Antiandrogène oral non stéroïdien 

Composition

Principe actif: Flutamidum.

1 comprimé contient: 250 mg de flutamide, excipiens pro compr.

Propriétés/Effets

Le flutamide, substance active du Flucinome, est un antiandrogène non stéroïdien qui empêche le transport intracellulaire de la dihydrotestostérone et/ou sa liaison avec le noyau cellulaire.
Lors d'essais sur l'animal (rats, chiens, babouins), l'administration de flutamide a entraîné une réduction significative du poids de la prostate.
Les essais cliniques portant sur des cancers avancés de la prostate ont permis d'obtenir des résultats significatifs, et cela aussi bien chez des patients ayant été soumis à un traitement préalable (orchidectomie et/­ou oestrogénothérapie) que chez les sujets sans traitement préalable. On a enregistré, en particulier, une réduction du volume et/­ou de l'induration de la prostate, ainsi qu'une réduction de la taille et/­ou du nombre des métastases des os et des parties molles. On a observé, parallèlement, une diminution des douleurs osseuses, un abaissement de la phosphatase acide ainsi que des prises de poids souhaitables.
Dans une étude clinique englobant des cas de carcinomes prostatiques localement délimités (stade B2-C), l'association de flutamide, combiné à un agoniste de la LHRH, et de la radiothérapie s'est révélée supérieure à la radiothérapie seule, sans suppression androgénique (volume tumoral, contrôle tumoral, temps de survie sans récidive). Une amélioration réelle de la survie (overall survival) n'a pas encore pu être démontrée dans cette étude.
La combinaison du flutamide et d'un agoniste de la LHRH réduit aussi bien l'activité androgénique testiculaire que surrénalienne (suppression androgénique maximale).

Pharmacocinétique

Absorption/ Métabolisme
Après administration orale, le flutamide est résorbé rapidement et complètement. Il est principalement métabolisé en alpha-hydroxy-flutamide, avec un temps de demi-vie de 0,9 heure; ce métabolite est pharmacologiquement actif. Des concentrations plasmatique maximales moyennes de flutamide de 92 à 113 ng/­ml sont atteintes 1,3 à 1,5 heures après l'administration d'un comprimé de Flucinome de 250 mg. Des concentrations plasmatique maximales moyennes d'alpha-hydroxy-flutamide de 894 ng/­ml sont atteintes 2,7 heures après l'administration d'un comprimé de Flucinome de 250 mg. Les concentrations plasmatiques de steady-state sont atteintes pour les deux substances après une administration répétée de 5 jours.
L'administration orale de 200 mg de flutamide marqué au tritium a permis d'identifier 10 métabolites différents. Des taux maximaux de radioactivité totale de 3,1 µg/­ml ont été mesurés 2 heures après administration. Une heure après l'administration, 2,4% de la radioactivité se retrouvent dans le plasma sous forme de flutamide et 22,9% sous forme d'alpha-hydroxy-flutamide actif. En deux jours, 45% de la radioactivité sont mesurés dans l'urine et 2% dans les fèces, alors que la radioactivité restante est mesurée sous forme d'eau marquée au tritium, retenue dans l'organisme.

Distribution
On ne dispose d'aucune donnée relative au volume de distribution. Au steady-state, 94 à 96% du flutamide sont liés aux protéines plasmatiques, alors que 92 à 94% de son métabolite actif le sont.

Elimination
Les temps de demi-vie de distribution (t ½  α) du flutamide et de son métabolite actif sont de 0,8 resp. 1,7 heures. Les temps de demi-vie d'élimination (t ½  β) atteignent 7,8 resp. 8,1 heures. Le flutamide et ses métabolites sont principalement excrétés par voie rénale (voir mesures ci-dessus avec du flutamide marqué au tritium).
En 2 jours, 91% de la dose totale administrée sont excrétés (98% en 3 jours).

Cinétique dans des situations cliniques particulières
On n'a pas pu montrer de différences cliniquement significatives au niveau des paramètres pharmacocinétiques étudiés chez les jeunes volontaires adultes, chez des volontaires plus âgés, ainsi que chez des patients de plus de 65 ans.
On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale ou hépatique.

Indications/Possibilités d'emploi

Les comprimés de Flucinome sont indiqués pour le traitement palliatif des cas avancés de cancer de la prostate. Le flutamide peut aussi bien être employé chez des patients que l'on traite pour la première fois que chez ceux qui ont mal répondu ou n'ont pas répondu du tout ou sont devenus réfractaires aux traitements hormonaux.
Flucinome est indiqué comme adjuvant pour le traitement des carcinomes prostatiques localement délimités (stade B2-C) en combinaison avec un agoniste de la LHRH et une radiothérapie appropriée. La durée de traitement est alors de 16 semaines au plus.

Posologie/Mode d'emploi

Pour le traitement palliatif des cas avancés de carcinome prostatique, la posologie est de 1 comprimé de 250 mg 3 fois par jour (750 mg/­jour). Les comprimés doivent être pris 30 minutes avant les repas, avec suffisamment de liquide.
Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que le patient y répond ou que le processus tumoral se stabilise. Si la tumeur recommence à croître ou si les symptômes dus à la tumeur augmentent, une modification de la méthode de traitement doit être envisagée. Le flutamide peut par exemple être arrêté afin de déclencher le syndrome apparaissant après l'interruption des antiandrogènes, décrit dans la littérature (antiandrogen withdrawal syndrom). Chez les patients souffrant d'une maladie évolutive résistante au traitement, l'antigène prostatique spécifique (PSA) et la croissance de la tumeur peuvent diminuer après l'arrêt des antiandrogènes. Des manifestations toxiques pouvant conduire à l'interruption du traitement ne doivent pas être redoutées.
Pour le traitement des carcinomes prostatiques localement délimités, en combinaison avec un agoniste de la LHRH et avec une radiothérapie, la posologie recommandée est de 1 comprimé à 250 mg 3 fois par jour (750 mg/­jour). Les comprimés doivent être pris 30 minutes avant les repas, avec suffisamment de liquide. L'agoniste de la LHRH et le Flucinome peuvent être administrés simultanément; le traitement avec Flucinome peut également débuter 24 heures avant le traitement à la LHRH. Le traitement avec Flucinome doit débuter 8 semaines avant la radiothérapie et être poursuivi durant toute la durée de la radiothérapie. La durée maximale de traitement est dans ce cas-là de 16 semaines.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au flutamide. Du fait de ses indications, Flucinome n'est pas destiné aux femmes et aux enfants.

Précautions
On a rapporté des cas d'élévation des transaminases, d'ictère par cholestase, de nécrose hépatique et d'encéphalopathie hépatique liés à la prise de flutamide. Les modifications hépatiques sont normalement réversibles à l'arrêt du traitement ou après réduction de la posologie; quelques décès isolés ont cependant été constatés suite à des lésions hépatiques graves observées chez des patients traités par le flutamide. Des tests hépatiques périodiques doivent par conséquent être effectués chez tous les patients; les patients traités sur une longue période doivent tout particulièrement être surveillés. Ne pas instaurer un traitement de Flucinom chez des patients dont les transaminases sériques dépassent de 2 à 3 fois leurs normes supérieures. Des contrôles périodiques des fonctions hépatiques doivent être effectués chez tous les patients. Les examens de laboratoire ad hoc doivent s'effectuer chaque mois pendant les 4 premiers mois, puis périodiquement par la suite, et dès les premiers symptômes/signes de dysfonction hépatique (soit prurit, urine foncée, nausée, vomissements, anorexie persistante, ictère, douleur de l'hypochondre droit et symptômes «d'allure grippale» d'étiologie indéterminée). Si le patient présente des preuves de laboratoire d'atteinte hépatique ou d'ictère, et en l'absence de métastases hépatiques, confirmée par biopsie, interrompre le traitement de Flucinom si le patient présente un ictère ou si ses transaminases dépassent de 2 à 3 fois leur normes supérieures, même s'il est cliniquement asymptomatique.
L'utilité d'un traitement de longue durée chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique doit être soigneusement évaluée en fonction du rapport bénéfice/risque.
Chez les patients n'ayant préalablement pas subi de castration médicamenteuse ou chirurgicale, des déterminations périodiques du nombre de spermatozoïdes doivent être envisagées. Les taux plasmatiques de testostérone et d'oestradiol peuvent augmenter chez les patients traités au flutamide.
Une rétention liquidienne est possible, c'est pourquoi la plus grande prudence est de mise vis-à-vis des patients cardiaques chez qui l'on veut instaurer un traitement au flutamide.
Chez le rat, le flutamide a conduit à la formation d'adénome interstitiel du testicule. On ignore quelle signification clinique accorder à cette observation.
Après traitement chronique de rats mâles, on a observé une augmentation dose-dépendante des adénocarcinomes mammaires, apparus chez 10% des animaux après 2 ans de traitement à raison de 50 mg/­kg. L'éventuelle apparition d'un carcinome mammaire chez les patients doit être surveillée pendant et après le traitement par Flucinome (voir également «Effets indésirables»).
Lorsque le patient est simultanément traité par un agoniste de la LHRH, il faut tenir compte des effets indésirables entraînés par ce produit.
Chez les patients souffrant d'un cancer de la prostate et traités avec un agoniste de la LHRH et le flutamide, chez lesquels le flutamide a été arrêté en raison d'une progression de la maladie, le syndrome apparaissant après l'arrêt des antiandrogènes (antiandrogen withdrawal syndrom), décrit dans la littérature, a été rapporté. Ces patients peuvent dans certaines circonstances connaître une amélioration des douleurs et de l'anémie provoquée par la maladie, ainsi qu'une diminution de l'antigène prostatique spécifique (PSA). Cet effet se manifeste habituellement en l'espace de 1 à 2 semaines après l'arrêt du flutamide et peut persister durant plusieurs mois. Bien que le mécanisme responsable du «antiandrogen withdrawal syndrom» n'ait pas été confirmé cliniquement, les recommandations thérapeutiques actuelles sont d'arrêter le flutamide chez les patients souffrant d'un cancer de la prostate à un stade avancé, chez lesquels une rechute est apparue après un blocage combiné des androgènes.
Le patient ne doit ni interrompre, ni modifier le traitement à l'insu de son médecin.

Grossesse/Allaitement
Sans objet, car ce produit n'est destiné qu'aux hommes.

Effets indésirables

Monothérapie
Les études cliniques ont mis en évidence comme effet indésirable le plus fréquent (25%) une gynécomastie et/ou une sensibilité accrue des mamelons, parfois accompagnées d'une galactorrhée. Ces manifestations cèdent à l'arrêt du traitement ou à la réduction des doses.
Lors d'études cliniques comparatives, les complications cardiovasculaires se sont montrées beaucoup moins fréquentes et moins marquées (3,5%) avec Flucinome qu'avec le diéthylstilboestrol (22%).
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'études cliniques en monothérapie:

Tractus gastrointestinal

Occasionnellement: diarrhée, nausées, vomissements, augmentation de l'appétit, troubles transitoires de la fonction hépatique et hépatite.

Rarement: indisposition gastrique, douleurs gastriques, brûlures gastriques, anorexie, constipation.

Système nerveux central et périphérique

Occasionnellement: insomnie, fatigue.

Rarement: céphalées, vertiges, sensation de faiblesse, malaise, vision voilée, soif, douleurs thoraciques, anxiété, troubles dépressifs, baisse de la libido.

Peau

Rarement: oedème, ecchymoses, herpès zoster, prurit, manifestations lupoïdes.

Autres

Rarement: diminution du nombre de spermatozoïdes, oedème lymphatique.

Traitement combiné
Lors d'administration simultanée de Flucinome et d'un agoniste de la LHRH, les études cliniques ont le plus souvent mis en évidence rougeur de la face (61-98%), baisse de la libido (36-81%), impuissance (33-79%), diarrhée (12% partiellement aussi avec une symptomatique marquée), nausées et vomissements. A l'exception des diarrhées, qui apparaissent environ 3 fois plus souvent lors d'un traitement combiné, les effets indésirables mentionnés apparaissent avec la même fréquence lors d'une monothérapie avec un agoniste de la LHRH; ils ne sont donc pas à mettre sur le compte du Flucinome.
La gynécomastie, qui est l'effet indésirable le plus fréquent de la monothérapie au Flucinome, n'est pas apparue plus fréquemment durant les 16 semaines de traitement combiné. Les modifications mammaires observées durant les études cliniques se sont manifestées avec la même fréquence (3%) dans le groupe traité par flutamide plus agoniste de la LHRH que dans le groupe contrôle placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors d'études cliniques en traitement combiné:

Tractus gastrointestinal

Rarement: troubles gastrointestinaux non spécifiques, anorexie, hépatite, ictère.

Système nerveux central et périphérique

Rarement: troubles dépressifs, égarement, anxiété, nervosité, somnolence, troubles neuromusculaires, sensibilité à la lumière.

Peau

Rarement: irritations et éruptions cutanées au lieu d'injection, oedème.

Sang

Rarement: anémie, leucopénie, thrombocytopénie.

Autres

Rarement: troubles du tractus urogénital, hypertension, symptômes pulmonaires.
Les effets indésirables suivants ont été spontanément annoncés après l'introduction du médicament sur le marché mondial:
anémie hémolytique, anémie macrocytaire, méthémoglobinémie, sulfhémoglobinémie, photosensibilité (y compris érythèmes, ulcérations, éruptions bulleuses et nécrolyse épidermique), coloration jaune des urines
Modifications des paramètres de laboratoire, y compris des valeurs hépatiques, élévation du taux sanguin d'azote uréique (BUN), élévation de la créatinine plasmatique. Ces modifications n'ont généralement pas été suffisamment importantes pour nécessiter une réduction posologique ou une interruption du traitement.
Ictère par cholestase, encéphalopathie hépatique et nécrose hépatique. Si ces altérations hépatiques se sont avérées réversibles à l'arrêt du traitement, des décès de patients sous flutamide ont néanmoins été enregistrés suite à des atteintes graves du foie.
Deux rapports font état de néoplasmes mammaires malins chez des hommes préalablement traités avec Flucinome. Dans le premier cas, la taille d'un nodule découvert 3 à 4 mois avant le début de la monothérapie avec Flucinome a augmenté chez un patient atteint d'une hypertrophie bénigne de la prostate. Après excision, un carcinome faiblement différencié du conduit lactifère a été diagnostiqué. Dans le second cas, une gynécomastie s'est développée 2 mois après le début de la monothérapie avec Flucinome chez un patient souffrant d'un carcinome prostatique à un stade avancé; un nodule s'est formé 4 mois plus tard. Neuf mois après le début du traitement, le nodule a été excisé; le diagnostic révélait une tumeur invasive du conduit lactifère moyennement différenciée (stade T4NOMO, G3), sans métastases.
L'éventuelle apparition d'un carcinome mammaire doit être surveillée chez les patients, même après le traitement par Flucinome (voir également «Précautions»).

Interactions

En cas d'administration simultanée de warfarine, le temps de prothrombine est allongé et le traitement doit donc être surveillé de ce point de vue.

Surdosage

On ne connaît pas de dose limite au delà de laquelle se manifesteraient des symptômes où le patient courrait un danger quelconque.
Le flutamide étant très fortement lié aux protéines plasmatiques, une hémodialyse serait inopérante en cas de surdosage. Si le patient n'est pas spontanément pris de vomissements après un surdosage, ceux-ci doivent être induits à l'aide d'un émétique, le sujet gardant toute sa lucidité.

Remarques particulières

Conserver les comprimés de Flucinome à température ambiante (15-25 °C) dans un endroit protégé de l'humidité et de la lumière.
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date d'expiration indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Numéro OICM

44128.

Mise à jour de l'information

Janvier 2000.
RL88