CompositionPrincipes actifs
Nitroglycérine.
Excipients:
Lactose monohydraté, diméticone, silice colloïdale anhydre.
Matériau de support:
Aluminium, poly(téréphtalate d'éthylène), copolymère éthylène-acétate de vinyle.
Membrane:
copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle.
Colle:
Colle de silicone, diméticone, cyclométhicone, tétrakis(triméthylsilyloxy)silane, éthylbenzène, xylène.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéPatches transdermiques.
Nitroderm TTS 5 contient 25 mg de nitroglycérine par 10 cm2 libération de surface (avec une libération moyenne de principe actif sur la peau de 5 mg/24 h).
Nitroderm TTS 10 contient 50 mg de nitroglycérine par 20 cm2 libération de surface (avec une libération moyenne de principe actif sur la peau de 10 mg/24 h).
Indications/Possibilités d’emploiAngine de poitrine
En monothérapie ou en association avec d'autres antiangineux, p.ex. bêtabloquants et/ou antagonistes du calcium.
Insuffisance cardiaque
Traitement d'appoint chez les patients qui ne répondent pas suffisamment au traitement conventionnel par la digitale ou d'autres agents inotropes positifs et par les diurétiques.
Prévention des phlébites et de l'extravasation (perfusion) (uniquement Nitroderm TTS 5)
Traitement prophylactique des phlébites et d'une extravasation consécutives à l'administration d'un liquide ou d'un médicament dans une veine périphérique, lorsque la perfusion est prévue pour durer au moins deux jours et que l'on n'administre pas d'héparine à faible dose.
Posologie/Mode d’emploiLa réponse aux dérivés nitrés varie d'un patient à l'autre; prescrire la dose minimale efficace. Le site d'application doit être changé régulièrement pour prévenir les irritations locales (cf. «Mises en garde et précautions»).
Angine de poitrine
Débuter par 1 Nitroderm TTS 5 par jour. Selon la réponse clinique, la dose quotidienne peut être augmentée jusqu'à:
1 Nitroderm TTS 10 (dose d'entretien usuelle); 1 Nitroderm TTS 10 plus 1 Nitroderm TTS 5; 2 Nitroderm TTS 10.
Insuffisance cardiaque
Il est recommandé d'instaurer le traitement en milieu hospitalier sous contrôle hémodynamique et de garder les patients hospitalisés jusqu'à détermination de la dose d'entretien nécessaire.
Fixer la posologie optimale au vu de la réponse clinique et des effets indésirables, en surveillant soigneusement tout signe de surdosage tel qu'une chute de la tension artérielle et une tachycardie.
Prévention des phlébites et d'une extravasation (perfusion)
Après ponction de la veine, appliquer un Nitroderm TTS 5 immédiatement en aval et à proximité du site d'injection. Il est conseillé de changer le système tous les jours. Cependant, dans une étude où le système a été changé tous les 3-4 jours, l'efficacité s'est maintenue. Il faut arrêter la médication par Nitroderm TTS dès la fin du traitement intraveineux.
Patients âgés
De manière générale, Nitroderm TTS doit être utilisé avec prudence chez les sujets âgés, car ceux-ci peuvent être plus sensibles au traitement par Nitroderm TTS.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Nitroderm TTS n'ont pas été étudiées pour les enfants et les adolescents. Nitroderm TTS ne doit donc pas être utilisé dans cette catégorie d'âge.
Contre-indicationsL'administration concomitante d'inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) tels que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil, et de Nitroderm TTS est contre-indiquée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Antécédents d'hypersensibilité à la nitroglycérine et aux dérivés nitrés organiques apparentés ou à un excipient de Nitroderm TTS; défaillance circulatoire aiguë associée à une hypotension grave (choc). Maladies s'accompagnant d'une élévation de la pression intracrânienne. Insuffisance myocardique d'origine obstructive (p.ex. sténose aortique ou mitrale, péricardite constrictive).
Mises en garde et précautionsNitroderm TTS n'est pas destiné à soulager immédiatement les crises aiguës d'angine de poitrine pour lesquelles on utilisera des préparations nitrées d'action rapide en complément.
En raison de son effet pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc) les inhibiteurs de la PDE5 potentialisent l'effet hypotenseur des nitrates et autres substances libérant de l'oxyde nitrique ce qui peut conduire à de graves hypotensions résistantes au traitement. C'est pourquoi l'administration d'inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil, le tadalafil ou le vardénafil pendant un traitement par Nitroderm TTS est contre-indiquée. Le patient doit être informé de cette interaction qui constitue une menace potentielle pour la vie.
Lorsqu'on veut passer à une autre médication chez un patient sous traitement de longue haleine, il faut - de même qu'avec les autres préparations nitrées - arrêter progressivement la nitroglycérine et donner transitoirement les deux médicaments à la fois.
Nitroderm TTS contient une couche d'aluminium. C'est pourquoi il faut retirer Nitroderm TTS avant de soumettre le corps à un champ magnétique ou électrique (par ex. pour la réalisation d'une IRM, d'une cardioversion, d'une défibrillation ou d'un traitement diathermique).
Lors d'un infarctus du myocarde récent ou d'une insuffisance cardiaque aiguë, n'administrer Nitroderm TTS que sous surveillance clinique et/ou hémodynamique attentive.
Hypoxémie: la prudence est requise lors d'une hypoxémie artérielle due à une anémie grave, parce que la biotransformation de la nitroglycérine est diminuée chez de tels patients.
De même, des précautions sont de mise lors d'une hypoxémie et de troubles du rapport ventilation/perfusion dus à une pneumopathie ou à une insuffisance cardiaque ischémique. Il existe fréquemment des anomalies des voies aériennes de petit calibre (particulièrement une hypoxie alvéolaire) lors d'une angine de poitrine, d'un infarctus du myocarde ou d'une ischémie cérébrale. Dans ces cas, on observe une vasoconstriction pulmonaire visant à déplacer la perfusion de zones d'hypoxie alvéolaire dans des régions pulmonaires mieux ventilées. La nitroglycérine est un vasodilatateur puissant et pourrait supprimer cette vasoconstriction protectrice. Ceci entraînerait une perfusion accrue des régions insuffisamment ventilées, une dégradation du rapport ventilation/perfusion et une diminution supplémentaire de la pression partielle d'oxygène dans le sang artériel.
Myocardiopathie hypertrophique: Les nitrates peuvent aggraver l'angor causé par une myocardiopathie hypertrophique.
Fréquence accrue de l'angor: il faut garder à l'esprit que la fréquence de l'angor peut augmenter pendant les périodes de retrait du système. Dans un tel cas, il est indiqué de prescrire une médication antiangineuse concomitante.
Une tolérance ou une atténuation de l'effet thérapeutique se produit souvent lors d'une administration prolongée ou fréquente de dérivés nitrés à longue durée d'action, y compris de Nitroderm TTS ou d'autres systèmes transdermiques. Pour parer à cette accoutumance, il est recommandé de réserver des intervalles sans médication nitrée de 8-12 heures toutes les 24 heures, habituellement la nuit. Il a été démontré que le traitement intermittent est plus efficace que l'administration continue chez la majorité des patients. L'application ininterrompue de Nitroderm TTS peut être indiquée lorsqu'il est possible d'évaluer avec précision la réponse du patient dans le traitement à long terme.
Tolérance à la nitroglycérine sublinguale: lorsque la nitroglycérine contenue dans les systèmes transdermiques entraîne une accoutumance, l'effet de la nitroglycérine sublinguale est également diminué.
Utilisation de Nitroderm TTS 5 dans la prévention des phlébites
Le site de perfusion doit être régulièrement examiné. En cas de phlébite, on prendra les mesures thérapeutiques adéquates.
InteractionsL'effet hypotenseur de préparations à base de nitrates ou d'autres substances libérant de l'oxyde nitrique en administration aiguë ou chronique est renforcé par les inhibiteurs de la PDE5 tels que le sildénafil (Viagra®), le tadalafil (Sialis®) ou le vardénafil (Lévitera®). C'est pourquoi l'administration de ces substances pendant un traitement par Nitroderm TTS est contre-indiquée. Au cas où une de ces substances aurait néanmoins été administrée, l'administration de Nitroderm TTS est contre-indiquée pendant les 24 heures qui suivent la prise.
L'emploi simultané d'autres vasodilatateurs (par ex. inhibiteurs de la PED5 tels que le sildénafil [Viagra®]), d'antagonistes du calcium, d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion, de bêtabloquants, de diurétiques, d'antihypertenseurs, d'antidépresseurs tricycliques et de neuroleptiques ainsi que la consommation d'alcool peuvent intensifier l'action hypotensive de Nitroderm TTS.
L'administration concomitante de Nitroderm TTS et de dihydroergotamine peut augmenter la biodisponibilité de cette dernière. Il faut être particulièrement attentif à ce phénomène chez les coronariens car la dihydroergotamine peut s'opposer à l'action de la nitroglycérine et provoquer une vasoconstriction coronaire.
Un affaiblissement de l'effet thérapeutique de Nitroderm TTS par la prise concomitante d'acide acétylsalicylique et d'anti-inflammatoires non stéroïdiens n'est pas exclu.
Grossesse, allaitementOn ne dispose d'études contrôlées ni chez l'animal ni chez la femme enceinte. C'est pourquoi le médicament ne doit être administré que si son avantage potentiel l'emporte sur le risque fœtal.
On ignore si le principe actif passe dans le lait maternel. Il faut donc évaluer l'intérêt pour la mère par rapport au risque pour l'enfant.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesNitroderm TTS a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
Nitroderm TTS peut, surtout au début du traitement, entraîner notamment des vertiges et une obnubilation.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000), «Fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées, sensation de vertiges.
Fréquent: obnubilation.
Affections cardiaques
Rare: tachycardie réflexe.
Fréquence inconnue: Palpitations (données obtenues après la mise sur le marché).
Affections endocriniennes
Fréquent: hypotension.
Rare: hypotension orthostatique, flush.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnel: dermatite de contact, rougeurs cutanées fugaces (flush) et réactions allergiques.
Fréquence inconnue: Rash généralisé (données obtenues après la mise sur le marché).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: érythème au site d'application, prurit, brûlures, irritation.
·Localement: Un érythème léger disparaît habituellement en quelques heures après le retrait du timbre cutané. Pour éviter les irritations locales, changer régulièrement de site d'application.
·Une légère accélération réflexe de la fréquence cardiaque peut au besoin être évitée par la prise concomitante d'un bêtabloquant.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Depuis la commercialisation, les effets indésirables supplémentaires suivants ont été rapportés (fréquence inconnue).
Fréquence inconnue: coeur: palpitations.
Fréquence inconnue: peau: rash généralisé.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Des doses élevées de nitroglycérine peuvent entraîner une chute tensionnelle grave et une tachycardie réflexe ou un collapsus et une syncope. Une méthémoglobinémie (cyanose, détresse respiratoire, tachypnée) a aussi été observée après surdosage accidentel de nitroglycérine. Avec Nitroderm TTS cependant, la membrane de contrôle réduit le risque de surdosage.
Traitement
Le fait de surélever les jambes et au besoin de les bander permet de contrecarrer la chute tensionnelle et le collapsus. Outre ces mesures générales, il faut surveiller, et corriger le cas échéant, les paramètres vitaux dans une unité de médecine intensive. Un remplissage vasculaire s'impose en cas d'hypotension marquée et/ou de choc; dans des cas exceptionnels, de la norépinephrine et/ou de la dopamine peuvent être perfusées pour traiter l'insuffisance circulatoire.
L'administration d'épinéphrine et de substances apparentées est contre-indiquée.
Selon son degré de sévérité, la méthémoglobinémie doit éventuellement être traitée.
Propriétés/EffetsCode ATC
C01DA02
Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
La nitroglycérine provoque une relaxation de la musculature lisse dans son ensemble. Sur le plan vasculaire, cet effet s'exerce en premier lieu sur les veines systémiques et, en outre, sur les grandes artères coronaires.
À faibles doses, la nitroglycérine est bioactivée par l'activité mitochondriale de l'aldéhyde déshydrogénase et métabolisée en nitrites et en métabolites dinitrés (1,2-dinitrate de glycéryle et 1,3-dinitrate de glycéryle) par une réductase de nitrate organique glutathion-dépendante.. Les nitrites sont à leur tour métabolisés par le cytochrome oxydase ou par dismutation acide (H+) en monoxyde d'azote (NO) ou en substances apparentées. Ceux-ci activent la guanylate cyclase hydrosoluble et déclenchent une transduction du signal intracellulaire par la protéine kinase cGMP-dépendante, ce qui induit une relaxation des muscles lisses. Le dinitrate de glycéryle, le mononitrate et la nitroglycérine sont activés à fortes doses par les enzymes du cytochrome P450 dans le réticulum endoplasmique lisse, produisant directement du NO.
Dans l'angine de poitrine, le mécanisme d'action principal repose sur une augmentation de la capacité veineuse (pool veineux) entraînant une baisse du retour sanguin au cœur. Ce phénomène provoque une diminution de la pression télédiastolique ventriculaire gauche (précharge) et, partant, du volume de remplissage; il en résulte une réduction des besoins myocardiques en oxygène au repos et surtout à l'effort, d'où une amélioration de la capacité d'effort des angoreux.
Dans la circulation coronaire, la nitroglycérine dilate les vaisseaux extramuraux qu'ils soient de type conductif ou résistif.
Par une dilatation sélective des gros vaisseaux épicardiques, le médicament semble induire une redistribution du débit sanguin coronarien dans la région sous-endocardique ischémique, et ce, même en présence de petits athéromes faisant saillie dans la lumière de certains vaisseaux et déterminant une sténose discrète.
De plus, la nitroglycérine lève les spasmes vasculaires, qu'ils soient spontanés ou provoqués par l'ergométrine.
La nitroglycérine entraîne en outre une dilatation dose-dépendante du lit vasculaire artériolaire; il en résulte une diminution de la résistance vasculaire systémique (post-charge) et de la tension pariétale systolique du ventricule gauche, d'où une réduction de la consommation myocardique en oxygène.
Les schémas posologiques de presque tous les médicaments utilisés au long cours dans le traitement de l'angine de poitrine sont conçus de façon à garantir des concentrations plasmatiques constamment supérieures à la concentration minimale encore efficace mais dans le cas des nitrates organiques, cette méthode ne paraît pas forcément adéquate. Quelques essais cliniques contrôlés, avec tests de tolérance à l'effort, ont certes montré que l'efficacité est maintenue si les timbres cutanés restent appliqués sans interruption. Cependant, la majorité de ces essais contrôlés ont révélé que dès le premier jour se développe une tolérance au produit (c.-à-d. une atténuation de l'effet dans l'épreuve d'effort). Comme le laissait prévoir l'interprétation des données pharmacologiques, cette tolérance s'observe également avec des doses transdermiques élevées, (plus de 4 mg/h).
Les nitrates organiques retrouvent toute leur efficacité après un intervalle libre, sans médication. L'intervalle minimum pour susciter une nouvelle réponse thérapeutique n'a pas encore été déterminé. On sait que cette réponse réapparaît après des périodes sans dérivés nitrés allant de 8 à 12 heures mais on ne dispose pas d'investigations assez poussées en ce qui concerne des intervalles plus courts. Une augmentation de la capacité d'effort a été constatée avec Nitroderm TTS administré de façon intermittente à des doses de 0,4-0,8 mg/h (sur 20-40 cm²) pendant 8 à 12 heures.
Les résultats d'essais cliniques contrôlés suggèrent qu'il existe une relation entre l'utilisation intermittente des dérivés nitrés et une diminution de la tolérance à l'effort, comparée au placebo, durant la dernière partie de l'intervalle sans médication nitrée; on ne connaît pas l'importance clinique de cette observation (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dans l'insuffisance cardiaque chronique, l'effet dilatateur de la nitroglycérine sur les veines réduit une pression de remplissage du ventricule gauche augmentée, sans modifier ou en accroissant légèrement le débit cardiaque.
C'est pourquoi les effets favorables de la nitroglycérine se limitent, dans cette indication, à l'insuffisance cardiaque grave, où la stase veineuse pulmonaire résultant d'une élévation considérable de la pression de remplissage du ventricule gauche détermine les principaux symptômes. Si l'on souhaite accroître le volume d'éjection systolique, on recommande de donner un traitement associant un vasodilatateur artériel comme l'hydralazine.
Efficacité clinique
Non spécifié.
PharmacocinétiqueLa libération de la nitroglycérine in vivo est de l'ordre de 20-25 µg/cm²/h.
Absorption
Dans les deux heures qui suivent l'application d'un Nitroderm TTS, la concentration plasmatique de nitroglycérine atteint un plateau qui reste constant pendant les 24 heures de la période d'application et dont le niveau est directement proportionnel à la surface de contact.
Distribution
Des taux plasmatiques identiques sont atteints, que le système soit appliqué sur la peau du bras, sur le thorax ou dans la région du bassin. L'application répétée de Nitroderm TTS ne provoque pas d'accumulation.
Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de la nitroglycérine est de 61-64%, celui du 1,2-dinitrate de glycéryle de 23% et celui du 1,3-dinitrate de glycéryle de 11%.
Métabolisme
La substance active est rapidement métabolisée dans le foie en dinitrates et mononitrates de glycéryle par une réductase qui agit sur les nitrates organiques et qui nécessite la présence de glutathion. Autre facteur probablement plus important: des études effectuées sur des érythrocytes humains in vitro ont montré que le globule rouge est aussi un site de biotransformation de la nitroglycérine; celle-ci y est modifiée par un processus enzymatique qui requiert des radicaux sulfhydryles et une interaction avec l'hémoglobine réduite. Il semble que la quantité d'hémoglobine réduite des érythrocytes influence de manière déterminante leur activité métabolique, c'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'anémie.
En expérimentation animale, on a observé que les tissus vasculaires extra-hépatiques (veine fémorale, veine cave inférieure, aorte) jouent également un rôle essentiel dans le métabolisme de la nitroglycérine; cette observation est en corrélation avec l'importante clairance systémique des dérivés nitrés. On a aussi constaté in vitro que la biotransformation de la nitroglycérine a lieu en même temps que le relâchement de la musculature lisse vasculaire.
Cette observation conforte l'hypothèse selon laquelle la biotransformation de la nitroglycérine est impliquée dans le mécanisme de la vasodilatation induite par cette substance.
Élimination
On admet que la nitroglycérine est principalement éliminée par les reins sous forme de dérivés dinitrés et mononitrés, de glucuroconjugués et de glycérine. La demi-vie d'élimination est courte (env. 10 minutes). Les concentrations plasmatiques de la substance tombent au-dessous de la limite de détection en l'espace d'une heure après le retrait du système. La demi-vie d'élimination du 1,2-dinitrate de glycéryle est de 30 à 60 minutes et celle du mononitrate de glycéryle de 5 à 6 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Non spécifié.
Données précliniquesLes tests standardisés de mutagénicité ont donné des résultats in vitro contradictoires. L'étude du trinitrate de glycéryle dans des cultures cellulaires et des expérimentations animales n'a révélé aucun effet mutagène ou cancérogène significatif dans la fourchette thérapeutique. Des études de reproduction chez l'animal ont été menées avec une administration intraveineuse, intrapéritonéale et dermique.
Les études sur l'embryotoxicité et la fertilité n'ont montré aucune influence sur l'embryon ni aucun trouble de la fertilité jusque dans une fourchette posologique toxique pour les géniteurs. Aucun indice de propriétés tératogènes n'a, en particulier, été retrouvé. Des doses supérieures à 1 mg/kg/j (i.p.) et 28 mg/kg/j (dermiques) ont entraîné des effets fœto-toxiques (diminution du poids de naissance) après l'utilisation pendant le développement fœtal chez des rattes gravides. Aucune étude n'a déterminé les concentrations de principe actif dans le lait maternel.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas surgeler.
Conserver ces patchs hors de portée des enfants, et ce avant leur utilisation et au moment de jeter les patchs usagés.
Remarques concernant la manipulation
Chaque Nitroderm TTS est emballé séparément dans un sachet scellé. Une encoche au bord du sachet facilite le prélèvement du système. Une fois la feuille de protection détachable blanche retirée, appliquer Nitroderm TTS sur la peau à un endroit sain, propre, sec et où la pilosité est rare (thorax ou bras) en pressant 10-20 secondes avec la paume de la main. Il faut changer le site d'application tous les jours et ne recoller un système au même endroit qu'après plusieurs jours.
Remarque: Après enlèvement de la feuille protectrice, la matrice de substance active blanche, respectivement, le réservoir de substance active blanche est visible à travers de la couche adhésive médicinale transparente, ainsi que de la membrane de libération. Il se peut que l'on voie également des bulles d'air qui sont engendrées par le processus de préparation et ne nuisent pas à la qualité du produit.
Numéro d’autorisation44192 (Swissmedic)
PrésentationNitroderm TTS 5, patch transdermique
TTS à 25 mg: 10, 30 et 100. [B]
Nitroderm TTS 10, patch transdermique
TTS à 50 mg: 10 et 30. [B]
Titulaire de l’autorisationSandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
Mise à jour de l’informationOctobre 2022
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