Composition

Sirop

Principes actifs: dextrométhorphane, pseudoéphédrine et chlorphénamine.

Quantités pour 5 ml (= 1 mesure): 10 mg dextromethorphani-hydrobromidum (soit 7,33 mg de dextrométhorphane), 20 mg pseudoephedrini-hydrochloridum et 2 mg chlorphenamini-maleas.

Excipients: natrii-benzoas (E 211), sorbitolum, saccharinum, aromatica.

Propriétés/Effets

Benical est efficace en cas de toux. En outre, le produit possède des propriétés antiallergiques.
Le dextrométhorphane est un dérivé morphinique. Le dextrométhorphane et son métabolite pharmacologiquement actif, le dextrorphane, calment le réflexe tussigène en élevant le seuil d'excitation dans le système nerveux central.
Dans le SNC, le dextrométhorphane et le dextrorphane se lient entre autres aux récepteurs sigma et PCP2 (recapture de la dopamine). Le dextrorphane est en outre un antagoniste du N-méthyl-D-aspartate.
Le dextrométhorphane et le dextrorphane peuvent s'accumuler dans le SNC, en particulier chez les personnes présentant un déficit en CYP2D6, en cas d'utilisation prolongée (plus d'une semaine) de doses supérieures à celles recommandées. C'est pourquoi la durée d'action dépend aussi bien de la posologie que de la durée d'utilisation (voir sous Pharmacocinétique).
Une relation est évoquée entre le renforcement marqué des effets indésirables lors d'utilisation prolongée et l'accumulation au niveau central.
La pseudoéphédrine, sympathomimétique, n'a pas d'effet bronchodilatateur, mais décongestionne les muqueuses et entraîne une diminution des sécrétions dans les voies respiratoires. L'effet stimulant qu'elle exerce sur le système nerveux central est peu prononcé. En revanche, elle peut entraîner une légère élévation de la fréquence cardiaque et de l'activité thyroïdienne.
La chlorphénamine est un puissant antihistaminique. Elle atténue les réactions allergiques et leurs manifestations telles qu'éternuements, sensation de brûlure oculaire et larmoiement.
Le sirop de Benical est édulcoré à la saccharine et au sorbitol. C'est pourquoi il ménage les dents et peut être prescrit aux diabétiques, à condition qu'ils en tiennent compte dans leur régime (1 mesure = 1,05 g d'hydrates de carbone assimilables (0,105 équivalent-fruit), soit 25 kJ, soit 6 kcal).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le dextrométhorphane est rapidement et presque entièrement absorbé au niveau de l'intestin. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout de 2 à 3 heures.
La pseudoéphédrine est elle aussi rapidement et entièrement absorbée au niveau du tractus gastro-intestinal. La biodisponibilité de la chlorphénamine après prise orale est de 50% environ. La chlorphénamine apparaît dans le plasma au bout de 30-60 minutes et sa concentration maximale y est atteinte après 2-6 heures.

Distribution
Il n'existe pas de données quantitatives sur la distribution du dextrométhorphane et du dextrorphane, mais on sait que ces deux substances sont absorbées dans le SNC. Jusqu'à présent, aucune liaison aux protéines plasmatiques n'a été mise en évidence. Le dextrométhorphane et ses métabolites passent en petites quantités dans le lait maternel; en revanche, on ignore s'ils passent la barrière placentaire.
Il n'existe pas de données relatives à la distribution de la pseudoéphédrine dans les tissus, mais on peut supposer qu'elle intervient rapidement, comme c'est le cas pour d'autres bases organiques.
La pseudoéphédrine passe la barrière tant hémato-encéphalique que placentaire. Le volume de distribution de la chlorphénamine est de 1-10 l/kg. Elle est liée à 69-72% aux protéines plasmatiques. Elle passe la barrière hémato-encéphalique et est excrétée en petites quantités dans le lait maternel, mais on ignore si elle passe la barrière placentaire, comme c'est le cas pour d'autres bloquants des récepteurs H1 (diphénhydramine, par exemple). La chlorphénamine est retrouvée dans la salive.

Métabolisme
Le dextrométhorphane est soumis à un fort effet de premier passage dans le foie. Le dextrorphane, métabolite actif, peut déjà être mis en évidence dans le plasma 15 minutes après la prise orale de dextrométhorphane. Les concentrations plasmatiques maximales de dextrorphane sont atteintes au bout d'une à deux heures. Le dextrométhorphane est métabolisé via l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 selon une cinétique de saturation. Après O-déméthylation et N-déméthylation, les principaux métabolites sont le dextrorphane, pharmacologiquement actif, ainsi que son glucuronide inactif et son ester sulfate. Autres métabolites: le méthoxyméthorphane et l'hydroxyméthorphane. Dans le foie, la pseudoéphédrine n'est pratiquement pas métabolisée (moins de 1%) , notamment pas par la monoamine oxydase. Elle est éliminée à raison de 55-96% dans l'urine sous forme inchangée.
La chlorphénamine est métabolisée lors de son passage à travers la muqueuse gastro-intestinale ainsi que dans le foie (effet de premier passage), en un métabolite monodéméthylé (22% environ) et en un métabolite didéméthylé (3% environ).

Elimination
Le dextrométhorphane et ses métabolites sont éliminés majoritairement dans l'urine. Les demi-vies d'élimination du dextrométhorphane et, partant, du dextrorphane, dépendent de la dose ingérée et du phénotype CYP2D6 du patient (voir plus loin); elles augmentent à mesure qu'augmente la durée d'utilisation. Cela explique que la demi-vie d'élimination du dextrométhorphane varie fortement. Dans une étude, la demi-vie d'élimination chez des sujets à métabolisme lent a été d'environ 30 heures; chez des sujets à métabolisme rapide, la demi-vie n'était pas mesurable (pas d'inhibition métabolique). La demi-vie d'élimination du dextrométhorphane est de 2,5 à 3,5 heures. La demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine est de plusieurs heures, mais elle dépend fortement de l'acidité du milieu: il a été mesuré des demi-vies d'élimination de cinq à huit heures à pH 5,5-6 dans l'urine, et de 9 à 15 heures à pH 8. L'élimination de la chlorphénamine et de ses deux métabolites déméthylés s'effectue essentiellement par voie rénale, en fonction du pH urinaire, 20 à 35% étant éliminés sous forme inchangée.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Le métabolisme et l'élimination du dextrométhorphane sont fortement ralentis chez les patients présentant un déficit en CYP2D6. En raison d'un polymorphisme génétique, 10 à 15% de la population font partie des sujets à métabolisme lent (type débrisoquine).
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, il faut également s'attendre à une élimination ralentie.

Indications/Possibilités d'emploi

Toux, en particulier toux sèche irritative.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie de Benical correspond à une dose quotidienne de 1 mg de dextrométhorphane par kg de poids corporel, prise en trois ou quatre fois.

Posologie usuelle

Adultes et adolescents dès 16 ans: 1-2 mesures trois à quatre fois par jour.
Pour prévenir les quintes de toux nocturnes pendant au moins huit heures, la dose du soir peut être doublée en cas de besoin.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au dextrométhorphane, à la pseudoéphédrine, à la chlorphénamine ou à un autre composant du produit;
hypertension sévère;
grave maladie coronarienne, arythmies;
épilepsie;
glaucome à angle fermé;
rétention urinaire;
crise aiguë d'asthme bronchique;
traitement concomitant par un inhibiteur de la MAO ou par un médicament sérotoninergique (certains antidépresseurs et anorexigènes, par exemple);
intolérance au fructose, par exemple déficit héréditaire en fructose-1,6-diphosphatase (du fructose est formé par dégradation métabolique du saccharose ajouté comme édulcorant au produit);
enfants de moins de 1 an; n'est pas non plus destiné aux adolescents de moins de 16 ans.

Précautions
Toute prise d'antitussif sans recherche des causes de la toux doit être de courte durée.
Benical doit être utilisé avec prudence en cas d'asthme bronchique, de bronchopneumopathie chronique obstructive ou d'autres états caractérisés par une insuffisance respiratoire ou une hypersécrétion muqueuse bronchique. Le dextrométhorphane étant un substrat, et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur de la CYP2D6, il importe d'éviter la prise concomitante d'autres inhibiteurs de la CYP2D6 et de médicaments métabolisés par la même isoenzyme. C'est notamment le cas de certains antidépresseurs, anorexigènes, bêtabloquants et antihistaminiques (voir sous Contre-indications, Interactions et Surdosage).
L'association à d'autres opioïdes doit être évitée.
En cas de réactions allergiques, il convient d'interrompre immédiatement le traitement et de prendre, le cas échéant, les mesures nécessaires (voir sous Surdosage). En cas de traitement de longue durée, la fonction hépatique doit être contrôlée.
La prudence est recommandée chez les patients présentant une affection cardio-vasculaire ou thyroïdienne, un diabète, une hypertrophie de la prostate ou un glaucome. Cela vaut également pour les patients âgés, qui peuvent réagir de manière sensible à des sympathomimétiques tels que la pseudoéphédrine.
Même utilisé conformément aux prescriptions, Benical peut altérer les réflexes à un point tel que la conduite d'un véhicule ou la commande de machines risquent d'être compromises. Cela vaut en particulier lors de la prise prolongée du médicament ou de consommation simultanée d'alcool.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
On ne dispose d'études contrôlées ni chez l'animal ni chez la femme enceinte. Jusqu'à présent, on ne connaît pas d'effet tératogène au dextrométhorphane, mais on sait que d'autres substances de type dextrométhorphane peuvent inhiber le développement cérébral du foetus. En cas d'administration prénatale de dextrométhorphane, une dépression respiratoire chez le nouveau-né ne peut être exclue. Benical ne doit donc pas être utilisé au cours du troisième trimestre de la grossesse, car il n'est pas exclu que la chlorphénamine entraîne des effets indésirables graves, par exemple des convulsions, chez le foetus et chez le nouveau-né. Pendant la grossesse, il ne faut donc avoir recours à Benical qu'après une évaluation critique du bénéfice et des risques, et uniquement sous surveillance médicale.
Benical ne doit pas être administré pendant la période d'allaitement, car la chlorphénamine est excrétée dans le lait maternel et cet antihistaminique peut entraîner des effets indésirables potentiellement sévères chez le nourrisson. En cas d'indication impérative, la mère doit cesser d'allaiter. Il n'est pas exclu que la pseudoéphédrine passe dans le lait maternel. Les nourrissons peuvent y réagir de manière particulièrement sensible.
Le dextrométhorphane et le dextrorphane, son métabolite, sont faiblement excrétés dans le lait maternel. Le recours à Benical pendant la période d'allaitement est déconseillé.

Effets indésirables

La fréquence et la sévérité des effets indésirables dépendent en partie de la posologie et de la durée d'utilisation (voir sous Pharmacocinétique et Surdosage).
Occasionnellement, des effets indésirables tels que nausées et vomissements, constipation, sédation et vertiges ont été observés après la prise de dextrométhorphane.
Dans de rares cas, il a été fait état de perte d'appétit, diarrhée, confusion mentale, agitation, dépression respiratoire et réactions allergiques telles que réactions cutanées, oedème facial, dyspnée, bronchospasme, sudation ou chute de tension, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique.
L'effet sédatif est fréquent (somnolence, diminution des réflexes; voir sous Précautions).
Occasionnellement, on note les effets anticholinergiques de la chlorphénamine tels que sécheresse buccale, nasale et pharyngo-laryngée, constipation, troubles de l'accommodation visuelle, troubles de la miction, crise de glaucome, excitation (surtout chez l'enfant), nervosité et troubles du sommeil.
Des cas isolés de dépression médullaire ont été observés après administration de chlorphénamine. Dans de rares cas ainsi que chez des patients particulièrement sensibles, des réactions allergiques cutanées (exanthème, prurit, urticaire) et respiratoires (bronchospasme, en particulier chez les asthmatiques; voir sous Précautions) peuvent survenir.
La pseudoéphédrine peut provoquer une légère augmentation de la fréquence cardiaque et de l'activité thyroïdienne.
Comme c'est le cas de tous les antihistaminiques, la chlorphénamine entraîne à l'occasion une légère sédation ou, au contraire, une stimulation du système nerveux central.

Interactions

Dextrométhorphane
Le dextrométhorphane étant un substrat, et le métabolite 3-méthoxymorphinone un inhibiteur de l'isoenzyme CYP2D6, la prise simultanée d'autres inhibiteurs de la CYP2D6 ou de médicaments métabolisés par la même isoenzyme peut entraîner une élévation mutuelle des concentration des médicaments et ralentir leur élimination. Cela concerne notamment certains antidépresseurs (inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, inhibiteurs de la MAO, antidépresseurs tricycliques, lithium), bêtabloquants (p.ex. métoprolol, timolol), bloquants des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) ainsi que les antihistaminiques dits «non sédatifs» (en particulier l'astémizole et la terfénadine). (Voir aussi sous Contre-indications et Précautions.)
L'alcool peut renforcer d'éventuels effets indésirables du dextrométhorphane. La prise concomitante de médicaments sérotoninergiques peut provoquer un syndrome sérotoninergique (voir sous Contre-indications).
L'effet de substances stimulant le système nerveux central (sympathomimétiques, antidépresseurs, etc.) pourrait être renforcé par la pseudoéphédrine et/ou la chlorphénamine. Etant donné qu'il contient de la pseudoéphédrine (monoamine), Benical ne doit pas être administré aux patients traités par des inhibiteurs de la monoamine oxydase.
L'interaction entre la chlorphénamine et la phénytoïne (antiépileptique) se traduit par une augmentation de la pression artérielle. Une crise hypertensive peut survenir en cas d'association avec un inhibiteur de la MAO (voir sous Contre-indications).
La chlorphénamine peut réduire l'effet de la bétahistine et des corticostéroïdes. En cas d'administration concomitante d'un tranquillisant à effet central (barbituriques, benzodiazépines, clonidine, dérivés morphiniques, etc.), il faut s'attendre à un renforcement de l'effet. La prise simultanée d'atropine et de substances atropiniques (antidépresseurs tricycliques, antiparkinsoniens et spasmolytiques de type anticholinergique, etc.) renforce les effets indésirables de l'atropine (voir sous Effets indésirables).
L'alcool peut renforcer l'effet sédatif de la chlorphénamine. L'ingestion d'alcool pendant le traitement est donc déconseillée.

Surdosage

Dextrométhorphane

Symptômes
Un surdosage de dextrométhorphane peut survenir directement (manifestation aiguë) ou après la prise de doses élevées du médicament sur plus de 3-4 jours, ou encore en cas d'élimination ralentie (génétiquement déterminée ou due à des interactions). Les symptômes possibles d'un surdosage sont un renforcement des effets indésirables susmentionnés, en particulier des effets centraux et d'une éventuelle dépression respiratoire. Autres symptômes possibles: tachycardie, hypertension artérielle, vision floue, nystagmus, ataxie, convulsions, excitabilité, hallucinations et psychoses.
Dans de rares cas, un surdosage de dextrométhorphane peut provoquer un coma. Des cas isolés de surdosage chez des enfants et des adolescents ont eu une issue fatale.

Traitement
La naloxone, notamment dans les cas de dépression respiratoire, et les benzodiazépines en cas de convulsions se sont révélées des antidotes efficaces.

Chlorphénamine

Symptômes
Les effets d'un surdosage se manifestent entre 30 minutes et 2 heures après l'absorption de la dose et peuvent persister plusieurs jours: excitation (en particulier chez l'enfant), dépression du système nerveux central (surtout chez l'adulte), rigidité musculaire, convulsions, hyperthermie, hypotension, collapsus cardio-vasculaire, paralysie du centre de la respiration et coma. Les enfants réagissent de façon particulièrement sensible à un surdosage de chlorphénamine et, dans certains cas isolés, un surdosage de chlorphénamine chez des petits enfants a eu une issue fatale.

Traitement
Un traitement symptomatique et de soutien est indiqué, avec ventilation artificielle et administration de spasmolytiques en cas de besoin.

Remarques particulières

Conservation
Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur le récipient par EXP.

Numéros OICM

44130.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.
RL88