5,8% (103)       512 (62)       
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Interactions

Antiarythmiques: L'association d'antiarythmiques de classe Ia (disopyramide, quinidine, procaïnamide) ainsi que d'autres antiarythmiques de classe III (amiodarone) est contre-indiquée avec le Sotalex car ils allongent la période réfractaire.

Digoxine: Lors d'une association thérapeutique avec le Sotalex, on a observé un accroissement des effets arythmiques. L'affection sous-jacente (insuffisance cardiaque) pourrait être une des causes possibles de ce phénomène.

Antagonistes calciques: Suite aux possibles effets cumulatifs en ce qui concerne la conduction auriculo-ventriculaire ou la fonction ventriculaire ainsi qu'à un risque d'aggravation de l'effet hypotenseur, cette association médicamenteuse sera utilisée avec la plus grande prudence (cf. «Mesures de précaution»).

Insuline et antidiabétiques oraux: Cf. «Mesures de précaution».

β 2 -stimulants (salbutamol, terbutaline, notamment): Il est possible qu'il faille augmenter la posologie.

Antisympathotoniques (réserpine, guanéthidine): Les patients doivent être attentivement surveillés quant au risque d'une aggravation de l'hypotension ou de la bradycardie, qui sont les signes annonciateurs d'une possible syncope.

Clonidine: Lors d'un traitement concomitant par le Sotalex on interrompra prudemment la clonidine en raison du risque aggravé d'un éventuel «effet rebond» (phénomène du rebond).
Lors de l'administration concomitante du sotalol et de diurétiques, il convient de contrôler le métabolisme des électrolytes (cf. aussi «Limitations d'emploi»).
Aucune interaction n'a été observée avec la warfarine.
Antidépresseurs, anesthésiques, narcotiques (cf. «Limitations d'emploi»).

Surdosage

La symptomatologie d'une intoxication au sotalol dépend en grande partie de la situation cardiaque initiale (fonction ventriculaire gauche, troubles du rythme). En cas d'insuffisance cardiaque sévère, des doses faibles peuvent entraîner une aggravation de la situation cardiaque.
Selon la gravité de l'intoxication, le tableau clinique montre essentiellement des symptômes cardio-vasculaires et du système nerveux central, comme de la somnolence, une perte de conscience, une dilatation des pupilles, et occasionnellement aussi des accès de crampes généralisées, de l'hypotension, une bradycardie allant jusqu'à une asystolie, un allongement significatif de QT, des bronchospasmes et une hypoglycémie. En cas de forte bradycardie, il peut y avoir des extrasystoles ventriculaires, qui risquent de déclencher une tachycardie ventriculaire ou des torsades de pointes. On a également observé des symptômes de choc cardio-vasculaire.

Traitement d'un surdosage
Comprimés/ampoules: en cas de besoin, on fera aussitôt une injection intraveineuse de 1 à 2 mg d'atropine (bol), qui sera suivie le cas échéant d'une administration intraveineuse lente de 500 µg d'orciprénaline. On peut également administrer de l'isoprénaline, de la dopamine, de la dobutamine et de l'adrénaline. En cas de bronchospasmes, on donnera par voie intraveineuse de l'aminophylline ou de l'isoprénaline par inhalation.
Perfusion brève de glucagon pour commencer à raison de 0,2 mg/kg de poids corporel, puis de 0,5 mg/kg × 12 heures.
Ampoules (comprimés en cas de survenue d'une arythmie ventriculaire atypique): il est recommandé de poser un stimulateur cardiaque ventriculaire droit provisoire, l'expérience ayant prouvé que l'on pouvait maîtriser la situation avec une stimulation de 80 à 100 battements/ min.
Hémodialyse: Sotalex est hémodialysable. Lors d'une hémodialyse, la demi-vie d'élimination diminue à 6,9 ± 1,2 heures. Après une hémodialyse, il faut s'attendre à nouveau à une faible hausse du taux sérique puisque le Sotalex est libéré depuis des compartiments plus profonds dans le compartiment sérique.

Remarques particulières

Conserver ce médicament hors de portée des enfants.

Conservation
A l'abri de la lumière, à température ambiante.
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Numéros OICM

42190, 44078.

Mise à jour de l'information

Juin 1994.
RL88