Composition

Principe actif: sulfate d'amantadine.
Excipients
Solution pour perfusion
500 ml de solution pour perfusion contiennent: chlorure de sodium (1772 mg de sodium), eau pour préparation injectable.
Comprimés filmés:
1 comprimé filmé contient: jaune orangé S (E 110) 0.9 mg, dioxyde de titane (E 171), lactose monohydraté (108.4 mg), cellulose microcristalline, amidon de pomme de terre, gélatine, povidone (K 25), talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, Eudragit E.
1 comprimé pelliculé contient 0.6 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Solution pour perfusion
Traitement intensif et initial des cas graves de parkinsonisme mettant la vie en danger.
En remplacement provisoire du traitement oral.
Pour augmenter la vigilance et améliorer l'état de conscience en cas de coma, p.ex. après un traumatisme cranio-cérébral, ainsi qu'en cas de retard de la phase de réveil après une narcose.
Contre les névralgies accompagnant le zona.
Comprimés filmés
Traitement de la maladie de Parkinson quelle que soit son origine.

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'initier le traitement, puis à 1 et à 3 semaines après le début du traitement, on tracera un ECG (50 mm/s) et on déterminera manuellement l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) à l'aide de la formule de Bazett. Un tel ECG devra être réenregistré avant et deux semaines après toute augmentation ultérieure de la dose.
Par la suite, on effectuera un contrôle ECG au moins une fois par an. Les patients avec des QTc initiaux de plus de 420 ms et les patients présentant un allongement du QTc de plus de 60 ms, ou un QTc >480 ms, lorsqu'ils sont traités par PK-Merz en perfusion ou sous forme de comprimés filmés, ainsi que ceux qui présentent des ondes U manifestes doivent être exclus du traitement.
Si l'on tient compte également des contre-indications, cette précaution permet de prévenir les torsades de pointes (tachycardie ventriculaire), un effet indésirable très rare, mais dangereux pour le pronostic vital.
Solution pour perfusion
Posologie usuelle
La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient.
Une posologie de 500 ml 1–2 fois par jour est généralement suffisante; elle peut être augmentée jusqu'à 3× 500 ml par jour.
Durée de la perfusion i.v.: 3 heures (maximum 55 gouttes/min).
Attention
Une interruption soudaine du traitement avec la solution pour perfusion PK-Merz doit être évitée, car elle pourrait provoquer une forte aggravation des symptômes extrapyramidaux, pouvant aller jusqu'à la crise akinétique, chez le patient parkinsonien.
Comprimés filmés
Posologie usuelle
PK-Merz comprimés filmés: il est recommandé de commencer avec 1 comprimé/jour durant les 3 premiers jours et d'augmenter ensuite la posologie habituelle à 2 comprimés/jour. Une augmentation supplémentaire de 1 comprimé/jour est possible à un rythme hebdomadaire. Prendre les comprimés à chaque fois après un repas.
Avec rainure
Les comprimées sont dotés d'une rainure décorative sur un seul côté ce qui ne permet pas un fractionnement en deux parts égales.
Dans des cas particuliers et sous contrôle du médecin, la posologie peut être augmentée jusqu'à 5–6 comprimés/jour. Ne pas dépasser la dose de 6 comprimés par jour. Il est en outre recommandé d'absorber la dernière dose quotidienne en fin d'après-midi, afin d'éviter des troubles de l'endormissement chez les patients sensibles.
Il convient de commencer avec une dose plus faible chez les patients âgés, en particulier ceux présentant des états d'agitation ou de confusion.
Les comprimés filmés PK-Merz peuvent être associés à d'autres antiparkinsoniens. Dans ce cas, la dose devra être adaptée individuellement.
Attention
Une interruption soudaine de la prise des comprimés filmés PK-Merz doit être évitée, car elle pourrait provoquer une forte aggravation des symptômes extrapyramidaux pouvant aller jusqu'à la crise akinétique chez le patient parkinsonien; des signes de sevrage pouvant aller jusqu'au délire sont également possibles.
Instructions spéciales pour le dosage
On ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans).
Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose d'entretien doit impérativement être diminuée après la mise au point individuelle de la posologie, car la demi-vie peut être considérablement prolongée.
Solution pour perfusion et comprimés filmés
Le schéma de dosage suivant est proposé en cas de troubles de la fonction rénale:

Pour estimer le taux de filtration glomérulaire (TFG), on peut utiliser l'approximation suivante:
ClCr = (140 – âge) × poids : 72 × Créatinine
dont Cl Cr = clairance de la créatinine en ml/min, et
créatinine = créatinine sérique en mg/100 ml.
La valeur ainsi calculée s'applique aux hommes; chez les femmes, la clairance de la créatinine est d'env. 85% de cette valeur et peut être considérée égale à la clairance de l'inuline pour le calcul du TFG (120 ml/min chez l'adulte).
L'hémodialyse ne permet d'éliminer qu'une faible quantité de sulfate d'amantadine (env. 5%).

Contre-indications

PK-Merz ne doit pas être utilisé chez des patients présentant les critères suivants:
·hypersensibilité aux composés à base d'amantadine ou à l'un des autres constituants du médicament. Les comprimés filmés PK-Merz contiennent un colorant azoïque, le jaune orangé S (E110) et ne doivent par conséquent pas être utilisés chez des patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines;
·insuffisance cardiaque sévère non compensée (stade IV NYHA);
·cardiomyopathie ou myocardite;
·bloc AV de degré II ou III;
·bradycardie connue (moins de 55 battements par minute);
·notion d'intervalle QT long (QTc selon Bazett >420 ms) ou ondes U manifestes, ou encore anamnèse familiale de syndrome congénital du QT long;
·antécédents d'arythmies ventriculaires graves, y compris torsades de pointes;
·traitement concomitant par des médicaments allongeant l'intervalle QT (v. «Interactions»);
·états d'excitation ou de confusion;
·anamnèse de syndromes délirants ou de psychoses exogènes;
·glaucome à angle fermé.
PK-Merz ne doit pas être pris pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

La solution pour perfusion PK-Merz ne doit pas être utilisée lors:
·d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).
Une prudence particulière s'impose lors de l'administration de PK-Merz à des patients présentant:
·une hypertrophie de la prostate;
·une insuffisance rénale (différents degrés de sévérité; une diminution de la capacité de filtration rénale fait courir le risque d'une accumulation du principe actif, cf. Posologie, Remarques particulières);
·ainsi que pour les patients traités avec la mémantine (v. «Interactions»).
Avant d'initier le traitement, puis à 1 et à 3 semaines après le début du traitement, on tracera un ECG (50 mm/s) et on déterminera manuellement l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) à l'aide de la formule de Bazett. Un tel ECG devra être réenregistré avant et deux semaines après toute augmentation ultérieure de la dose. Par la suite, on effectuera un contrôle ECG au moins une fois par an. Les patients avec des QTc initiaux de plus de 420 ms et ceux présentant un allongement du QTc de plus de 60 ms ou un QTc >480 ms lorsqu'ils sont traités par PK-Merz, ainsi que ceux qui présentent des ondes U manifestes doivent être exclus du traitement.
Pour les groupes présentant un risque de déséquilibre électrolytique, p.ex. traitement par des diurétiques, vomissements fréquents et/ou diarrhées, recours à l'insuline dans des situations d'urgence, néphropathies ou états d'anorexie, des contrôles de laboratoire adéquats sont nécessaires ainsi qu'une compensation hydro-électrolytique, en particulier pour le potassium et le magnésium.
Si des symptômes tels que palpitations, vertiges ou syncopes apparaissent, le traitement avec PK-Merz doit être arrêté et le patient examiné dans les 24 heures pour vérifier l'existence éventuelle d'un allongement du QT. En l'absence d'un allongement du QT, et sous réserve de tenir compte d'éventuelles contre-indications et interactions, PK-Merz pourra être utilisé à nouveau.
La mesure exacte de l'intervalle QT n'étant pas possible chez les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque (pacemaker), la possibilité d'un traitement par PK-Merz devra être évaluée au cas par cas, en coopération avec le cardiologue traitant.
La prise supplémentaire d'amantadine pour la prophylaxie et le traitement de la grippe (influenza type A) est inutile et déconseillée en raison des risques de surdosage.
Les patients traités simultanément par PK-Merz et des neuroleptiques s'exposent, s'ils arrêtent brusquement PK-Merz, au risque d'apparition d'un syndrome neuroleptique malin qui mettrait leur vie en danger.
Une intoxication est possible chez les patients dont la fonction rénale est perturbée.
Chez des patients présentant un psychosyndrome organique et une prédisposition connue aux crises convulsives, l'administration de PK-Merz requiert une prudence particulière, car elle peut aggraver certains symptômes et favoriser la survenue de crises convulsives (v. «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi»). Ces patients doivent être sous surveillance médicale constante lorsqu'ils sont traités par PK-Merz.
Les patients traités par PK-Merz et souffrant de maladies cardiovasculaires avérées doivent être régulièrement suivis par un médecin.
Des symptômes tels que l'hypotension, la salivation, des sueurs, hyperthermie, bouffées de chaleur, rétention d'eau et troubles dépressifs de l'humeur sont fréquemment observés chez les patients parkinsoniens. Ces symptômes seront traités en tenant compte des «Effets indésirables» et des «Interactions» rapportés pour PK-Merz.
On incitera les patients à consulter leur médecin traitant si des troubles de miction apparaissent.
Les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, de myasthénie grave, d'eczéma récidivant ou d'un ulcère gastrique doivent faire l'objet d'une attention particulière.
En cas de vision floue ou d'autres troubles de la vue, il convient de consulter un(e) ophtalmologue pour exclure un œdème de la cornée. Si un œdème de la cornée est diagnostiqué, il faut stopper le traitement avec l'amantadine.
Troubles du contrôle des impulsions
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière quant au développement de troubles du contrôle des impulsions. L'attention des patients et du personnel soingnant doit être attirée sur le fait que des symptômes comportementaux tel que des troubles du contrôle des impulsions, entre autre l'addiction au jeu, une libido accrue, une hypersexualité, un besoin excessif de dépenser, des achats compulsifs, une consommation compulsive d'aliments chez les patients traités avec des médicaments à action dopaminergique, PK-Merz inclus, peuvent survenir. En cas de développement de ces symptômes, une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement est à envisager.
Jusqu'à 50% des patients atteints de la maladie de Parkinson présentent des symptômes dépressifs, ce qui rend plus présent le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide. On a rapporté un petit nombre de tentatives de suicide sous traitement par l'amantadine, dont quelques-unes ont eu une issue fatale. Les ordonnances doivent donc être établies de façon à fournir la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient.
Excipients présentant un intérêt particulier
Solution pour perfusion
La solution pour perfusion PK-Merz contient 1772 mg de sodium par flacon de perfusion, ce qui correspond à 87 % de l'absorption quotidienne maximale de sodium avec la nourriture (2 g) recommandée par l'OMS.
La dose quotidienne maximale de ce médicament correspond à 266 % de l'absorption quotidienne maximale de sodium recommandée par l'OMS.
La solution pour perfusion PK-Merz est considérée riche en sodium. Il convient de tenir compte de cela en particulier avec les patients suivant un régime pauvre en sodium.
Comprimés pelliculés:
les comprimés pelliculés PK-Merz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence totale en lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre les comprimés PK-Merz.
Les comprimés pelliculés PK-Merz contiennent le colorant azoïque jaune orangé S [E 110]. Les colorants azoïques peuvent provoquer des réactions allergiques.
Les comprimés pelliculés PK-Merz contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, ce dernier est donc presque «exempt de sodium».

Interactions

Il faut renoncer à l'utilisation simultanée de médicaments stimulants (p.ex. les sympathomimétiques ou les anorexigènes) pendant le traitement par PK-Merz.
Il n'existe pas d'études spécifiques examinant la survenue d'interactions lorsque PK-Merz est associé à d'autres antiparkinsoniens (p.ex. lévodopa, bromocriptine, trihexyphénidyl, etc.) ou à la mémantine (v. «Effets indésirables»).
L'administration concomitante d'amantadine et d'autres médicaments connus pour induire un allongement du segment QT est contre-indiquée. Des exemples en sont:
·certains anti-arythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide) et de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol);
·certains antipsychotiques (p.ex. thioridazine, chlorpromazine, halopéridol, pimozide);
·certains antidépresseurs tri- et tétracycliques (p.ex. amitriptyline);
·certains antihistaminiques (p.ex. astémizole, terfénadine);
·certains antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine, clarithromycine);
·certains inhibiteurs de la gyrase (p.ex. sparfloxacine);
·les antimycosiques azolés et d'autres médicaments tels que la budipine, l'halofantrine, le co-trimoxazole, la pentamidine, le cisapride ou le bépridil.
Cette liste ne saurait être exhaustive. Avant toute utilisation concomitante d'amantadine et d'un autre médicament, on lira attentivement l'information professionnelle dudit médicament pour vérifier s'il y a risque d'interaction entre celui-ci et l'amantadine par allongement du segment QT.
Les interactions suivantes peuvent se produire lors d'un traitement associant PK-Merz et des médicaments ou principes actifs faisant partie des groupes mentionnés ci-après:
Anticholinergiques
Renforcement des effets indésirables des anticholinergiques (états de confusion et hallucinations) lors de leur association p.ex. avec trihexyphénidyl, benzatropine, scopolamine, bipéridène, orphénadrine, etc.
Sympathomimétiques à action centrale indirecte
Majoration de l'effet central de l'amantadine.
Alcool
Diminution de la tolérance à l'alcool.
Lévodopa (antiparkinsonien)
Majoration réciproque de l'effet thérapeutique.
PK-Merz peut être associé à la lévodopa.
Mémantine
La mémantine peut renforcer l'action et les effets indésirables de PK-Merz (v. «Contre-indications»).
La prise simultanée de diurétiques du type de l'association triamtérène/hydrochlorothiazide peut réduire la clairance plasmatique de l'amantadine et entraîner l'apparition de concentrations plasmatiques toxiques; elle est par conséquent déconseillée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Les rapports relatifs à l'utilisation d'amantadine par la femme enceinte comprennent aussi bien des cas d'enfants sains que des cas de complications gravidiques et de malformations (défauts cardiovasculaires, membres atrophiés). L'amantadine est contre-indiquée chez la femme enceinte (v. «Contre-indications»).
Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.
Dans des expérimentations animales, l'amantadine à haute dose a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez le rat (v. «Données précliniques»).
Allaitement
L'amantadine passe dans le lait maternel. Si une utilisation de PK-Merz par la mère s'avère indispensable durant l'allaitement, le nourrisson doit être observé pour déceler d'éventuels effets médicamenteux (éruption cutanée, rétention urinaire, vomissements); si nécessaire, l'allaitement devra être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne peut exclure des effets de l'amantadine – y compris en interaction avec d'autres médicaments utilisés pour traiter les syndromes parkinsoniens – sur la vigilance et l'accommodation. Une diminution de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines – indépendamment des limitations engendrées par la maladie – est donc possible au début du traitement. Ce phénomène est renforcé par la consommation d'alcool.

Effets indésirables

Affections psychiatriques
Troubles du sommeil et agitation psychique/nervosité sont des effets fréquents.
Occasionnellement, on a observé les effets suivants: dépression, états d'anxiété, agitation, euphorie/excitation, cauchemars.
Le médicament peut déclencher des psychoses exogènes à teinte paranoïaque, accompagnées d'hallucinations optiques, en particulier chez les patients âgés qui y sont prédisposés. La fréquence de ces effets indésirables peut augmenter notamment lorsque l'on associe PK-Merz à d'autres antiparkinsoniens (p.ex. lévodopa, bromocriptine) ou à la mémantine.
Des cas de délire et de manie ont été signalés, mais leur incidence est difficile à quantifier sur la base de la littérature.
Dans des cas individuels, des troubles du contrôle des impulsions tels que l'addiction au jeu, une libido accrue, une hypersexualité, un besoin excessif de dépenser, des achats compulsifs, une consommation compulsive d'aliments peuvent se manifester chez les patients traités avec des médicaments à action dopaminergique, PK-Merz inclus (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
L'agitation motrice est fréquente. Vertiges et dysrégulation orthostatique sont des effets occasionnels à fréquents; la vision floue est rare à très rare. Occasionnellement, les effets suivants sont observés: difficultés d'élocution, céphalées et ataxie.
Des crises épileptiques, généralement associées à la prise de doses supérieures à celles recommandées, ont été observées dans de rares cas.
Très rarement, des myoclonies et des symptômes de neuropathie périphérique ont été décrits.
Affections oculaires
Occasionnellement une vision floue peut se manifester (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans de rares cas, on a rapporté des lésions de la cornée, p.ex. des opacités sous-épithéliales ponctuées, parfois associées à une kératite ponctuée superficielle, un oedème épithélial cornéen et une forte diminution de l'acuité visuelle. Une perte visuelle passagère a été rapportée dans de très rares cas.
Cardiopathies
Des arythmies cardiaques telles que tachycardie ventriculaire, fibrillations ventriculaires, torsades de pointes et allongements de l'intervalle QT ont été très rarement rapportées. Dans la plupart de ces cas, il y avait surdosage, traitement par certaines comédications ou présence de facteurs de risque d'arythmie cardiaque (v. les rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).
Affections vasculaires
Souvent, on observe aussi le développement d'une livedo reticularis (aspect de «peau marbrée»), parfois accompagnée d'œdèmes au niveau des mollets et des chevilles.
Affections du tractus digestif
Des effets occasionnels à fréquents sont: nausée, vomissements, constipation, sécheresse buccale et anorexie.
Des rares cas de diarrhée ont été signalés.
Affections de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané/réactions d'hypersensibilité
De rares cas de diaphorèse et d'exanthème ont été rapportés. Une photosensibilité accrue a été rapportée dans de très rares cas.
Le jaune orangé S (E110), colorant azoïque contenu dans PK-Merz, peut déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients asthmatiques, souffrant d'urticaire chronique ou présentant une hypersensibilité à des anti-inflammatoires non stéroïdiens.
De très rares cas de réaction anaphylactique après perfusion du médicament ont été rapportés.
Affections des reins et des voies urinaires
La rétention urinaire est fréquente en présence d'une hypertrophie de la prostate.
Affections du sang et du système lymphoïde/valeurs de laboratoire
Effets très rarement observés: leucopénie, élévation réversible des enzymes hépatiques.
Après traitement par perfusion, les effets indésirables décrits ci-dessus étaient signalés plus rarement.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La possibilité d'une poly-intoxication due p.ex. à la prise par le patient de plusieurs médicaments dans l'intention de se suicider doit toujours être prise en considération.
a) Symptômes de surdosage
Les signes caractéristiques de l'intoxication aiguë sont: nausée, vomissements, hyperexcitabilité, tremblements, ataxie, vision floue, léthargie, dépression, dysarthrie et crises convulsives d'origine cérébrale; un cas d'arythmie cardiaque maligne a été rapporté.
Des psychoses toxiques aiguës sous forme d'états de confusion avec hallucinations visuelles, allant parfois jusqu'au coma, ainsi que des myoclonies, ont été observées après administration concomitante d'amantadine et d'autres antiparkinsoniens.
b) Mesures thérapeutiques en cas de surdosage
On ne connaît pas de traitement médicamenteux ni d'antidote spécifiques. En cas d'intoxication avec des comprimés filmés PK-Merz, induire le vomissement et/ou entreprendre un lavage gastrique.
Des mesures de surveillance intensive s'imposent dans les cas d'intoxication menaçant le pronostic vital. D'autres mesures thérapeutiques applicables sont l'apport de liquide, l'acidification de l'urine pour accélérer l'excrétion, éventuellement une sédation, des traitements anticonvulsivants et des anti-arythmiques (lidocaïne i.v.).
Pour le traitement des symptômes neurotoxiques (tels que décrits plus haut), on peut tenter l'administration de physostigmine à raison de 1–2 mg toutes les 2 heures chez l'adulte, et de deux fois 0,5 mg par intervalles de 5 à 10 minutes (jusqu'à une dose maximum de 2 mg) chez l'enfant. L'amantadine n'est dialysable que dans une faible proportion (env. 5%), de sorte qu'une hémodialyse n'est guère utile.
Il est conseillé d'observer attentivement les patients pour déceler un éventuel allongement du QT et des facteurs favorisant l'apparition de torsades de pointes, p.ex. des déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie et hypomagnésémie en particulier) ou une bradycardie.

Propriétés/Effets

Code ATC: N04BB01
Mécanisme d'action
L'amantadine possède des propriétés efficaces pour combattre les symptômes parkinsoniens. Le mécanisme de l'effet antiparkinsonien, fort complexe, est encore incomplètement élucidé. Les dernières études en date sur le mécanisme d'action de l'amantadine démontrent son effet antagoniste sur le canal ionique associé au récepteur NMDA dans les noyaux gris centraux.
Pharmacodynamique
Les antagonistes NMDA ont une action fonctionnellement équivalente à la dopamine, ce qui permet d’expliquer les effets dopaminergiques constatés en pharmacologie comportementale. Les faibles effets anticholinergiques de l’amantadine interviennent également dans son action.
Efficacité clinique
PK-Merz améliore les principaux symptômes handicapants du parkinsonisme, à savoir la raideur, les tremblements et l’akinésie. Une amélioration psychique est possible, accompagnée d’un regain d’intérêt du patient pour son environnement.

Pharmacocinétique

Absorption:
L'amantadine administrée oralement est rapidement et entièrement absorbée au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'un temps tmax d'env. 2 heures (préparation de chlorhydrate d'amantadine), resp. 8 heures (préparation de sulfate d'amantadine; exemple: PK-Merz) après administration d'une dose unique.
Le chlorhydrate d'amantadine, aisément soluble, donne des pics de concentration plasmatique plus élevés que le sulfate d'amantadine, plus difficilement soluble, dont le pic de concentration plasmatique (Cmax) apparaît plus tard que celui du chlorhydrate. Une Cmax de 0,5 μg/ml est atteinte après administration orale d'une dose unique de 250 mg de chlorhydrate d'amantadine. Dosée à 200 mg/jour, l'amantadine atteint l'état d'équilibre après 4–7 jours avec des taux plasmatiques situés entre 400 et 900 ng/ml. Après administration d'une dose unique de 100 mg de sulfate d'amantadine, la Cmax atteint 0,15 μg/ml.
Distribution:
La quantité totale de principe actif résorbé (valeur de l'AUC) est la même pour les deux sels d'amantadine. La clairance plasmatique, identique à la clairance rénale, s'élevait à 17,7 +/– 10 l/h chez des volontaires sains âgés. Le volume de distribution apparent (4,2 +/–1,9 l/kg) varie en fonction de l'âge; il est de 6,0 l/kg.
Elimination
La demi-vie d'élimination (t½) se situe entre 10 et 30 heures, soit environ 15 heures en moyenne. Elle est fortement déterminée par l'âge du patient. L'amantadine se lie à raison d'env. 67% (in vitro) aux protéines plasmatiques; la fraction libre dans le plasma représente env. 33%. Un système de transport saturable est utilisé pour franchir la barrière hémato-encéphalique.
L'amantadine est éliminée presque complètement (90% de la dose unique) sous forme inchangée avec l'urine, et en faibles quantités par les selles.
Cinétique pour certains groupes de patients
La demi-vie d'élimination chez les patients masculins âgés (62 à 72 ans) se situe vers 30 heures.
Chez les patients insuffisants rénaux, la demi-vie terminale peut s'allonger considérablement et passer à 68 ± 10 heures, raison pour laquelle il importe de respecter scrupuleusement les instructions spéciales pour le dosage (v. «Posologie/Mode d'emploi»).
Le chlorhydrate d'amantadine n'est que faiblement dialysable; la proportion éliminée en une séance de dialyse est d'env. 5%.

Données précliniques

L'amantadine agit sur l'électrophysiologie cardiaque; entre autres effets, elle prolonge la durée du potentiel d'action en inhibant les courants potassiques repolarisants. Des extrasystoles isolées sont observées chez les chiens et les singes. Ces effets peuvent aussi, dans de rares cas, provoquer certaines arythmies cardiaques (tachycardies ventriculaires appelées torsades de pointes) chez l'être humain.
Une étude de mutagénicité basée sur des tests in vitro et in vivo établis n'a pas mis en évidence l'existence d'un potentiel génotoxique de l'amantadine.
On ne dispose d'aucune étude sur la cancérogénicité de l'amantadine à long terme. Des études d'embryotoxicité et de tératogénicité menées sur des rats, des souris et des lapins n'ont révélé des effets létaux pour l'embryon et des malformations que chez le rat, et ce à partir d'une dose de 50 mg/kg PC/jour. On a noté une fréquence plus élevée des œdèmes, malpositions des membres postérieurs et anomalies du squelette (côtes manquantes, vertèbres caudales aplasiques).
Les effets sur la fertilité sont encore insuffisamment documentés; des données existantes indiquent une diminution de la fertilité chez le rat à partir d'une dose de 32 mg/kg PC/jour.
Aucune étude recouvrant la période périnatale ou postnatale n'a été effectuée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune étude de comptabilité n'ayant été effectuée, PK-Merz ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
N'utiliser la solution pour infusion PK-Merz que si la fermeture est intacte et que la solution est claire. Après ouverture, jeter le reste.
Les comprimées sont dotés d'une rainure décorative sur un seul côté ce qui ne permet pas un fractionnement en deux parts égales.

Numéro d’autorisation

44135, 45413 (Swissmedic).

Présentation

PK-Merz Solution pour perfusion: 2× 500 ml (B)
PK-Merz Solution pour perfusion: 10× 500 ml (B)
PK-Merz Comprimés filmés: 100 (B) (avec rainure)

Titulaire de l’autorisation

Merz Pharma (Schweiz) AG, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Mai 2023.