Antiangineux du groupe des dérivés nitrésorganiques 

Composition

Substance active: isosorbidi dinitras 1,25 mg pro dosi 0,09 ml.

Excip.: glycerolum, 90% vol. ethanolum.

Propriétés/Effets

Iso Mack en spray buccal est un vaporisateur à pompe; il ne contient donc pas de gaz propulseur.
L'effet du dinitrate d'isosorbide est un relâchement direct de la musculature lisse vasculaire, qui occasionne une vasodilatation.
Celle-ci concerne les vaisseaux de capacitance postcapillaires et les grosses artères - en particulier les régions des coronaires encore capables d'une réponse - davantage que les vaisseaux de résistance. De la vasodilatation du système vasculaire systémique résulte une augmentation de la capacité veineuse («pooling»). Le retour veineux, le volume des ventricules et la pression de remplissage sont diminués (réduction de la précharge).
La diminution du rayon ventriculaire et de la tension pariétale systolique entraîne une réduction des besoins myocardiques en énergie et en oxygène. La baisse des pressions de remplissage cardiaque favorise l'irrigation des couches pariétales sous-endocardiques menacées d'ischémie. Il peut en résulter une amélioration régionale de la contractilité myocardique et du débit cardiaque.
La dilatation des grosses artères à proximité du coeur entraîne une diminution de la résistance systémique (diminution de la postcharge) et pulmonaire.

Pharmacocinétique

Absorption
La biodisponibilité d'Iso Mack en spray buccal est 66% plus élevée que celle du dinitrate d'isosorbide administré par voie orale. La demi-vie moyenne de résorption est de 1,1 minutes après l'application d'une dose de 2,5 mg d'Iso Mack en spray buccal. Avec une dose de 1,25 mg (= 1 jet), ces pics s'élèvent en moyenne à 16,2 ng/ml et à 32,7 ng/ml avec une dose de 2,5 mg.
Les études pharmacocinétiques révèlent que ce spray buccal a une action plus rapide et plus intense que les autres préparations de dinitrate d'isosorbide car l'ISDN est rapidement résorbé au niveau de la muqueuse buccale (délai d'action de 1-2 (éventuellement 5) minutes et pic plasmatique atteint après 6-10 (éventuellement 15) minutes). En revanche, la résorption au niveau du tractus gastro-intestinal est plus lente (délai d'action de 15-30 minutes et pic plasmatique atteint entre 15 minutes et 1-2 heures).

Distribution
La liaison du dinitrate d'isosorbide aux protéines plasmatiques est de 28% seulement.

Métabolisme
L'ISDN est soumis à un effet de premier passage, plus important après application orale que lors d'une utilisation sublinguale. Dans le foie et de nombreux autres tissus comme par exemple les érythrocytes, il se produit une dénitrification par réduction en plusieurs étapes; cette réaction s'effectue par le biais de la glutathion-S-transférase. Il en résulte la formation de métabolites pharmacologiquement actifs, à savoir: le mononitrate-5 d'isosorbide (IS-5-MN), pour 60% environ de la substance, et le mononitrate-2 d'isosorbide (IS-2-MN), pour 20 à 25% environ; le reste est probablement dénitrifié simultanément en isosorbide. Les mononitrates d'isosorbide sont métabolisés nettement plus lentement que l'ISDN (demi-vie de l'ISDN: 30-60 min.; demi-vie de l'IS-5-MN et de l'IS-2-MN: 4-6 heures et 1,5-2 heures, respectivement).

Elimination
Entre autres substances, le métabolisme de l'ISDN produitles glucuronides de l'IS-5-MN, l'isosorbide et la sorbite. L'élimination se fait à 99% par voie rénale. La demi-vie d'élimination du dinitrate d'isosorbide est de 30-60 min. environ.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale
L'élimination de l'ISDN et de ses métabolistes actifs n'est pas modifiée en cas d'insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, il se peut que la concentration plasmatique d'ISDN soit augmentée et celle d'un de ses métabolites, l'IS-5-MN, abaissée.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement ou prophylaxie à court terme des crises d'angine de poitrine; traitement d'urgence de l'infarctus aigu du myocarde avec insuffisance cardiaque gauche et de l'oedème pulmonaire avant l'hospitalisation.

Posologie/Mode d'emploi

La posologie doit être ajustée au cas par cas. Au début d'une crise d'angine de poitrine ou juste avant une situation qui, d'après l'expérience, est susceptible de déclencher une telle crise, vaporiser dans la bouche 1 à 3 jets (soit de 1,25 à 3,75 mg de dinitrate d'isosorbide), en fonction du degré de sévérité et de la réaction individuelle au spray, à intervalles d'environ 30 secondes. Pendant la vaporisation, retenir sa respiration.
Iso Mack en spray buccal ne doit pas être inhalé!

Attention: Dépasser largement la posologie peut être dangereux pour le patient.

Remarque: Même lorsque la posologie reste inchangée et les taux du dérivé nitré constants, l'effet peut s'atténuer (cf «Précautions»).
Aucune tolérance n'est apparue lors de traitement intermittent.
Chaque augmentation de la dose et/ou réduction de l'intervalle entre les prises peut entraîner une modification de l'effet ou une perte d'effet.

Mode d'emploi correct
Retirer le capuchon protecteur. Avant la première utilisation du vaporisateur, actionner la pompe à plusieurs reprises jusqu'à apparition d'un jet régulier car Iso Mack en spray buccal ne contient pas de gaz propulseur. Lors de la vaporisation, tenir le flacon en position verticale et vaporiser dans la cavité buccale en retenant sa respiration. Comme la solution contient de l'alcool, une légère sensation de brûlure se manifeste. Le spray est prêt à l'emploi pour les applications ultérieures. Toutefois, s'il n'a pas été utilisé pendant plusieurs jours, il peut être nécessaire d'activer la pompe 2 fois avant l'application pour assurer l'administration d'une dose complète.
Chaque vaporisation libère 1,25 mg de substance active.
Iso Mack en spray buccal est destiné à la vaporisation dans la cavité buccale uniquement et ne doit pas être inhalé.
Remettre le capuchon protecteur après l'emploi.
Il appartient au médecin traitant de fixer la durée du traitement.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Iso Mack en spray buccal est contre-indiqué lors de:
hypersensibilité aux dérivés nitrés,
accidents circulatoires aigus (choc, collapsus circulatoire),
choc cardiogénique, lorsque la contre-pulsation intra-aortique ou des médicaments inotropes positifs ne suffisent pas à assurer une pression ventriculaire gauche suffisamment élevée en fin de diastole,
hypotension marquée (pression artérielle systolique Â≤90 mmHg),
prise concomitante de sildénafil (Viagra®), inhibiteur de la phosphodiestérase (cf «Précautions» et «Interactions»),
cardiomyopathie hypertrophique obstructive, péricardite constrictive, tamponnade cardiaque.

Précautions
Compte tenu de son action pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc), le sildénafil (Viagra) potentialise l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances libérant du NO, ce qui peut causer une hypotension sévère, potentiellement fatale. La prise de sildénafil (Viagra) est donc contre-indiquée pendant un traitement avec Iso Mack en spray buccal.
Les patients doivent être informés de cette interaction qui présente un risque mortel.
Une surveillance médicale particulièrement attentive s'impose lorsque les patients présentent:
de faibles pressions de remplissage comme par ex. lors d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une insuffisance cardiaque gauche; il faut éviter un abaissement de la pression systolique en dessous de 90 mmHg,
une sténose aortique et/ou mitrale,
une tendance à des troubles orthostatiques de la régulation circulatoire,
une maladie associée à une pression intracrânienne élevée (jusqu'à ce jour, une hausse supplémentaire de pression n'a été observée que lors de l'administration i.v. de trinitrate de glycéryle à haute dose),
une hypertension artérielle pulmonaire primitive; en effet, comme les régions alvéolaires hypoventilées (formation d'un «shunt» pulmonaire) sont susceptibles d'être davantage irriguées (effet du dinitrate d'isosorbide), la survenue d'une hypoxémie est possible, en particulier chez les patients présentant une coronaropathie.
Même lors d'un emploi conforme aux prescriptions, Iso Mack en spray buccal peut modifier les réflexes au point d'influencer la capacité de manipuler une machine, de conduire un véhicule ou de travailler en position instable. Cette remarque est surtout valable au début du traitement, lors d'une augmentation de la dose ou d'un changement du traitement, et en cas de consommation simultanée d'alcool.
Le développement d'une tolérance envers la substance active ou d'une tolérance croisée vis-à-vis d'autres dérivés nitrés a été observé lors de traitement continu et prolongé de dinitrate d'isosorbide à haute dose. Ceci peut également se produire lors d'un emploi très fréquent d'Iso Mack en spray buccal. Pour éviter une diminution ou la perte de l'effet du traitement, ne pas prescrire de doses continues élevées.
Une diminution des effets hémodynamiques a été observée en l'espace de 24 heures seulement d'administration continue.
Pour éviter qu'un phénomène d'accoutumance apparaisse, la médication devrait être interrompue par intervalles.
Un arrêt du traitement pendant 24 heures suffit pour réduire la tolérance.

Grossesse/Allaitement
Grossesse, catégorie C: Aucune étude contrôlée réalisée chez l'animal ou la femme enceinte n'est disponible. De ce fait, le médicament ne devrait être utilisé que si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque encouru pour le foetus.
Iso Mack en spray buccal ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effets indésirables

En début de traitement, des céphalées typiquement dues aux dérivés nitrés peuvent apparaître. En général, elles régressent au bout de quelques jours avec la poursuite du traitement.
Une chute de tension et/ou une hypotension orthostatique peuvent se produire lors d'une première utilisation ou d'une augmentation de la dose. Ces symptômes peuvent s'accompagner d'une accélération réflexe de la fréquence cardiaque, d'étourdissements, de vertiges et de faiblesse.
Rarement, des nausées, des vomissements, une rougeur passagère de la peau et des réactions cutanées allergiques peuvent survenir. Des cas isolés de dermatite exfoliative peuvent se produire.
Dans de rares cas, une chute tensionnelle brutale accompagnée d'une aggravation des symptômes angineux peut se produire (effet paradoxal des dérivés nitrés).
De rares cas de collapsus, parfois accompagné d'une arythmie bradycardique et d'une syncope, ont été observés.
L'utilisation d'Iso Mack en spray buccal peut causer une diminution transitoire de la concentration d'oxygène dans le sang artériel (hypoxémie) en raison de la redistribution relative du flux sanguin dans les régions pulmonaires mal approvisionnées en air (régions alvéolaires hypoventilées), ce qui peut provoquer une diminution de l'irrigation sanguine (ischémie) dans le muscle cardiaque chez les patients présentant des troubles de la circulation sanguine dans les coronaires (maladie coronarienne).

Interactions

Le sildénafil (Viagra) renforce l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et des autres substances libérant du NO, en application aussi bien aiguë que chronique. La prise de sildénafil est donc contre-indiquée pendant un traitement avec Iso Mack en spray buccal. Si toutefois une prise de sildénafil a eu lieu, il est strictement défendu de prendre Iso Mack en spray buccal pendant au minimum les 24 heures qui suivent la prise de sildénafil (Viagra). Bien que les taux plasmatiques de sildénafil 24 heures après la prise de Viagra soient bien inférieurs aux concentrations plasmatiques maximales, on ignore si les dérivés nitrés peuvent être administrés sans risque 24 heures après la prise de Viagra.
L'administration concomitante d'autres vasodilatateurs, d'antihypertenseurs, de bêtabloquants, d'antagonistes calciques, de neuroleptiques, d'antidépresseurs tricycliques et d'alcool peut potentialiser l'effet hypotensif d'Iso Mack en spray buccal.
L'administration concomitante d'Iso Mack en spray buccal et de dihydro-ergotamine (DHE) peut induire une augmentation de la concentration sérique de DHE, ce qui entraîne un renforcement de l'effet hypertensif de la DHE. En conséquence, il faut éviter d'administrer simultanément Iso Mack en spray buccal et DHE.
Il est possible que l'administration concomitante d'acide acétylsalicylique ou d'un anti-inflammatoire non stéroïdien réduise l'efficacité thérapeutique d'Iso Mack en spray buccal.

Surdosage

Une coloration grise des muqueuses peut apparaître lors d'un surdosage.

Symptômes d'un surdosage
Une chute de tension avec dysrégulation orthostatique, tachycardie réflexe et céphalées peut se produire. Une sensation de faiblesse, des vertiges, une rougeur de la peau (flush), des nausées, des vomissements ou une diarrhée peuvent également apparaître.
Après la prise de doses élevées (supérieures à 20 mg/kg), on peut s'attendre à l'apparition d'une méthémoglobinémie, d'une cyanose, d'un essoufflement et d'une tachypnée, par suite de la production d'ions nitrites au cours du métabolisme de l'ISDN.
Des doses très élevées peuvent provoquer une augmentation de la pression intracrânienne avec apparition de symptômes cérébraux.
Des taux accrus de méthémoglobine ont été mesurés lors de surdosage chronique. La signification clinique de cette observation est inconnue.

Traitement d'un surdosage
En plus des mesures de soutien générales telles que la mise du patient en position horizontale avec surélévation des jambes, il faut surveiller les paramètres vitaux (en unité de soins intensifs) afin de pouvoir intervenir rapidement si nécessaire.
En cas d'hypotension marquée et/ou si le patient est en état de choc, procéder à une substitution de volume. Dans des cas exceptionnels, perfuser de la noradrénaline (norépinéphrine) et/ou de la dopamine pour contrôler les paramètres circulatoires. L'utilisation d'adrénaline (épinéphrine) ou de substances apparentées est contre-indiquée.
Suivant le degré de sévérité, les antidotes suivants sont recommandés en cas de méthémoglobinémie:

1. Vitamine C: 1 g per os ou sel de sodium par voie i.v.

2. Bleu de méthylène: jusqu'à 50 ml de solution à 1% par voie i.v.

3. Bleu de toluidine (chlorure de tolonium): dose initiale: 2-4 mg/kg par voie i.v. exclusivement; si nécessaire, il est possible de renouveler l'application plusieurs fois à intervalles d'une heure, à raison de 2 mg/kg.
4. Oxygénation, hémodialyse, exsanguinotransfusion.

Remarques particulières

Conservation
Iso Mack en spray buccal ne doit plus être utilisé après la date de péremption indiquée sur l'emballage avec la mention «Exp.».
La prescription indiquant qu'Iso Mack en spray buccal ne doit pas être conservé à plus de 25 °C, vaut seulement pour un stockage prolongé. A court terme, des températures plus élevées (jusqu'à 50 °C pendant 6 mois) n'entraînent pas une diminution de l'effet d'Iso Mack en spray buccal. Des températures de plus de 40 °C pendant plus d'une semaine peuvent cependant altérer le fonctionnement de la valve.
Conserver les médicaments hors de la portée des enfants!

Numéros OICM

44147.

Mise à jour de l'information

Juillet 2001.
LPD30OCT01/RL88