CompositionPrincipes actifs
Ciclosporinum.
Excipients
PEG-35 Castor oil (huile de ricin polyoxyéthylénée) 650 mg, Ethanolum 261 mg, Aqua q.s. ad sol.
Indications/Possibilités d’emploiTransplantation d'organe
·Prévention des rejets de l'allogreffe après transplantation de rein, de foie, de cœur, de cœur-poumon, de poumon et de pancréas.
·Traitement des rejets chez les patients ayant précédemment été traités avec d'autres immunosuppresseurs.
En raison du risque d'anaphylaxie (cf. «Mises en garde et précautions»), Sandimmun concentré pour perfusion i.v. ne doit être utilisé que chez les patients qui ne sont pas en mesure de prendre le médicament sous ses formes orales (p.ex. juste après l'opération) ou chez les patients dont la résorption entérale est diminuée à la suite de troubles gastro-intestinaux. Dans de tels cas il est recommandé de passer au traitement oral par Sandimmun Neoral dès que possible.
Transplantation de moelle osseuse
·Prévention des rejets de greffe après transplantation de moelle osseuse.
·Pour initier la prévention ou le traitement de la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
Posologie/Mode d’emploiLes recommandations posologiques ci-après sont données uniquement à titre indicatif. La dose recommandée est de 3–5 mg/kg, ce qui représente environ un tiers de la dose orale appropriée. Les taux sanguins de ciclosporine doivent être contrôlés régulièrement (ils peuvent être déterminés au moyen d'un dosage radio-immunologique (RIA) à l'aide d'anticorps monoclonaux). Les résultats obtenus servent d'indicateur pour la détermination de la posologie nécessaire pour atteindre les concentrations recherchées chez le patient concerné.
Transplantation d'organe
Lorsque Sandimmun est administré en association avec d'autres immunosuppresseurs (p.ex. avec des corticostéroïdes ou dans une association de trois ou quatre médicaments), on peut administrer des doses plus faibles (p.ex. 1–2 mg/kg/j i. v., suivi de 3–6 mg/kg/j per os en traitement initial). Il est recommandé de faire passer les patients le plus rapidement possible au traitement par voie orale avec Sandimmun Neoral.
Transplantation de moelle osseuse
La dose initiale doit être administrée un jour avant la transplantation. À cet effet, la perfusion i.v. à la dose de 3–5 mg/kg/j est généralement recommandée. Dans la phase postopératoire immédiate, cette dose sera maintenue quotidiennement pendant 2 semaines au maximum avant de passer au traitement d'entretien par voie orale avec une dose quotidienne d'environ 12,5 mg/kg.
En présence de troubles gastro-intestinaux susceptibles de diminuer l'absorption, il peut être nécessaire de recourir à la perfusion i.v.
Chez certains patients, une GvHD peut se développer après l'arrêt du traitement par Sandimmun. On obtient généralement une réponse favorable en réinstaurant le traitement.
Instructions posologiques particulières
Utilisation en pédiatrie
Les expériences avec la ciclosporine chez les enfants sont encore limitées. On ne dispose d'aucune expérience de traitement de nourrissons avec Sandimmun. Des enfants âgés de plus d'un an ont reçu Sandimmun à la posologie usuelle sans présenter de problème particulier. Plusieurs études révèlent que des sujets pédiatriques ont nécessité et toléré des doses de ciclosporine par kg de poids corporel plus élevées que les doses utilisées chez les adultes. Au cas où des troubles sévères de la fonction hépatique préexistent, une surveillance étroite des taux sériques de créatinine (et si possible de ciclosporine) est impérative, de même que l'adaptation de la posologie en conséquence.
Patients présentant une insuffisance hépatique
La ciclosporine est métabolisée dans une large mesure par le foie. La demi-vie d'élimination varie entre 6,3 heures chez les sujets sains et 20,4 heures chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave (cf. «Pharmacocinétique»). Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire pour maintenir le taux sanguin dans la plage cible recommandée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Utilisation chez les patients âgés (65 ans ou plus)
Dans des études cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde avec administration de la ciclosporine par voie orale, 17,5% des patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Après 3 à 4 mois de traitement, ces patients avaient une plus forte probabilité de développer une hypertension systolique et de présenter une hausse de la créatinine sérique de ≥50% par rapport à la valeur initiale.
Les études cliniques sur Sandimmun chez les patients transplantés et les patients psoriasiques ne totalisaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour conclure à une éventuelle différence de réaction chez ces patients par rapport à des sujets plus jeunes. De manière générale, la posologie doit être fixée avec prudence chez les patients âgés, compte tenu du fait qu'une diminution de la fonction rénale, hépatique ou cardiaque, que la coexistence d'autres maladies ou que des traitements médicamenteux simultanés sont plus fréquents chez ces patients. Habituellement, il convient d'initier le traitement par une dose choisie vers la limite inférieure de l'éventail posologique.
Récipients: cf. «Remarques particulières».
Contre-indicationsHypersensibilité à la ciclosporine ou à l'un des excipients de Sandimmun, y compris l'hypersensibilité à l'huile de ricin polyoxyéthylénée.
Mises en garde et précautionsSandimmun ne doit être prescrit que par des médecins ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur et pouvant assurer le suivi nécessaire, qui comporte, à intervalles réguliers, un examen physique général, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des données de laboratoire destinées à vérifier la sécurité. Le suivi des patients transplantés traités par Sandimmun doit être effectué dans des centres dotés d'un équipement de laboratoire et médical adéquat. Le médecin responsable du traitement d'entretien doit recevoir toutes les informations requises pour le suivi de son patient.
Le concentré pour perfusion i.v. contient de l'huile de ricin polyoxyéthylénée susceptible de provoquer des réactions anaphylactoïdes se manifestant par des rougeurs (flushing) de la face et de la partie supérieure du thorax et un œdème pulmonaire non cardiogène avec détresse respiratoire aiguë, dyspnée et sibilances, ainsi que des modifications de la tension artérielle et de la tachycardie.
Par conséquent, il convient d'être particulièrement prudent chez les patients qui ont déjà reçu par injection ou perfusion i.v. des médicaments contenant de l'huile de ricin polyoxyéthylénée (p.ex. un médicament contenant du Cremophor EL), ou chez les patients ayant une prédisposition aux allergies. Il faut donc placer les patients recevant Sandimmun par voie i.v. sous surveillance continue au moins pendant les 30 premières minutes de la perfusion et à intervalles fréquents par la suite. Il faut arrêter la perfusion en cas d'anaphylaxie. Une solution aqueuse d'adrénaline à 1:1000 ainsi qu'une bouteille d'oxygène doivent être disponibles dans la chambre du patient.
En raison du risque de choc anaphylactique, Sandimmun concentré pour perfusion i. v. doit être réservé aux patients qui ne peuvent pas prendre le médicament par voie orale. Il est recommandé en pareil cas de passer à l'administration orale avec Sandimmun Neoral dès que possible.
L'administration prophylactique d'un antihistaminique (bloqueurs H1 et H2) avant la perfusion i.v. de Sandimmun a permis de prévenir les réactions anaphylactoïdes.
Comme d'autres immunosuppresseurs, la ciclosporine entraîne une augmentation du risque de développement de lymphomes et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées.
Cette augmentation du risque semble toutefois plutôt dépendre du degré et de la durée de l'immunosuppression que de l'utilisation de médicaments spécifiques.
De plus, un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine) doit être mis en œuvre avec prudence, car il peut provoquer des troubles lymphoprolifératifs et des tumeurs solides d'autres organes, qui peuvent être mortels.
En raison du risque potentiel de modifications cutanées malignes, les patients recevant Sandimmun, et notamment ceux qui sont traités pour un psoriasis ou une dermatite atopique, doivent être avertis des dangers d'une exposition au soleil excessive et sans protection et ne doivent pas être traités en même temps par des rayons UV-B ou par PUVAthérapie (cf. «Interactions»).
Comme avec d'autres immunosuppresseurs, les patients sous ciclosporine sont sujets à diverses infections bactériennes, fongiques, parasitaires ou virales, souvent causées par des agents pathogènes opportunistes. Chez les patients sous ciclosporine, on a observé une réactivation d'infections latentes à polyomavirus pouvant entraîner une néphropathie associée à polyomavirus (PVAN), notamment une néphropathie à virus BK (BKVN), ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Ces états sont souvent la conséquence d'une forte immunosuppression et doivent être inclus dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une aggravation de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des évolutions sévères et/ou des issues mortelles ont été rapportées. Une BKVN peut entraîner la perte du greffon. Des mesures préventives et thérapeutiques efficaces doivent être prises, notamment chez les patients traités à long terme par plusieurs immunosuppresseurs. Chez les patients présentant une PVAN ou une LEMP, il faut envisager une réduction de l'immunosuppression totale. Une réduction de l'immunosuppression peut cependant aussi mettre en danger le greffon.
L'augmentation de la créatinine et de l'urée sériques est une complication fréquente et potentiellement grave, qui peut se manifester durant les premières semaines de traitement par Sandimmun. Ces modifications fonctionnelles, qui sont liées à la dose et réversibles, répondent généralement à une réduction de la posologie. Au cours d'un traitement à long terme, certains patients peuvent présenter des altérations structurelles des reins (p.ex. fibrose interstitielle) qui, chez un transplanté rénal, doivent être différenciées des altérations dues à un rejet chronique.
Sandimmun peut aussi entraîner une augmentation, liée à la dose et réversible, de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).
Les paramètres des fonctions hépatique et rénale doivent être contrôlés régulièrement. Des valeurs anormales peuvent exiger une réduction de la posologie.
Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être surveillée avec une attention particulière.
Les taux sanguins de ciclosporine sont contrôlés de préférence par la mesure du principe actif inchangé, en utilisant un anticorps monoclonal spécifique ou à l'aide d'une méthode d'analyse basée sur la chromatographie liquide à haute pression (HPLC). Si l'on utilise le plasma ou le sérum, il convient de suivre un protocole standard de séparation comportant des valeurs définies pour la durée et la température. Pour la surveillance initiale après une transplantation du foie, on aura recours soit à l'anticorps monoclonal spécifique soit à des mesures en parallèle en utilisant l'anticorps monoclonal spécifique et l'anticorps monoclonal non spécifique afin d'assurer une immunosuppression adéquate.
Il faut aussi savoir que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n'est qu'un des nombreux facteurs intervenant dans l'état clinique du patient. Les résultats sont donc à considérer comme guide de posologie et doivent être mis en relation avec d'autres paramètres cliniques et biochimiques (cf. «Transplantation d'organe» dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
Le traitement par Sandimmun nécessite un contrôle régulier de la pression artérielle; si une hypertension se développe, un traitement antihypertenseur adéquat doit être instauré. On choisira de préférence un médicament antihypertenseur qui ne montre pas d'interaction pharmacologique avec la ciclosporine (cf. «Interactions»).
Des cas de légère augmentation réversible des lipides sanguins ont été rapportés sous Sandimmun, c'est pourquoi une détermination des lipides sanguins avant le traitement ainsi qu'après le premier mois de traitement est recommandée. En cas d'élévation des valeurs lipidiques, une réduction de l'apport en lipides dans l'alimentation et éventuellement une réduction de la dose seront envisagées.
La ciclosporine accroît le risque d'hyperkaliémie, notamment chez les patients atteints de troubles de la fonction rénale. La prudence est de rigueur lorsque la ciclosporine est administrée simultanément à des médicaments d'épargne potassique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) et à des médicaments contenant du potassium, ou administrée à des patients consommant des aliments riches en potassium (cf. «Interactions»). Dans de telles situations, un contrôle de la kaliémie est recommandé.
Une prudence particulière est de mise lors de l'administration concomitante de lercanidipine et de ciclosporine (cf. «Interactions»).
La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques et ainsi les risques d'effets secondaires dose-dépendants de médicaments pris simultanément, qui sont des substrats de la glycoprotéine P de transport d'efflux de médicaments (multidrug efflux transporter) ou des protéines de transport d'anions organiques (OAPT), tels que l'aliskirène, le dabigatran ou le bosentan. Il convient d'éviter une prise concomitante de ciclosporine et d'aliskirène, de dabigatran ou de bosentan (cf. «Interactions»).
La ciclosporine augmente l'élimination du magnésium. Ceci peut conduire à une hypomagnésémie symptomatique, surtout pendant la période précédant et suivant immédiatement une transplantation. Durant cette période, des contrôles des taux sériques de magnésium sont également recommandés, surtout en cas de survenue de symptômes neurologiques. Si cela s'avère nécessaire, une préparation à base de magnésium doit être administrée.
La prudence est de mise chez les patients hyperuricémiques.
Durant le traitement par la ciclosporine, la vaccination peut se révéler moins efficace, et il est recommandé d'éviter les vaccins vivants.
InteractionsInteractions avec les aliments
La prise concomitante de jus de pamplemousse entraîne une augmentation de la biodisponibilité de la ciclosporine.
Interactions médicamenteuses
Parmi les nombreux médicaments pour lesquels des interactions avec la ciclosporine ont été rapportées, seuls ceux pour lesquels les interactions sont bien documentées et présentant une importance clinique sont présentés ci-après.
Les médicaments intervenant dans le métabolisme et l'excrétion de la ciclosporine par inhibition ou induction des enzymes hépatiques, en particulier le CYP3A4, modifient en conséquence la concentration de ciclosporine dans le plasma ou le sang complet. La ciclosporine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp/multidrug efflux transporter); en conséquence, les inhibiteurs et les inducteurs de la Pgp peuvent influencer la concentration de ciclosporine. La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur très puissant de la glycoprotéine P (P-gp/multidrug efflux transporter). Elle peut augmenter les taux plasmatiques des médicaments administrés simultanément et qui sont des substrats du CYP3A4 ou de la Pgp.
Médicaments qui diminuent le taux de ciclosporine
Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, nafcilline, sulfadimidine IV, rifampicine, octréotide, probucol, orlistat, préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan.
Médicaments qui augmentent le taux de ciclosporine
Antibiotiques macrolides (érythromycine, azithromycine et clarithromycine), kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, diltiazem, nicardipine, vérapamil, métoclopramide, contraceptifs oraux, danazol, méthylprednisolone (à fortes doses), allopurinol, amiodarone, acide cholique et ses dérivés, inhibiteurs de protéases, imatinib, colchicine, néfazodone, cannabidiol.
Autres interactions notables
La prudence est de rigueur lorsque la ciclosporine est associée à d'autres médicaments aux propriétés néphrotoxiques tels que aminoglycosides (y compris gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole), anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris diclofénac, indométacine, naproxène, sulindac), melphalan, antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine (p.ex. cimétidine, ranitidine), méthotrexate, tacrolimus.
L'administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut se traduire par une incidence d'hyperplasie gingivale plus élevée que celle observée avec la ciclosporine administrée seule.
Après l'administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine, l'ASC de la lercanidipine avait triplé et l'ASC de la ciclosporine était augmentée de 21%. On choisira de préférence un médicament antihypertenseur qui ne montre pas d'interaction pharmacologique avec la ciclosporine.
L'administration concomitante de diclofénac et de ciclosporine conduit à une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac pouvant entraîner une insuffisance rénale réversible. Il est fort probable que l'augmentation de la biodisponibilité du diclofénac soit due à une baisse de son effet de premier passage très important. Si des anti-inflammatoires non stéroïdiens ayant un faible effet de premier passage (p.ex. acide acétylsalicylique) sont administrés en même temps que la ciclosporine, une augmentation de leur biodisponibilité n'est pas à craindre.
La ciclosporine peut aussi réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, de la prednisolone, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), de l'étoposide, de l'aliskirène, du bosentan ou du dabigatran.
Chez quelques patients sous digoxine, une grave intoxication digitalique a été observée dans les jours qui ont suivi le début d'un traitement par la ciclosporine. Il existe également des rapports sur le potentiel de la ciclosporine de renforcer les effets toxiques de la colchicine tels que myopathie et neuropathie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. En cas d'administration concomitante de digoxine ou de colchicine avec la ciclosporine, une surveillance clinique stricte est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques de la digoxine ou de la colchicine, et d'en réduire les doses ou d'arrêter leur administration le cas échéant.
Une absorption significativement accrue des antibiotiques de type anthracycline (p.ex. doxorubicine, mitoxantrone, daunorubicine) a été observée chez les patients en oncologie en cas d'administration intraveineuse concomitante d'anthracyclines et de ciclosporine.
Des cas de myotoxicité, y compris myalgies et faiblesse musculaire, myosite et rhabdomyolyse, lors de l'administration concomitante de lovastatine, de simvastatine, d'atorvastatine, de pravastatine et, rarement, de fluvastatine avec la ciclosporine ont été décrits dans la littérature et dans les études post-marketing. La dose de ces statines doit être réduite conformément aux indications de l'information professionnelle respective lorsqu'elles sont administrées simultanément avec la ciclosporine. Un traitement par des statines doit être interrompu temporairement ou arrêté chez des patients qui présentent des symptômes de myopathie ou ont des facteurs de risque prédisposant à des lésions rénales graves, y compris une défaillance rénale secondaire à une rhabdomyolyse.
Des élévations de la créatinine sérique ont été observées lors d'une administration concomitante d'évérolimus ou de sirolimus. Cet effet est souvent réversible après réduction de la dose de ciclosporine. L'évérolimus et le sirolimus n'ont qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. En revanche, les taux sanguins d'évérolimus et de sirolimus étaient significativement augmentés.
La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de médicaments d'épargne potassique (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) ou de médicaments contenant du potassium, car ils peuvent entraîner une augmentation significative du taux sérique de potassium.
La ciclosporine peut augmenter la concentration plasmatique du répaglinide et ainsi le risque d'une hypoglycémie.
Des études d'interactions pharmacocinétiques réalisée chez des sujets sains ont montré que le bosentan peut diminuer les taux sanguins de ciclosporine d'environ 35%, alors qu'à l'inverse l'exposition au bosentan est environ doublée.
L'administration concomitante de ciclosporine et d'aliskirène provoque une augmentation de 2,5 fois de la concentration Cmax de l'aliskirène et de 5 fois de l'ASC. Toutefois, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine ne s'en trouve pas modifié de façon significative.
L'administration concomitante de dabigatran et de ciclosporine provoque une hausse de la concentration plasmatique de dabigatran en raison de l'effet inhibiteur de la Pgp de la ciclosporine (voir «Mises en garde et précautions»). Le dabigatran a une marge thérapeutique étroite et une augmentation de la concentration plasmatique est associée à un risque accru d'hémorragie.
L'administration concomitante d'ambrisentan et de ciclosporine a doublé l'exposition à l'ambrisentan, et a entraîné une augmentation de 10% de l'exposition à la ciclosporine.
L'administration concomitante de ciclosporine et de mycophénolate sodique ou de mycophénolate mofétil chez des patients transplantés peut diminuer de 20 à 50% l'exposition moyenne à l'acide mycophénolique comparativement à d'autres immunosuppresseurs. Cette information doit être prise en compte en particulier lors de l'interruption ou de l'arrêt du traitement par ciclosporine (voir l'information professionnelle des médicaments dont le principe actif est le mycophénolate mofétil ou le mycophénolate sodique).
L'administration concomitante d'une dose unique de ciclosporine (200 mg ou 600 mg) et d'une dose unique d'eltrombopag (50 mg) a entraîné une diminution de 18% à 24% de l'ASCinf et de 25% à 39% de la Cmax de l'eltrombopag dans le plasma. Cette diminution de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative (voir l'information professionnelle de l'eltrombopag).
Des cas d'augmentation du taux sanguin d'un autre inhibiteur de la calcineurine lors de l'administration concomitante de cannabidiol (inhibiteur de la Pgp) ont été rapportés. Cette interaction peut survenir en raison de l'inhibition de l'efflux intestinal médié par la glycoprotéine P, entraînant une augmentation de la biodisponibilité de l'inhibiteur de la calcineurine. C'est pourquoi, en cas d'administration concomitante de ciclosporine et de cannabidiol, la prudence est recommandée et une surveillance étroite des effets secondaires doit être mise en place. Chez les patients transplantés, la concentration résiduelle de ciclosporine dans le sang complet doit être surveillée et la dose de ciclosporine doit être ajustée le cas échéant. Chez les patients non transplantés, une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine, le cas échéant accompagnée d'un ajustement de la dose, doit être envisagée.
Recommandations
Si l'utilisation concomitante de médicaments connus pour présenter un potentiel d'interaction avec la ciclosporine ne peut pas être évitée, les recommandations de base suivantes doivent être observées:
Durant l'utilisation concomitante d'un médicament susceptible d'augmenter la concentration de ciclosporine ou d'avoir un effet synergique néphrotoxique, la fonction rénale (en particulier la créatinine sérique) doit être surveillée attentivement. En cas d'apparition d'un trouble significatif de la fonction rénale, la posologie du médicament administré simultanément doit être réduite ou un autre traitement doit être envisagé.
L'état clinique du patient doit être étroitement surveillé. Une surveillance de la concentration sanguine de ciclosporine et un ajustement de la dose de ciclosporine peuvent être nécessaires.
Chez des patients transplantés, il y a eu des cas isolés de troubles importants (avec augmentation en conséquence de la créatinine sérique), mais réversibles, de la fonction rénale après administration simultanée de fibrates (p.ex. bézafibrate, fénofibrate). Par conséquent, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez de tels patients. La comédication doit être arrêtée en cas d'insuffisance rénale significative.
Médicaments connus pour diminuer ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine
Chez les patients transplantés, les taux sanguins de ciclosporine doivent être déterminés fréquemment et, si nécessaire, la posologie de la ciclosporine doit être ajustée, notamment lors de l'initiation ou de l'arrêt du traitement par un tel médicament.
En cas d'administration concomitante de médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine, un contrôle plus fréquent de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets indésirables liés à la ciclosporine sont préférables au contrôle des taux sanguins.
L'utilisation concomitante de nifédipine doit être évitée chez les patients qui présentent une hyperplasie gingivale consécutive au traitement par la ciclosporine.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens dont le métabolisme de premier passage est important (p.ex. diclofénac) doivent être administrés à des doses plus faibles que celles qui seraient utilisées chez les patients ne recevant pas de ciclosporine.
En cas d'administration concomitante de digoxine, de colchicine, de lovastatine ou d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine) avec la ciclosporine, une surveillance clinique attentive est nécessaire afin de déceler rapidement les manifestations toxiques du médicament associé et d'en réduire les doses ou d'arrêter son administration.
La probabilité d'interactions médicamenteuses est plus élevée chez les patients âgés.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les données recueillies après la mise sur le marché, y compris dans la littérature publiée, concernant l'utilisation de Sandimmun chez les femmes enceintes sont limitées. Les données indiquent cependant que les femmes enceintes qui sont traitées par des immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, après une transplantation présentent un risque accru d'accouchement prématuré (< 37 semaines).
La fréquence des fausses couches et des malformations congénitales graves n'est pas augmentée par rapport aux fréquences observées dans la population générale. Un effet direct potentiel de la ciclosporine sur l'hypertension, la pré-éclampsie, les infections ou le diabète chez la mère ne peut être exclu au vu des informations limitées figurant dans les registres et les rapports de sécurité après la mise sur le marché.
On dispose d'un nombre limité d'observations chez les enfants jusqu'à l'âge de 7 ans qui ont été exposés in utero à la ciclosporine (données recueillies auprès de 12 enfants). La pression artérielle et la fonction rénale étaient normales chez ces enfants.
Des études de l'effet de la ciclosporine sur le développement embryofœtal menées chez le rat et le lapin ont montré une toxicité embryofœtale (cf. «Données précliniques»).
Compte tenu des données disponibles, Sandimmun ne doit pas être utilisé durant la grossesse, à moins que le bénéfice escompté ne dépasse les risques potentiels.
Allaitement
La ciclosporine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les mères traitées par Sandimmun ne doivent pas allaiter car Sandimmun peut provoquer des effets indésirables graves chez les nourrissons.
Fertilité
Les données concernant l'effet de la ciclosporine sur la fertilité sont limitées.
Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence dans les expérimentations animales (cf. «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesSandimmun peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Sandimmun peut provoquer des symptômes neurologiques et des troubles visuels (cf. «Effets indésirables»). La prudence est de mise en cas de conduite d'un véhicule ou d'utilisation de machines.
Effets indésirablesDe nombreux effets indésirables liés au traitement par la ciclosporine sont dépendants de la dose. L'éventail complet des effets indésirables est essentiellement le même pour les différentes indications.
Des réactions anaphylactoïdes ont été observées après administration IV (cf. «Mises en garde et précautions»).
Infections
Les patients sous traitement immunosuppresseur, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, présentent un risque accru d'infections (virus, bactéries, champignons, parasites) (cf. «Mises en garde et précautions»). Des infections généralisées de même que des infections localisées peuvent survenir et des infections déjà présentes peuvent s'aggraver. La réactivation d'infections latentes à polyomavirus peut entraîner une néphropathie associée à polyomavirus (PVAN) ou une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC. Des évolutions sévères et/ou des issues mortelles ont été rapportées.
Néoplasies bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
Les patients sous traitements immunosuppresseurs, y compris la ciclosporine et les schémas thérapeutiques comprenant la ciclosporine, présentent un risque plus élevé de développer des lymphomes ou des affections lymphoprolifératives et d'autres tumeurs malignes, notamment de la peau. La fréquence des tumeurs malignes augmente avec l'intensité et la durée du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»). Certaines tumeurs malignes peuvent être mortelles.
Les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de leur fréquence, définie comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnel» (< 1/100, ≥1/1000), «rare» (< 1/1000, ≥> 1/10 000), «très rare» (< 1/10 000).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: leucopénie.
Occasionnel: anémie, thrombopénie.
Rare: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombocytopénique thrombotique et syndrome hémolytique-urémique).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: hyperlipidémie.
Fréquent: anorexie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie.
Rare: hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Très fréquent: tremblements (10–20%), céphalées (jusqu'à env. 15%), y compris migraine.
Fréquent: paresthésies.
Occasionnel: signes d'encéphalopathie dont le syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR): convulsions, confusion mentale, désorientation, diminution de la réactivité, agitation, insomnie, troubles de la vision, cécité corticale, coma, parésie, ataxie cérébelleuse.
Rare: polyneuropathie motrice.
Très rare: œdème papillaire du nerf optique, y compris œdème papillaire avec péjoration potentielle de la vue, à la suite d'une hypertension intracrânienne bénigne.
Affections vasculaires
Très fréquent: hypertension (15–40%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, hyperplasie gingivale.
Fréquent: ulcère gastrique.
Rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: atteinte hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: hypertrichose.
Fréquent: acné, rash.
Occasionnel: réactions cutanées allergiques.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: crampes musculaires, myalgie.
Rare: faiblesse musculaire, myopathie, douleurs articulaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: troubles de la fonction rénale (incidence selon l'indication: 10–50%).
Affections des organes de reproduction et du sein
Rare: troubles menstruels, gynécomastie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: fatigue, fièvre, œdème.
Occasionnel: gain pondéral.
Autres effets indésirables rapportés au cours de l'expérience après commercialisation
Des rapports post-marketing, sur requête et spontanés, font état d'une hépatotoxicité et d'une atteinte hépatique incluant cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique, chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des cas se rapportaient à des patients présentant des comorbidités significatives, des maladies sous-jacentes et d'autres facteurs perturbateurs incluant complications infectieuses et médicaments associés potentiellement hépatotoxiques. Une issue fatale a été rapportée dans quelques cas, essentiellement chez des patients transplantés (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSeule une expérience limitée du surdosage aigu de ciclosporine est disponible. Un traitement symptomatique doit être mis en place et des mesures générales de soutien doivent être prises dans tous les cas de surdosage. Des signes éventuels d'insuffisance rénale devraient régresser après arrêt de l'administration du médicament.
La ciclosporine ne peut pas être suffisamment éliminée par dialyse ou par hémoperfusion sur charbon.
Propriétés/EffetsCode ATC
L04AD01
Mécanisme d'action
La ciclosporine est un polypeptide cyclique formé de 11 acides aminés. La ciclosporine est un immunosuppresseur puissant qui prolonge la survie des allogreffes (peau, cœur, rein, pancréas, moelle osseuse, intestin grêle et poumon) dans les expérimentations animales. Les études montrent que la ciclosporine inhibe les réactions à médiation cellulaire, y compris l'immunité de l'allogreffe, l'hypersensibilité cutanée retardée, l'encéphalomyélite allergique expérimentale, l'arthrite provoquée par l'adjuvant de Freund, la réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host disease, GvHD) et la production d'anticorps favorisée par les cellules T. La ciclosporine inhibe également la production et la libération de lymphokines, y compris l'interleukine 2 (facteur de croissance des cellules T [TCGF]).
Pharmacodynamique
Il semble que la ciclosporine bloque les lymphocytes quiescents en phase G0 ou G1 précoce du cycle cellulaire et inhibe la libération - d'induction antigénique - de lymphokines par les cellules T activées.
Efficacité clinique
Les données à disposition indiquent que la ciclosporine agit de manière spécifique et réversible sur les lymphocytes. Contrairement aux cytostatiques, elle n'affecte pas l'hématopoïèse et n'exerce aucun effet sur la fonction des phagocytes. Les patients transplantés traités par la ciclosporine sont moins exposés à des risques d'infection que ceux qui reçoivent un autre traitement (immunosuppresseur).
Des transplantations d'organes et de moelle osseuse ont été effectuées avec succès chez l'homme lorsque Sandimmun a été utilisé pour prévenir et traiter le rejet et la réaction du greffon contre l'hôte (GvHD).
La ciclosporine a été utilisée avec succès non seulement chez des receveurs de greffons porteurs du virus de l'hépatite C, mais aussi chez des receveurs de greffons non porteurs du virus de l'hépatite C.
De plus, le traitement par Sandimmun a également été efficace dans diverses affections dont l'origine auto-immune est établie ou présumée.
Les données publiées du National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) décrivent l'issue de la grossesse chez des receveuses de greffons rénaux (482), hépatiques (97) et cardiaques (43) traitées par la ciclosporine. Les données ont montré des issues favorables des grossesses avec un taux de naissances vivantes de 76%, 76,9% et 64%, respectivement, chez les receveuses de greffons rénaux, hépatiques et cardiaques. Des accouchements prématurés (< 37 semaines) ont été rapportés chez respectivement 52%, 35% et 35% des receveuses de greffons rénaux, hépatiques et cardiaques.
D'après les rapports, les nombres de fausses couches et de malformations congénitales graves ont été comparables à ceux observés dans la population générale. En raison des limites posées par les registres et les rapports de sécurité après la mise sur le marché, il n'est pas possible de conclure à un quelconque effet direct de la ciclosporine sur l'hypertension artérielle, la pré-éclampsie, les infections ou le diabète chez la mère.
On dispose d'un nombre limité de données observationnelles chez des enfants âgés d'environ 7 ans ou moins qui ont été exposés à la ciclosporine in utero. La fonction rénale et la tension artérielle étaient normales chez ces enfants.
PharmacocinétiqueAbsorption
Aucune donnée.
Distribution
La ciclosporine est largement distribuée en dehors de la masse sanguine avec un volume apparent de distribution de 3,5 l/kg en moyenne. Dans le sang, la distribution dépend de la concentration en substance active: 33–47% dans le plasma, 4–9% dans les lymphocytes, 5–12% dans les granulocytes et 41–58% dans les érythrocytes. Aux concentrations élevées, l'absorption par les leucocytes et les érythrocytes est saturée. Dans le plasma, la ciclosporine se fixe à environ 90% aux protéines, surtout aux lipoprotéines.
Métabolisme
La ciclosporine est, en grande partie, métabolisée, principalement par le système monooxygénase dépendant du cytochrome P450 (CYP4503A4). À ce jour, plus d'une quinzaine de métabolites sont connus. La plupart des métabolites proviennent de la mono- ou di-hydroxylation ainsi que de la Ndéméthylation sur différents sites de la molécule. Il est établi que les médicaments qui influencent le système enzymatique dépendant du cytochrome P450 (CYP4503A4) augmentent ou diminuent les concentrations de ciclosporine (cf. «Interactions»). Tous les métabolites identifiés aujourd'hui contiennent la structure peptidique intacte de la substance inchangée. Quelques métabolites ont une faible activité immunosuppressive (jusqu'à 10%, comparé à la ciclosporine).
Élimination
Les données à disposition concernant la demi-vie d'élimination de la ciclosporine varient beaucoup en fonction de la méthode de détermination utilisée ainsi que de la population cible. Les valeurs varient entre 6,3 h chez les volontaires sains et 7 à 16 h chez les patients ayant reçu une transplantation rénale, resp. 20,4 h chez les patients atteints d'une maladie hépatique grave. L'élimination est essentiellement biliaire, et seuls 6% de la dose administrée par voie orale sont excrétés dans l'urine et moins de 1% est excrété dans l'urine sous forme inchangée.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
La distribution de la ciclosporine chez les patients âgés ne se différencie pas de celle des patients d'âge moyen.
Enfants
Chez les enfants, la ciclosporine est en moyenne éliminée un peu plus rapidement que chez les adultes. Afin d'atteindre des concentrations sanguines équivalentes, des doses plus élevées (par rapport à la masse corporelle) peuvent par conséquent être nécessaires.
Insuffisance rénale
La ciclosporine étant éliminée principalement par la bile, une insuffisance rénale n'a aucun effet cliniquement notable sur la pharmacocinétique.
Insuffisance hépatique
Lors d'une insuffisance hépatique, l'élimination de la ciclosporine est ralentie. Chez les patients souffrant d'une dysfonction hépatique grave, les valeurs sanguines de la ciclosporine ainsi que les valeurs de la créatinine sérique doivent donc être surveillées étroitement et la posologie doit être ajustée en conséquence.
Données précliniquesGénotoxicité et carcinogénicité
La ciclosporine n'a montré aucune génotoxicité dans les études in vitro et in vivo.
Des études de carcinogénicité ont été effectuées sur des souris et des rats mâles et femelles. Au cours d'une étude de 78 semaines menée sur des souris, des indices ont été observés révélant une tendance statistiquement significative pour les lymphomes lymphocytaires à des doses de 1, 4 et 16 mg/kg/jour chez les femelles et l'incidence de carcinomes hépatocellulaires chez les mâles du groupe recevant la posologie moyenne a été significativement supérieure à la valeur de contrôle.
Dans une étude de 24 mois réalisée chez des rats soumis à des doses de 0,5, 2 et 8 mg/kg/jour, l'incidence des adénomes des îlots pancréatiques a dépassé de manière significative celle des contrôles aux doses plus faibles. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des îlots pancréatiques n'étaient pas dose-dépendants.
Toxicité pour la reproduction
Lors d'une étude de fertilité menée chez le rat, aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour.
La ciclosporine administrée par voie orale (à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/jour) n'a montré aucun effet tératogène chez le rat et le lapin. La ciclosporine a toutefois un effet embryotoxique et fœtotoxique, ce qui se manifeste par une mortalité embryonnaire accrue et par un faible poids de naissance accompagné d'un retard de croissance. Des rattes gravides ayant reçu la ciclosporine en IV à des doses de 6 et 12 mg/kg/jour ont donné naissance à des fœtus avec une incidence accrue de communication interventriculaire.
Dans deux études expérimentales publiées, des lapins exposés in utero à la ciclosporine (à la dose de 10 mg/kg/j en SC) jusqu'à l'âge de 35 semaines ont montré une diminution du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive.
Dans une étude du développement périnatal et postnatal chez le rat à une dose orale allant jusqu'à 45 mg/kg/jour, la ciclosporine a montré une augmentation de la mortalité prénatale et postnatale et un faible poids fœtal, accompagné de retards de la formation osseuse.
Remarques particulièresIncompatibilités
L'huile de ricin polyoxyéthylénée contenue dans le concentré pour perfusion i.v. est susceptible d'extraire le phtalate du PVC. Des récipients en verre doivent donc être utilisés dans la mesure de leur disponibilité. Les récipients en matière plastique ne peuvent être employés que s'ils ne contiennent pas de PVC contenant des phtalates et s'ils sont conformes à la prescription «Récipients stériles en matière plastique pour le sang humain et les produits du sang» et respectivement à la prescription «Récipients vides et stériles en matériau à base de poly(chlorure de vinyle) plastifié pour le sang humain et les produits du sang», toutes deux figurant dans l'édition en vigueur de la Pharmacopée Européenne. Les mêmes prescriptions s'appliquent aux tubulures de perfusion. Les récipients et les bouchons utilisés doivent être exempts d'huile de silicone et de substances grasses.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Stabilité
Stabilité de la solution diluée: la perfusion de Sandimmun doit si possible être utilisée aussitôt après l'adjonction, dans des conditions aseptiques, du concentré à la solution de perfusion. Entre la dilution avec la solution de perfusion et son utilisation, la solution doit être conservée au réfrigérateur (2–8 °C) et pendant au maximum 24 h.
Une solution non utilisée doit être éliminée.
Remarques particulières concernant le stockage
Sandimmun concentré pour perfusion i.v. ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.
Pour les conditions de stockage après ouverture et dilution, voir «Remarques concernant la manipulation».
Remarques concernant la manipulation
Avant la dilution, Sandimmun concentré pour perfusion i.v. doit être examiné visuellement afin de détecter d'éventuelles particules ou un éventuel changement de couleur.
Sandimmun ne contient pas de conservateur, ni d'agent bactériostatique. Le produit doit donc être dilué immédiatement après ouverture de l'ampoule. La solution de perfusion diluée doit être préparée par un professionnel de santé au moyen des techniques aseptiques appropriées, et administrée dès que possible.
Sur la base des données physicochimiques relatives à la stabilité en cours d'utilisation à température ambiante, la perfusion doit être terminée en 6 heures.
Le concentré doit être dilué à raison de 1:20 à 1:100 dans une solution physiologique de chlorure de sodium ou dans une solution à 5% de glucose, puis être administré en perfusion i.v. lente en environ 2 à 6 h. La solution diluée non utilisée doit être éliminée. Si la solution diluée n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur), à condition que la durée totale de stockage et de perfusion soit inférieure à 24 heures.
Récipients: cf. «Remarques particulières; Incompatibilités».
Numéro d’autorisation44915 (Swissmedic)
PrésentationConcentré pour perfusion i. v. à 50 mg/ml: 10 × 1 ml.
Concentré pour perfusion i. v. à 50 mg/ml: 10 × 5 ml. [B]
Titulaire de l’autorisationNovartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz
Sandimmun Neoral est disponible sous forme de capsules et de solution buvable; veuillez vous référer à l'information professionnelle séparée.
Mise à jour de l’informationJanvier 2025
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