OEMéd 9.11.2001

Composition

Principes actifs: Fenoteroli hydrobromidum et Ipratropii bromidum.

Excipients

Berodual N aérosol-doseur (sans CFC)
Excip. et Propellentia ad aerosolum (Tétrafluoroéthane HFA 134a, gaz propulseur sans CFC).

Berodual solution pour inhalation
Excip. ad solut., Conserv.: Benzalkonii chloridum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Berodual N aérosol-doseur (sans CFC) 1 bouffée d'aérosol contient: Fenoteroli hydrobromidum 50 microgrammes, Ipratropii bromidum 21 microgrammes (corresp. Ipratropii bromidum anhydre 20 microgrammes). Doses pro vase 200.Berodual solution pour inhalation1 ml (env. 20 gouttes) contient: Fenoteroli hydrobromidum 0,5 mg, Ipratropii bromidum 0,261 mg (corresp. Ipratropii bromidum anhydre 0,250 mg).

Indications/Possibilités d'emploi

Prévention et traitement des bronchospasmes lors d'asthme bronchique, de bronchite chronique obstructive avec et sans emphysème pulmonaire.
Un traitement adjuvant anti-inflammatoire est à prendre en considération chez les patients avec de l'asthme et chez ceux avec une bronchopneumopathie chronique obstructive répondant aux stéroïdes.

Posologie/Mode d'emploi

Les posologies usuelles recommandées chez l'enfant et l'adulte sont les suivantes:

Aérosol-doseur Berodual N (sans CFC)
Technique d'inhalation: voir notice d'emballage.

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                   Bronchite et   Asthme (avant tout
                   asthme         avec crise) et    
                   peu sévère     bronchite         
                                  obstructive sévère
                   Adultes et     Adultes et        
                   enfants à      enfants à         
                   partir de      partir de         
                   6 ans:         12 ans:           
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Prévention de la   1-2 bouffées/  2-4 bouffées/     
dyspnée d'effort   inhalation     inhalation        
(intervalles       (max. 8 bouf-  (max. 16 bouf-    
min.: 3 h)         fées/jour)     fées/jour)        
----------------------------------------------------
Traitement         1-2 bouffées/  2-4 bouffées/     
prolongé           inhalation,    inhalation        
(intervalles       le plus        le plus           
min.: 3 h)         souvent        souvent           
                   3 fois/jour    3 fois/jour       
                   (max.          (max.             
                   8 bouffées/    16 bouffées/      
                   jour)          jour)             
----------------------------------------------------
En cas de crise    1-2 bouffées   2-4 bouffées      
bronchoconstric-                                    
tive aiguë                                          
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S'il n'y a pas     2 bouffées     4 bouffées        
d'amélioration                                      
après 5 minutes                                     
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Solution pour inhalation
1 ml de solution de Berodual correspond à 20 gouttes de solution d'Atrovent 0,025% et à 2 gouttes de solution de Berotec à 0,5%.
La dose unitaire à inhaler pour les adultes et les enfants à partir de 6 ans est de 4 à 10 gouttes (correspondant à 0,2 à 0,5 ml de solution à inhaler).
En règle générale, utilisation de 3 à 6 fois par jour. Respecter un délai d'au moins deux heures entre les séances d'inhalation.
La dose recommandée doit être diluée avec du sérum physiologique jusqu'à env. 2 à 4 ml. La solution doit être placée dans un nébulisateur et être inhalée jusqu'à utilisation totale de la solution. La solution Berodual ne doit pas être diluée avec de l'eau distillée. La solution doit être préparée spécialement pour chaque utilisation. Une solution diluée qui n'a pas été utilisée doit être jetée.
La dose effectivement inhalée dépend de la méthode d'inhalation et du nébulisateur utilisés et peut ainsi varier considérablement. La durée d'inhalation peut être déterminée par le volume de dilution.

Instructions spéciales pour le dosage
Si le traitement ne permet pas d'obtenir l'effet escompté, il convient de revoir le plan de traitement et de contrôler la technique d'inhalation.
Si des doses plus importantes sont nécessaires, il est possible d'associer les deux substances en tenant compte de leurs précautions d'emploi respectives (voir information destinée aux professionnels d'Atrovent et de Berotec).
Lors de la première utilisation de la nouvelle formulation de l'aérosol-doseur Berodual N (sans CFC), il est possible que certains patients remarquent une différence de goût par rapport à la formulation avec CFC. Il convient donc de les rendre attentifs à cela lors du passage à la nouvelle formulation. Consulter le nouveau mode d'emploi dans l'information destinée aux patients.

Contre-indications

Cardiomyopathie obstructive hypertrophique, tachyarythmie, hypersensibilité au fénotérol, au bromure d'ipratropium, à l'atropine ou à ses dérivés ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Aspects thérapeutiques importants notamment en cas d'asthme:
Une administration ponctuelle («selon les besoins») est éventuellement préférable à une utilisation régulière.
La posologie de Berodual est à déterminer individuellement, ce qui est valable pour tous les broncholytiques.
S'assurer régulièrement que la technique d'inhalation est bien appliquée. Ce n'est que si l'administration de faibles doses s'avère insuffisante que l'on envisagera une augmentation de la posologie.
Il convient de reconsidérer le schéma thérapeutique chaque fois qu'il est nécessaire, suite à un effet insuffisant ou en cas de crise de dyspnée, d'augmenter la dose, de passer à une forme plus fortement dosée ou si la dose journalière recommandée a été dépassée. Pour maîtriser l'inflammation bronchique en cas d'asthme et prévenir les séquelles ou les exacerbations graves, il est recommandé d'associer au Berodual un anti-inflammatoire (entre autre un corticostéroïde par inhalation) ou d'en augmenter la posologie.
Le traitement anti-inflammatoire de fond permet généralement de réduire la posologie du bronchospasmolytique.
Il est nécessaire d'informer le patient, qu'en cas de dyspnée aiguë ou s'aggravant rapidement, il doit se rendre immédiatement chez le médecin ou à l'hôpital le plus proche si les inhalations supplémentaires ne suffisent pas à améliorer son état.
Une attention particulière est recommandée en cas d'infarctus du myocarde récent, d'angor, d'insuffisance cardiaque, d'hypertension sévère et/ou d'autres altérations cardiovasculaires graves. En cas d'hyperthyroïdie, de phéochromocytome ou de diabète mal compensé, de prédisposition à un glaucome à angle fermé et d'adénome prostatique ou d'obstruction du col vésical, il convient de bien peser les avantages et les inconvénients du traitement par Berodual, surtout en cas de dépassement de la posologie recommandée. Il existe une tendance augmentée de troubles de la motilité gastrointestinale chez les patients souffrant de mucoviscidose.
L'utilisation concomitante d'autres bronchospasmolytiques sympathomimétiques n'est possible que sous surveillance médicale stricte.
Le traitement bêta-mimétique peut entraîner selon les circonstances une diminution potentiellement dangereuse de la kaliémie. Des cas isolés de crises d'épilepsie ont également été décrits. La prudence s'impose en particulier après l'utilisation de doses élevées, en cas d'asthme sévère et lors de l'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de glucocorticoïdes, de glucosides cardiotoniques et de diurétiques (voir «Interactions»).
Berodual ne doit pas être pulvérisé dans les yeux. Ceci est particulièrement important pour les patients présentant un glaucome à angle fermé, du fait qu'en général, les effets secondaires ophtalmologiques sont d'action locale.
Berodual ne doit être utilisé chez l'enfant qu'en présence d'un adulte.

Interactions

Les autres bêta-adrénergiques ainsi que les anticholinergiques et les dérivés de la xanthine (par ex. la théophylline) peuvent renforcer l'effet bronchodilatateur. L'administration concomitante d'autres bêta-mimétiques, d'anticholinergiques disponibles au niveau systémique et de dérivés de la xanthine (par ex. la théophylline) peut augmenter les effets secondaires.
L'utilisation concomitante de bêta-bloquants peut con­duire à une diminution potentiellement dangereuse de la bronchodilatation.
Une hypokaliémie induite par les bêta-mimétiques peut être aggravée par l'administration concomitante de dérivés de la xanthine, de stéroïdes et de diurétiques. Il convient de tenir compte de cette possibilité, en particulier chez les patients présentant une obstruction sévère des voies respiratoires.
Chez les patients qui reçoivent de la digoxine, une hypokaliémie peut conduire à une sensibilité accrue à l'encontre d'arythmies. En outre, l'hypoxie peut renforcer l'incidence de l'hypokaliémie sur les troubles du rythme cardiaque. Il est par conséquent recommandé de surveiller régulièrement la kaliémie dans ces cas-là.
Chez les patients qui prennent des inhibiteurs de la MAO, des antidépresseurs tricycliques, de la L-dopa, de la L-thyroxine ou de l'ocytocine, il convient d'utiliser les bêta-mimétiques avec prudence car les effets de ces derniers peuvent être renforcés.
Les inhalations d'anesthésiques de type hydrocarbures halogénés tels que l'halothane, le trichloréthylène et l'enflurane peuvent augmenter la sensibilité aux effets cardiovasculaires des bêta-mimétiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Il convient donc d'utiliser Berodual seulement en cas d'indication stricte, surtout pendant le premier trimestre de la grossesse. Il faut tenir compte de l'effet tocolytique du Berodual (inhibition des contractions utérines).

Allaitement
Le fénotérol traverse le placenta et passe dans le lait maternel. Des données analogues pour le bromure d'ipratropium ne sont pas disponibles à ce jour.
L'innocuité de ce médicament pendant la période d'allaitement n'est pas encore démontrée.
En cas d'indication impérative, il convient de peser soigneusement le risque pour le foetus par rapport au bénéfice potentiel pour la mère.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été étudié.

Effets indésirables

Les fréquences ont été calculées sur la base des résultats de 4 études cliniques avec l'aérosol-doseur contenant de l'HFA et l'aérosol-doseur contenant du CFC. Les données englobent 545 patients (dont 169 enfants) avec une BPCO ou de l'asthme, dont 337 traités avec la formulation sans CFC et 208 avec la formulation avec CFC. 490 patients ont été traités 3-4 fois par jour durant 12 semaines avec Berodual (ipratropium 42 mcg, fénotérol 100 mcg). Les autres patients ont participé à des études croisées avec des doses uniques. On suppose que les effets indésirables de la solution pour inhalation ne diffèrent pas de manière importante de ceux de l'aérosol-doseur.

Troubles du système immunitaire

Rare: angiooedème au niveau de la langue, des lèvres et du visage; urticaire; réactions allergiques.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation

Rare: hypokaliémie (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Troubles psychiques

Rare: anxiété; modifications psychiques.

Troubles du système nerveux

Fréquent: maux de tête.

Occasionnel: vertiges.

Rare: fin tremblement des muscles squelettiques.

Troubles oculaires

Rare: troubles de l'accommodation visuelle, augmentation de la pression intraoculaire (en particulier lors de glaucome à angle fermé); mydriase; douleurs oculaires.

Troubles cardiovasculaires

Rare: tachycardie; palpitations; arythmies.

Troubles des voies respiratoires

Fréquent: toux.

Occasionnel: irritation de la gorge.

Rare: bronchoconstrictions paradoxales.

Troubles gastrointestinaux

Occasionnel: sécheresse buccale.

Rare: nausées; vomissements; troubles de la motilité gastrointestinale.

Peau et annexes

Rare: éruptions cutanées; transpiration.

Troubles fonctionnels de l'appareil locomoteur

Rare: myalgies; crampes musculaires; états de faiblesse.

Troubles fonctionnels des reins et des voies urinaires

Rare: rétention urinaire.

Troubles généraux

Rare: diminution de la tension artérielle diastolique et augmentation de la tension artérielle systolique.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes d'un surdosage sont à attribuer en premier lieu au fénotérol.
Les possibles symptômes d'un surdosage sont une stimulation excessive des récepteurs bêta2, en particulier tachycardie, palpitations, tremblements, hypertension, hypotension, augmentation de l'amplitude du pouls, douleurs angineuses, arythmie et flush.
Les symptômes auxquels on peut s'attendre et qui sont dus à un surdosage du bromure d'ipratropium (par ex. sécheresse buccale, troubles de l'accommodation visuelle) sont rares et de nature passagère eu égard à l'important intervalle thérapeutique et à l'administration topique.

Traitement
Administration de sédatifs, de tranquillisants; dans les cas graves, adopter des mesures de réanimation. Contrôle et correction de l'équilibre acido-basique et des électrolytes.
Comme antidote spécifique, il est recommandé d'utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs. Cependant, chez les patients atteints d'asthme ou de BPCO, il faut tenir compte du fait que ces médicaments risquent d'aggraver l'obstruction bronchique; il convient donc d'ajuster soigneusement leur posologie.

Propriétés/Effets

Code ATC: R03AK03
Berodual contient deux principes actifs bronchodilatateurs, le bromhydrate de fénotérol, stimulant bêta2-adrénergique et le bromure d'ipratropium, anticholinergique. Pour de plus amples informations, consulter l'information destinée aux professions médicales de Berotec (principe actif: fénotérol) et d'Atrovent (principe actif: ipratropium).
L'association de ces deux principes actifs permet d'obtenir une bronchodilatation par des sites d'action phamacologiques différents. Les deux principes actifs exercent donc un effet spasmolytique complémentaire sur la musculature bronchique, ce qui offre un large éventail d'utilisation pour le traitement des bronchopneumopathies obstructives.
En raison de l'effet complémentaire des deux principes actifs, cette association permet de n'utiliser qu'une faible proportion de la composante bêta2-adrénergique, d'où la possibilité d'ajuster la posologie cas par cas, avec une diminution des effets secondaires.

Pharmacocinétique

Il est démontré qu'il n'y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques des deux principes actifs - bromhydrate de fénotérol et bromure d'ipratropium - et leur effet par inhalation.
Des études pharmacocinétiques ont montré que la formulation de l'aérosol-doseur contenant de l'HFA et la formulation d'origine à base de CFC ne présentent pas de différences pharmacocinétiques notables.
Ni des considérations d'ordre théorique, ni les résultats des études pharmacologiques et cliniques n'indiquent qu'après inhalation la pharmacocinétique de l'association diffère de celle de ses composantes utilisées isolément.
Pour de plus amples informations relatives au fénotérol et à l'ipratropium, consulter l'information destinée aux professions médicales de Berotec et d'Atrovent.

Données précliniques

Des études de toxicité par administration répétée de Berodual ont montré que la formulation avec HFA et la formulation avec CFC présentent un profil toxicologique semblable.
Tous les effets toxicologiques de Berodual se sont avérés être relatifs à la substance et étaient connus de la documentation sur le bromure d'ipratropium et le bromhydrate de fénotérol.
Il n'y a pas d'indices suggérant que lors de l'utilisation simultanée du bromure d'ipratropium et du bromhydrate de fénotérol, une potentialisation pourrait apparaître.
Après administration de Berodual par inhalation chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'est apparu. Aucun effet tératogène n'a également été observé après administration de bromure d'ipratropium et uniquement après administration de doses très élevées (toxiques) de bromhydrate de fénotérol.
Des études de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas été réalisées avec Berodual.
Des expériences in vitro et in vivo n'ont montré de potentiel mutagène, ni pour le bromhydrate de fénotérol, ni pour le bromure d'ipratropium.
En outre, aucun effet pathologique n'a été observé dans les études de carcinogénicité sur 2 ans avec administration par inhalation de doses jusqu'à 2 mg/kg/jour de bromhydrate de fénotérol chez le rat et de jusqu'à 6 mg/kg/jour par voie orale de bromure d'ipratropium chez la souris et le rat.
Après administration orale de doses très élevées de bromhydrate de fénotérol (25 mg/kg/j), des léiomyomes utérins sont apparus chez la souris et des léiomyomes mésovariens chez le rat.
Ces résultats peuvent s'expliquer par les effets pharmacodynamiques de cette classe de substances au niveau du récepteur bêta des muscles lisses utérins des rongeurs et on considère qu'ils ne sont pas transposables à l'homme.
En outre, il n'existe pas d'indice épidémiologique suggérant que, sous des conditions thérapeutiques, des tumeurs comparables pourraient apparaître chez l'homme.

Remarques particulières

Incompatibilités
En raison de la formation possible de précipités, la solution pour inhalation ne doit pas être nébulisée en même temps que du cromoglycate de sodium.

Conservation et remarques concernant le stockage
L'aérosol-doseur étant un récipient pressurisé, il ne doit être ni ouvert de force ni exposé à des températures dépassant 50 °C (risque d'explosion).
Une fois entamé, le flacon de solution doit être utilisé dans un délai de 2 mois.
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant la manipulation
La solution Berodual ne doit pas être diluée avec de l'eau distillée. La solution doit être préparée spécialement pour chaque utilisation. Une solution diluée qui n'a pas été utilisée doit être jetée.

Estampille

55501, 44763 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Boehringer Ingelheim (Suisse) GmbH, 4002 Bâle.

Mise à jour de l'information

Octobre 2002.