Bactéricide à double point d'attaque 

Composition

Principes actifs: triméthoprime (TM) et sulfaméthoxazole (SMZ).
Comprimés forte (sécables) à 160 mg de TM et 800 mg de SMZ; excip. pro comp.

Propriétés/Effets

L'association des deux principes actifs, à savoir la TM et le SMZ, est désormais couramment appelée co-trimoxazole.
Les deux principes actifs de Sigaprim forte exercent une activité synergique. Celle-ci repose sur le blocage de deux enzymes catalysant des réactions successives dans la biosynthèse de l'acide folinique chez le micro-organisme. En raison de ce mécanisme d'action, l'effet bactéricide du co-trimoxazole s'exerce, in vitro, à des concentrations qui ne sont généralement, que bactériostatiques pour les principes actifs séparément. De plus, le co-trimoxazole agit souvent de façon efficace sur des micro-organismes résistant à l'un ou l'autre des composants. Grâce à la double action du co-trimoxazole, le risque de développement d'une vaste résistance envers le produit est réduit au minimum.
In vitro, le spectre antibactérien du Sigaprim forte englobe de nombreux agents pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, la sensibilité pouvant toutefois dépendre de la zone géographique concernée:

Germes généralement sensibles ( Â≤2 µg/ml [TM]; Â≤38 µg/ml [SMZ])
Coques: Moraxella catarrhalis.
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Germes partiellement sensibles
Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), Staphylococcus spp. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de β-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia).
Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Germes résistants ( Â≥4µg/ml [TM]; Â≥76 µg/ml [SMZ])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, autres germes strictement anaérobies.
Lorsque le Sigaprim forte est administré de manière empirique, il importe de connaître la prévalence locale de la résistance bactérienne au Sigaprim forte dans le cadre de l'infection à traiter.
Lors d'infections dues à des germes à sensibilité intermédiaire, il est recommandé de procéder à un test de sensibilité afin d'exclure une éventuelle résistance.
La sensibilité au Sigaprim forte peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par le National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) en utilisant des tests à disques ou bien des tests de dilution. Voici les paramètres recommandés par le NCCLS comme critères de sensibilité:

----------------------------------------------------
               Test à disques*,   Test de dilution**
               Diamètre de la     CMI (mg/l)        
               zone d'inhibition  TMP   +    SMZ    
               (mm)                                 
----------------------------------------------------
Sensibilité   >=16               <=2    +   <=38    
Sensibilité                                         
intermédiaire  11-15              4     +    76     
Résistance    <=10               >=8    +   >=152   
----------------------------------------------------

Apparition d'une résistance/résistance croisée
Une résistance au co-trimoxazole ne survient que rarement en cours de traitement. Il existe une résistance croisée entre tous les sulfamides; l'acquisition d'une résistance au co-trimoxazole n'entraîne pas de résistance croisée à l'égard d'antibiotiques chimiquement non apparentés.

Synergie/antagonisme
Il existe une synergie marquée entre le sulfaméthoxazole et la triméthoprime. Le plus souvent, cette synergie persiste en présence d'une résistance à l'un des deux principes actifs.

Pharmacocinétique

La TM et le SMZ coïncident dans une large mesure en ce qui concerne leurs propriétés pharmacocinétiques cliniquement importantes.

Absorption
Après prise orale, la TM et le SMZ sont rapidement et presque entièrement absorbés (biodisponibilité: 80-100%) au niveau de la portion supérieure du tube digestif. Après administration d'une dose unique de 160 mg de TM + 800 mg de SMZ, les concentrations plasmatiques maximales, atteintes en 1 à 4 heures, sont de 1,5-3 mg/l pour la TM et de 40-80 mg/l pour le SMZ. Lors d'administration répétée à douze heures d'intervalle, les concentrations plasmatiques maximales de TM et de SMZ à l'état d'équilibre sont généralement de 50 à 100% plus élevées que celles enregistrées après la prise orale d'une dose unique. La concentration plasmatique évolue proportionnellement à la dose administrée. L'influence de l'alimentation sur la cinétique des principes actifs du Sigaprim forte n'a pas été étudiée. Après administration d'une suspension de triméthoprime à un sujet ayant ingéré de la nourriture, l'ampleur de l'absorption est moindre qu'après administration à un sujet à jeun; la vitesse de l'absorption n'a toutefois pas été modifiée par un repas standard.

Distribution
Le volume de distribution est d'environ 1,2-1,5 l/kg pour la TM et d'environ 0,15-0,36 l/kg pour le SMZ.
Aux concentrations indiquées, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 42-46% pour la TM et de 66% pour le SMZ.
Ainsi que l'ont montré des essais chez l'animal et des déterminations effectuées chez l'homme, la diffusion tissulaire du Sigaprim forte est bonne. La TM passe en grandes quantités - le SMZ à un degré moindre - du sang dans le liquide interstitiel et autres humeurs extravasculaires. Les concentrations de TM et de SMZ peuvent être accrues dans le tissu soumis à l'inflammation.
La TM et le SMZ ont été mis en évidence dans la partie foetale du placenta, le sang du cordon, le liquide amniotique et certains tissus foetaux (foie, poumon), ce qui prouve que les deux substances passent la barrière placentaire.
D'une manière générale, les concentrations foetales de TM sont semblables à celles relevées dans le sang maternel, tandis que celles du SMZ sont plus faibles. Ces substances sont toutes deux excrétées dans le lait maternel. Dans ce dernier, les concentrations de TM sont identiques à celles mesurées dans le plasma maternel, alors que celles de SMZ sont plus faibles.

Métabolisme
La TM et le SMZ sont éliminés sous forme inchangée à raison de respectivement 50-70% et 10-30%. Les métabolites de la TM sont essentiellement le 1-oxyde et le 3-oxyde ainsi que les dérivés 3'-hydroxy et 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs. Le SMZ est métabolisé dans le foie, essentiellement par N4-acétylation et, dans une moindre mesure, par glucuronisation; ses métabolites sont inactifs.

Elimination
En présence d'une fonction rénale normale, les demi-vies des deux principes actifs sont très semblables (dix heures en moyenne pour la TM et onze heures pour le SMZ).
La clairance totale est de 100 ml/min environ pour la TM et de 20 ml/min environ pour le SMZ.
Chez l'enfant, la demi-vie d'élimination de la TM est inférieure de moitié environ à celle enregistrée chez l'adulte, tandis que celle du SMZ n'est pas significativement modifiée.
Les deux substances et leurs métabolites sont éliminés principalement par les reins, tant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de la TM dans l'urine est environ 100 fois plus élevée que dans le plasma, celle du SMZ environ cinq fois.
La clairance rénale est de 20-80 ml/min pour la triméthoprime et de 1-5 ml/min pour le sulfaméthoxazole.
Les deux substances sont retrouvées pour une faible part dans les fèces.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez la personne âgée ainsi que chez l'insuffisant rénal, les demi-vies d'élimination des deux composants sont prolongées; la posologie doit être adaptée en conséquence.
En cas d'insuffisance hépatique, la cinétique - notamment celle de la TM - n'est pas nettement modifiée. Toutefois, la prudence est de rigueur lorsque le Sigaprim forte est administré à des doses élevées à des patients présentant une grave insuffisance hépatique. En cas d'hémodialyse, il est nécessaire d'adapter la dose.

Indications/Possibilités d'emploi

Infections dues à des germes sensibles au co-trimoxazole, notamment:
infections de l'appareil respiratoire inférieur et supérieure: exacerbations de bronchite chronique, bronchectasies, pneumonie (pneumonie à Pneumocystis carinii), sinusite, otite moyenne;
infections de l'appareil urogénital: cystite aiguë ou chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite.
Autres infections bactériennes, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, septicémies à germes sensibles, nocardioses, mycétome (sauf mycétome fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
Ostéomyélite: en tant que médicament de dernière intention (lors de contre-indication à la vancomycine, par exemple) en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle
Le Sigaprim forte est administré à intervalles de 12 heures. Sigaprim forte est indiqué pour les adultes et les enfants de plus de 12 ans.

Adultes et enfants de plus de douze ans

----------------------------------------------------
                                  Comprimés forte   
                                  matin     soir    
----------------------------------------------------
Posologie habituelle               1        1       
Posologie minimale et posologie    ½        ½       
pour traitement prolongé                            
(plus de 14 jours)                                  
Posologie élevée                   1½       1½      
(pour les cas graves)                               
----------------------------------------------------

Durée du traitement
En cas d'infection aiguë, le traitement doit durer au minimum 5 jours.

Instructions spéciales pour la posologie

a. Posologie en cas d'infections urinaires aiguës sans complications
Pour traiter les infections urinaires aiguës sans complications chez la femme, il est recommandé de prescrire 2-3 comprimés de Sigaprim forte à prendre en une seule fois, de préférence le soir après le repas ou au coucher.
b. Pour les patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis carinii, la posologie recommandée peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures en administration iv ou orale, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours. Le tableau ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie:

----------------------------------------------------
Poids corporel         Dose - toutes les 6 heures   
kg                     Comprimés Sigaprim forte     
----------------------------------------------------
32                     1                            
48                     1½                           
64                     2                            
80                     2½                           
----------------------------------------------------

c. Posologie en cas de nocardiose
La posologie recommandée chez l'adulte souffrant de nocardiose est de 3-4 comprimés de Sigaprim forte par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée à l'âge, au poids et à la fonction rénale du patient, ainsi qu'à la sévérité de la maladie. Il a été fait état d'une durée de traitement portant sur 18 mois.

d. Posologie en cas d'insuffisance rénale

----------------------------------------------------
Clairance de la        Schéma posologique recommandé
créatinine                                          
----------------------------------------------------
>30 ml/min             Posologie habituelle         
15-30 ml/min           La moitié de la posologie    
                       habituelle                   
<15 ml/min             Utilisation non recommandée  
----------------------------------------------------

e. Hémodialysés

Limitations d'emploi

Contre-indications

Précautions

Grossesse/Allaitement

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les éruptions cutanées et les troubles gastro-intestinaux. 

Troubles généraux

Réactions cutanées

Troubles gastro-intestinaux

Troubles hépatiques

Troubles hématologiques

Troubles rénaux

Troubles du système nerveux

Troubles de l'appareil locomoteur

Troubles du métabolisme

Effets indésirables chez les sidéens

Interactions

Chez les patients âgés qui ont pris parallèlement certains diurétiques (surtout des thiazidiques), une incidence accrue de thrombopénies avec purpura a été observée. Une augmentation des taux sanguins de digoxine peut survenir lors de traitement simultané par le Sigaprim forte, principalement chez les patients âgés.
Chez certains patients traités par la warfarine, un anticoagulant, le co-trimoxazole a entraîné une prolongation du temps de Quick. Aussi convient-il de penser à l'éventualité d'une telle interaction lors de l'administration du Sigaprim forte à des patients qui sont déjà sous anticoagulants. Le temps de prothrombine doit alors faire l'objet d'une nouvelle détermination.
Le co-trimoxazole peut inhiber le métabolisme de la phénytoïne au niveau du foie. Administré aux doses habituelles en clinique, le co-trimoxazole a prolongé de 39% la demi-vie de la phénytoïne et a réduit sa clairance de 27%. Lors d'administration concomitante de ces deux substances, penser à l'éventualité d'un renforcement de l'effet de la phénytoïne.
Une atteinte réversible de la fonction rénale, décelée grâce à une élévation du taux sérique de la créatinine, a été observée chez des patients traités par le co-trimoxazole et par la ciclosporine à la suite d'une transplantation rénale. Cette interaction est vraisemblablement imputable à la TM.
L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peut être réduite lorsque ceux-ci sont administrés en même temps que le Sigaprim forte.
Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent évincer le méthotrexate de ses sites de fixation sur les protéines plasmatiques et compromettre son transport rénal, entraînant ainsi un accroissement du taux de méthotrexate libre et un renforcement de son activité.
Des cas de pancytopénie ont été signalés chez des patients ayant reçu la triméthoprime en association avec du méthotrexate (voir sous «Précautions»). La triméthoprime présente une affinité très faible à l'égard de la dihydrofolate réductase d'origine humaine mais elle peut renforcer les effets indésirables du méthotrexate et entraîner des réactions hématologiques indésirables avec ce dernier, en particulier en présence d'autres facteurs de risque tels qu'un âge avancé, une hypoalbuminémie, une insuffisance rénale et une insufisance médullaire. De telles réactions médicamenteuses indésirables peuvent plus particulièrement survenir lors de l'administration de doses élevées de méthotrexate. Ces patients doivent être traités par l'acide folique ou par le folinate de calcium, en vue de contrecarrer les effets sur l'hématopoïèse («rescue»).
Le co-trimoxazole peut, en outre, amener à modifier la dose nécessaire d'hypoglycémiants oraux.
Des rapports isolés signalent que des patients recevant, parallèlement au co-trimoxazole, une dose hebdomadaire de pyriméthamine supérieure à 25 mg pour la prophylaxie du paludisme peuvent développer une anémie mégaloblastique.
Tout comme d'autres antibiotiques, le Sigaprim forte peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux.
Lors de l'administration concomitante d'indométacine et de co-trimoxazole, il peut y avoir élévation du taux sanguin de sulfaméthoxazole.
La littérature contient un seul cas de délire toxique, observé après la prise simultanée de co-trimoxazole et d'amantadine.

Surdosage

En cas de surdosage aigu, les symptômes suivants peuvent survenir: nausée, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et troubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie, hématurie et anurie. En cas de surdosage chronique: aplasie médullaire se traduisant par le tableau clinique d'une thrombopénie, leucopénie ou autres dyscrasies sanguines par carence en acide folique.
Selon les symptômes apparus, il convient d'envisager les mesures suivantes: lavage d'estomac, vomissement provoqué, accélération de l'élimination rénale par diurèse forcée (l'alcanisation de l'urine accélère l'élimination du SMZ), hémodialyse (Remarque: la dialyse péritonéale est inefficace), contrôle de la formule sanguine et des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d'ictère avérés, ces complications doivent faire l'objet de traitements spécifiques. A titre d'antidote, administrer par voie i.m., pendant 5 à 7 jours, 3-6 mg de folinate de calcium pour contrecarrer l'effet de la TM sur l'hématopoïèse.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic

Conservation

Numéros OICM

44909. 

Mise à jour de l'information

Mai 2001. RL88