Agoniste dopaminergique, inhibiteur de laprolactine 

Composition

1 comprimé contient: Lisuridi hydrogenomaleas 0,2 mg, excip. pro compr.

Propriétés/Effets

Le Lisuride, principe actif de Dopergin, est un dérivé des alcaloïdes de l'ergot de seigle. Il stimule les récepteurs dopaminergiques et inhibe la sécrétion de prolactine.

Syndrome parkinsonien
Dans la maladie de Parkinson, une maladie liée à un déficit en dopamine, le lisuride se substitue à la dopamine manquante. Il améliore ou supprime la diminution de la mobilité (hypokinésie, bradykinésie, akinésie), ainsi que la rigidité et le tremblement. L'association de Dopergin et de préparations de L-dopa permet de diminuer la dose des deux principes actifs. Les deux substances se complètent dans leur mécanisme d'action puisque la L-dopa a besoin, pour être efficace, de neurones dopaminergiques intacts, tandis que Dopergin stimule directement les récepteurs dopaminergiques post-synaptiques. Grâce à l'association de préparations contenant de la L-dopa à Dopergin, les fluctuations de la mobilité et les dyskinésies, apparaissant fréquemment lors d'un traitement de longue durée par la L-dopa, sont influencées de façon favorable ou sont retardées dans leur apparition.

Indications endocriniennes
La prolactine stimule la production de lait par les glandes mammaires. Aussi l'inhibiteur de la prolactine qu'est Dopergin est-il indiqué pour inhiber la production normale de lait et l'écoulement de celui-ci (ablactation précoce et secondaire), ainsi que pour améliorer certains états pathologiques de la glande mammaire (engorgement mammaire, mastite, galactorrhée). La mastodynie et d'autres troubles prémenstruels sont aussi susceptibles de répondre à un traitement avec des inhibiteurs de la prolactine.
Un taux surélevé de prolactine inhibe la fonction des gonades. L'aménorrhée et d'autres anomalies du cycle féminin, ainsi que l'infertilité qui en résulte chez la femme, peuvent être traitées avec Dopergin dès lors qu'elles sont dues à un taux excessif de prolactine. Chez l'homme, les symptômes homologues sont des troubles de la libido et de la puissance sexuelle.
A l'origine des troubles cités, il peut y avoir des tumeurs hypophysaires produisant de la prolactine. Dans le cas de macroadénomes, Dopergin permet bien souvent d'obtenir, outre une amélioration des symptômes cliniques, une réduction sensible de la tumeur.
Dans l'acromégalie, la surproduction d'hormone de croissance est influencée favorablement chez certains patients. Aussi pounra-t-on recourir à Dopergin pour cette indication lorsque d'autres formes de traitement s'avèreront impossibles ou insuffisantes.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques accusent une forte variation interindividuelle (coefficient de variation de l'AUC 22-77%); la variation intra-individuelle est beaucoup plus faible (coefficient de variation de l'AUC 2-27%).

Absorption
Le lisuride est rapidement et complètement absorbé après administration orale. Sa biodisponibilité est néanmoins faible en raison d'un métabolisme de premier passage prononcé. La biodisponibilité absolue d'une dose de 0,2 mg se situait vers 21% (intervalle: 0-56%) chez des jeunes volontaires et vers 14% (intervalle: 1,3-50%) chez des volontaires sains plus âgés.
Des pics plasmatiques de substance active d'env. 200 pg/ml sont atteints en 1,1 à 1,3 heures.
La prise concomitante de Dopergin et de nourriture entraîne une diminution de la concentration maximale de principe actif, tandis que la biodisponibilité reste inchangée. Les taux plasmatiques ou sériques de lisuride étant étroitement corrélés à l'apparition d'effets indésirables (p.ex. nausées), les comprimés de Dopergin devraient toujours être pris avec un repas ou un en-cas.
Dans le traitement des patients parkinsoniens, les taux plasmatiques thérapeutiques dépendent de la sensibilité individuelle du patient, mais devraient se situer entre 0,2 et 2,0 ng/ml.

Distribution
Le volume de distribution du lisuride est de 2,3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas spécifique à l'albumine et s'élève à env. 66%.
Le lisuride passe en très faibles quantités dans le lait maternel. Il existe des résultants indiquant que le lisuride franchit la barrière hématoencéphalique et la barrière placentaire.

Métabolisme
Durant l'absorption et le premier passage hépatique, le lisuride est intensivement métabolisé. Le métabolisme du lisuride fait intervenir essentiellement des réactions d'oxydation comprenant la N-désalkylation du groupe N-diéthyl, l'hydroxylation du cycle benzénique et l'oxydation de doubles liaisons. La conjugaison des métabolites est négligeable. Le métabolite principal dans l'urine est le dérivé 2-kéto-3-hydroxylé du lisuride. On ne connaît pas de métabolites dotés d'une activité pharmacologique.
In vitro, le lisuride est métabolisé par les isoenzymes CYP 2D6 et 3A4. Il existe des indices montrant que la biodisponibilité systémique du lisuride est augmentée chez les métaboliseurs «lents» déficients en CYP 2D6. Le lisuride n'induit pas les isoenzymes du CYP.

Elimination
L'élimination du lisuride, essentiellement sous forme de métabolites, s'effectue dans une proportion à peu près égale par les reins et par le foie. Le principe actif non modifié est décelable dans l'urine à des taux ne dépassant pas 0,1% de la dose administrée. La clearance métabolique du lisuride après administration parentérale se situe entre 11-14 ml/min/kg. La demi-vie d'élimination du lisuride est de 2-3 heures et celle des métabolites, de 10 heures.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez les patients dont la fonction hépatique est réduite, l'élimination peut être retardée et les taux plasmatiques peuvent s'élever (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les études de pharmacocinétique du lisuride n'ont révélé aucune différence liée à l'âge ou au sexe chez les volontaires sains, ni chez les patients parkinsoniens.

Indications/Possibilités d'emploi

En tant qu'agoniste dopaminergique en cas de:
maladie de Parkinson, syndrome parkinsonien postencéphalique, syndrome parkinsonien d'autre origine (hormis la forme induite par des médicaments).
En tant qu'inhibiteur de la prolactine en cas de:
aménorrhée liée à la sécrétion de prolactine; autres troubles du cycle liés à la sécrétion de prolactine (p.ex. insuffisance lutéale), stérilité féminine liée à la sécrétion de prolactine; troubles de la Iibido ou de la puissance sexuelle chez l'homme, causés par une hyperprolactinémie (p.ex. par suite de tumeurs hypophysaires); ablactation précoce ou secondaire (s'il y a indication médicale), mastite; galactorrhée; réduction d'une production trop abondante de lait (engorgement mammaire du postpartum); troubles prémenstruels dans la mesure où ils sont en rapport avec des taux accrus de prolactine (p.ex. mastodynie).
Dans l'acromégalie:
en traitement d'appoint; dans des cas spéciaux, comme alternative au traitement chirurgical ou à la radiothérapie.

Posologie/Mode d'emploi

Les comprimés devront toujours être pris lors d'un repas ou d'une collation. En général, il est possible d'obtenir une meilleure tolérance en instituant le traitement de façon progressive (exception: ablactation précoce) et, autant que possible, en le faisant débuter le soir. Ceci vaut en particulier pour les posologies élevées.
Pour partager le comprimé sécable, on le pose sur une surface dure le sillon orienté vers le bas, et on le rompt d'une pression du doigt.
Sauf prescription contraire, les directives relatives aux différentes indications sont les suivantes:

Syndrome parkinsonien
La dose sera adaptée à chaque cas donné.
Aux stades précoces du syndrome parkinsonien, la posologie doit être faible; les augmentations de la dose doivent s'effectuer lentement. Parallèlement à l'augmentation de la dose de Dopergin, on pourra réduire celle de lévodopa. On y veillera notamment si, en même temps que la lévodopa, on administre l'inhibiteur de la MAO de type B qu'est la sélégiline car celle-ci augmente et prolonge la disponibilité de la dopamine au niveau du récepteur. Dans des cas d'espèce, une monothérapie à l'aide de Dopergin est également possible.
Le traitement commencera par un demi-comprimé (= 0,1 mg) à prendre le soir; cette dose devrait être augmentée d'un demi-comprimé par semaine (conformément au tableau suivante) jusqu'à ce qu'un effet clinique se fasse nettement sentir.

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Semaine de traitement   Nombre de comprimés         
                        matin     midi     soir     
----------------------------------------------------
1                       -         -        ½        
2                       ½         -        ½        
3                       ½         ½        ½        
4                       ½         ½        1        
5                       1         ½        1        
6                       1         1        1        
7                       Si nécessaire, augmenter    
                        encore d'un demi-comprimé   
                        la dose hebdomadaire        
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Inhibition de la prolactine
Galactorrhée; engorgement mammaire du post-partum; aménorrhée liée à la sécrétion de prolactine; autres troubles du cycle liés à la sécrétion de prolactine; stérilité féminine liée à la sécrétion de prolactine; troubles de la libido ou de la puissance sexuelle chez l'homme, causés par une hyperprolactinémie.

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Jour de traitement       Nombre de comprimés        
                         matin       midi       soir
----------------------------------------------------
1er                      -           -          ½   
2ème                     -           ½          ½   
a partir du 3ème         ½           ½          ½   
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Troubles prémenstruels
On commencera toujours le soir du 14ème jour suivant le début des règles par un demi-comprimé et on poursuivra avec un demi-comprimé matin et soir, dans les cas graves avec un comprimé matin et soir, et ceci, jusqu'au début de la prochaine menstruation. Il sera judicieux d'arrêter Dopergin au bout de 6 à 12 cycles afin de vérifier si la poursuite du traitement est nécessaire.

Ablactation précoce (s'il y a indication médicale)
Le traitement doit, autant que possible, être mis en route tout de suite après l'accouchement ou une fausse couche et, en tout cas, dans les premières 24 heures. La dose quotidienne est de 1 comprimé 2 à 3 fois par jour pendant une durée de 14 jours. Il est possible de mettre fin à une sécrétion lactée minime reprenant, dans de rares cas, après l'arrêt de Dopergin, par un nouveau traitement d'une semaine.

Ablactation secondaire (s'il y a indication médicale), mastite
Avant d'utiliser Dopergin pour ces indications, il devra être établi qu'une nouvelle grossesse n'est pas en cours.

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Jour de traitement       Nombre de comprimés        
                         matin       midi       soir
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1er                      -           -          1   
2ème                     -           1          1   
du 3ème au 14ème au max. 1           1          1   
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En traitement d'appoint ou comme alternative aux traitements classiques dans l'acromégalie
La posologie est la même que pour l'indication galactorrhée etc. (voir ci-dessus). Selon la tolérance et l'action exercée sur les taux d'hormone de croissance on pourra continuer à augmenter la dose jusqu'à 2 mg par jour au maximum.

Instructions spéciales pour le dosage
Les patients dont la fonction rénale est réduite, notamment les dialysés, sont particulièrement sensibles aux agonistes dopaminergiques. Aussi le traitement devra-t-il, chez de tels patients, être instauré avec des doses aussi faibles que possibles et toujours de façon progressive.
Etant donné que l'expérience dont on dispose à propos de l'utilisation de Dopergin chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique est encore insuffisante, il faudra, chez de tels patients, ne l'employer que sur indication impérative et le doser avec une extrême prudence et faiblement.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité au Iisuride ou à d'autres dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, troubles circulatoires artériels sévères au niveau périphérique et cardiaque (insuffisance coronarienne), psychoses (y compris dans les antécédents).
Pour des raisons médicales, Dopergin est contre-indiqué pour l'inhibition de la lactation chez des patientes présentant des facteurs de risque vasculaire tels qu'une hypertension, un antécédent de coronaropathie ou une consommation abusive de nicotine.

Précautions
Lorsqu'on désire inhiber la lactation, il ne faut ni mettre l'enfant au sein, ni vider ce dernier au tire-lait afin de supprimer toute stimulation de la lactation. Au stade précoce d'une mastite, la restriction de la production lactée par Dopergin est généralement suffisante à elle seule et très souvent l'allaitement pourra être repris ensuite. S'il existe déjà une surinfection bactérienne, une fièvre persistante ou une formation d'abcès, il sera alors nécessaire de recourir, de plus, à des mesures thérapeutiques adéquates (p.ex. administraton d'antibiotiques etc.).

Hypertension après l'accouchement et dans les suites de couches
Chez les femmes prenant Dopergin après l'accouchement, aura lieu de contrôler régulièrement la tension artérielle, notamment durant les premiers jours de traitement.
On a rapporté de rares cas d'hypertension, d'infarctus du myocarde, de crises convulsives et d'accidents cérébro-vasculaires en relation avec la prise d'agonistes dopaminergiques de structure analogue aux alcaloïdes de l'ergot de seigle dans le but d'interrompre la lactation chez la femme en couches. Une relation causale entre le traitement et ces incidents, qui peuvent aussi se produire spontanément dans la phase périnatale, n'a pas été établie avec certitude. Toutefois, comme il ne peut être exclu que le lisuride ne puisse, lui aussi, augmenter dans de rares cas le risque de complications cérébro- et cardiovasculaires chez les femmes en couches, il faudra, par mesure de précaution, interrompre immédiatement le traitement chez les femmes faisant usage de Dopergin pour inhiber la lactation si elles se mettent à présenter de l'hypertension, des céphalées permanentes ou d'autres signes témoignant d'une atteinte du système nerveux central.
Avant de traiter une hyperprolactinémie avec Dopergin, il faudra en rechercher la cause (p.ex. des médicaments, de l'hypothyréose). Il importe notamment d'éclaircir la question de savoir si l'on est en présence d'un important adénome hypophysaire invasif. En cas d'altérations du champ visuel ou de nette augmentation du volume de la selle turcique, il est possible de recourir aussi bien à un traitement chirurgical (accompagné ou pas d'un traitement d'appoint avec Dopergin) qu'à un traitement avec Dopergin seul.
Dopergin peut éventuellement supprimer une infertilité liée à la prolactine. A moins qu'une grossesse ne soit désirée, la femme devra utiliser une méthode de contraception fiable. En cas de grossesse présumée, Dopergin devra être immédiatement arrêté.
En cas de grossesse chez une patiente atteinte d'adénome hypophysaire (prolactinome), on surveillera avec une attention particulière les signes d'une croissance tumorale (p.ex. céphalées violentes et persistantes, troubles visuels). Des examens mensuels du champ visuel et des mesures du taux sanguin de prolactine sont également indiqués.
Chez les patients atteints d'acromégalie, on n'oubliera pas que les agonistes dopaminergiques n'abaissent le taux plasmatique d'hormone de croissance que chez la moitié environ de ces patients, en priorité chez ceux présentant, simultanément, un taux de prolactine accru lui aussi. On peut s'attendre à une amélioration nette des symptômes cliniques de l'acromégalie si, sous l'effet de Dopergin, les taux sériques d'hormone de croissance baissent. On peut, dans bien des cas, présumer du succès thérapeutique par un test de freinage aigu à l'aide de Dopergin. En général, une intervention neurochirurgicale devrait toutefois être tentée en premier lieu, notamment parce qu'en cas d'acromégalie, - contrairement à ce qui se passe avec les macroprolactinomes - ce n'est que très rarement qu'une diminution du volume de la tumeur se produit sous l'effet d'agonistes dopaminergiques.
On traitera l'hyperprolactinémie modérée qu'il n'est pas rare d'observer comme symptôme accompagnant une hyperthyréose par un traitement substitutif à l'aide d'hormones thyroïdiennes.

Vigilance/Réflexes
Même lorsque Dopergin est utilisé conformément aux prescriptions, il peut, dans des cas d'espèce, entraîner une chute tensionnelle soudaine et, ce faisant, altérer la qualité des réactions du patient de façon telle que l'aptitude de celui-ci à participer au trafic routier ou à manier des machines s'en trouve affectée. Ceci est particulièrement vrai au début du traitement, lors d'un changement de médicament et en cas de consommation simultanée d'alcool (voir «Interactions»).

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études appliquées à l'animal ont montré, sur les foetus, des effets indésirables ne dépassant toutefois, en aucun cas, les suites imputables à une inhibition de la prolactine. On ne dispose pas d'études effectuées sur des femmes enceintes, mais il existe des indices suggérant que le lisuride franchit la barrière placentaire. Comme l'expérience dont on dispose à propos de l'influence des médicaments antiprolactine - y compris Dopergin - durant la grossesse est encore insuffisante, la préparation ne devrait, par précaution, pas être administrée à une femme enceinte et, si une grossesse se déclare, elle sera arrêtée, à moins que la poursuite du traitement ne soit rigoureusement indiquée sur le plan médical. Dans quelques cas, on a pu montrer que le déroulement et l'issue d'une grossesse n'avaient pas été influencés de façon défavorable par Dopergin.
Le Lisuride passe en infimes quantités dans le lait maternel. Il inhibe la production de lait. Bien que des effets indésirables chez le nourrisson (p.ex. symptômes d'ergotisme) soient peu probables considérant les faibles quantités de médicament passant dans le lait maternel, il est conseillé d'interrompre l'allaitement lors du traitement d'une galactostase et de ne le reprendre qu'un jour après la fin du traitement. L'utilisation de Dopergin chez les mères allaitantes est déconseillée par ailleurs.

Effets indésirables

Les effets indésirables possibles, surtout en début de traitement, lors d'une augmentation trop rapide de la dose ou en cas de prise du médicament non accompagnée d'un repas ou d'un en-cas, sont les suivants: nausées, céphalées, sensation de vertige, obnubilation, sueurs, sécheresse buccale, rarement vomissements.
Dans certains cas de sensibilité individuelle particulière, une chute tensionnelle soudaine (allant jusqu'au collapsus orthostatique) et des vomissements violents ont été observés.
En général, ces phénomènes ne nécessitent pas l'arrêt du traitement et il est possible de les maîtriser en réduisant la dose. A mesure que le traitement avance, les effets secondaires apparaissent en général moins fréquemment ou disparaissent, même à une posologie nettement supérieure.
Dans des cas isolés, la survenue d'une affection pleuro-pulmonaire (fibrose, épanchement) ou d'une fibrose rétropéritonéale a été constatée après une utilisation prolongée de dérivés d'alcaloïdes de l'ergot de seigle, dont Dopergin. Si, sous traitement par Dopergin, une gêne respiratoire, une envie de tousser persistante ou encore des troubles de la fonction rénale apparaissent, il y aura Iieu d'en rechercher la cause à l'aide d'un diagnostic différentiel; le cas échéant, Dopergin sera arrêté.
On a rapporté occasionnellement des cas de troubles du sommeil et d'obnubilation associés à une somnolence diurne anormale et, très rarement, des réactions allergiques de la peau ou des muqueuses, ainsi que des oedèmes.
Sous l'effet d'un traitement prolongé et de doses très élevées, il est possible, notamment chez les patients affectés par ailleurs d'un phénomène de Raynaud, qu'apparaisse une pâleur des doigts et des orteils induite par le froid et de nature réversible.
Presque uniquement chez les parkinsoniens, des cauchemars, des hallucinations, des réactions paranoïdes et des états confusionnels peuvent survenir. Ces phénomènes sont favorisés par un âge avancé, une démence concomitante (psychosyndrome organique), des infections aiguës, une dishydratation et une posologie élevée de Dopergin et d'autres médicaments dopaminergiques. Ces symptômes peuvent généralement être maîtrisés par une réduction de la dose. A ce propos, il est à prendre en considération que d'autres antiparkinsoniens sont aussi susceptibles de déclencher des symptômes d'allure psychotique.
Chez certains patients parkinsoniens, on a noté une prise de poids, interprétée d'ordinaire comme un effet positif du traitement.
Chez les parkinsoniens, il se peut que, en raison de la nature même de la maladie et en cas de prise simultanée d'autres antiparkinsoniens (notamment de lévodopa), il se produise aussi des mouvements anormaux involontaires (dyskinésies).

Interactions

Les neuroleptiques et d'autres antagonistes de la dopamine (p.ex. l'halopéridol, le sulpiride, la métoclopramide, la chlorpromazine) peuvent affaiblir l'action de Dopergin. Le dompéridone inhibe seulement les actions périphériques de Dopergin mais non ses actions centrales et n'influe donc pas sur la symptomatologie parkinsonienne.
De même, la cimétidine, certains antihypertenseurs (p.ex. réserpine, méthyldopa) et des estrogènes hautement dosés (du fait de l'élévation de la prolactine) peuvent exercer un effet antagoniste sur Dopergin.
En outre, des antiglaucomateux (p.ex. timolol, guanéthidine, acétolamide) ainsi que des antibiotiques (p.ex. érythromycine) peuvent, s'ils sont pris simultanément, renforcer ou atténuer l'effet de Dopergin. Par conséquent une administration simultanée ne peut pas être recommandée.
Après l'accouchement et dans les suites de couches, il est recommandé, par mesure de prudence, de ne pas utiliser Dopergin en association avec d'autres alcaloïdes de l'ergot de seigle (p.ex. méthylergométrine), bien qu'on n'ait, jusqu'à ce jour, pas observé d'interactions entre ces substances et le Iisuride.
Bien que les antidépresseurs bicycliques soient fréquemment utilisés lors du traitement antiparkinsonien, aucune influence sur l'action de Dopergin n'a été observée.
En cas de consommation simultanée d'alcool, un renforcement mutuel de l'effet est possible.

Surdosage

En cas de surdosage, la métoclopramide (chez les patients parkinsoniens: la dompéridone) peut être administrée comme antidote dans les cas légers.

Remarques particulières

Conservation
Conserver le médicament à des températures inférieures à 30 °C et à l'abri de la lumière.
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage sous la mention «EXP».

Numéros OICM

44623.

Mise à jour de l'information

Septembre 2001.
RL88