Interactions

Interactions pharmacocinétiques
Le métabolisme du diazépam et de son principal métabolite, le desméthyldiazépam (DMDZ), dépend des isoenzymes CYP3A4 et CYP2C19 du cytochrome P450. Les modulateurs de ces enzymes peuvent entraîner des modifications de l’exposition et de l’effet du diazépam. De fortes interactions sont observées avec des composés qui agissent simultanément sur les deux voies métaboliques oxydatives du diazépam. En revanche, même avec des inhibiteurs puissants, les effets sont modérés si ceux-ci n’agissent que sur l’une des voies métaboliques du diazépam. Les inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 ralentissent la dégradation métabolique et peuvent entraîner une augmentation des concentrations en diazépam et en métabolite desméthyle, exacerbant/prolongeant ainsi les effets sédatifs et anxiolytiques. Ces modifications sont susceptibles d’exacerber les effets du diazépam chez les patients qui souffrent d’une hypersensibilité, p. ex. en raison de leur âge, d’une insuffisance hépatique ou d’un traitement par d’autres médicaments qui altèrent l’oxydation. Les inducteurs du CYP3A4 et du CYP2C19 peuvent abaisser les concentrations à des valeurs inférieures à celles prévues et ne pas avoir l’efficacité souhaitée. Un ajustement de la dose pourrait s’avérer nécessaire pour atteindre l’efficacité souhaitée.
Influence d’autres substances sur la pharmacocinétique du diazépam
Inhibiteurs enzymatiques
Le jus de pamplemousse contient des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Lorsque le diazépam a été pris avec du jus de pamplemousse plutôt que de l’eau, l’exposition au diazépam a fortement augmenté (3,2 fois l’ASC; 1,5 fois la Cmax) et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale s’était allongé.
Les dérivés azolés antifongiques inhibent les voies métaboliques du CYP3A4 et du CYP2C19 et ont entraîné une augmentation de l’exposition au diazépam (le rapport de l’ASC du diazépam est de 2,5 pour le fluconazole et de 2,2 pour le voriconazole), ainsi qu’un allongement de la demi-vie d’élimination du diazépam (allant de 31 h à 73 h pour le fluconazole; de 31 h à 61 h pour le voriconazole). L’effet des antifongiques sur les concentrations en diazépam n’a été observé que 4 heures ou plus suivant l’administration. Comme l’ont montré les tests de performance psychomotrice, l’itraconazole a des effets plus modérés sans interaction cliniquement significative avec le diazépam.
La fluvoxamine, un inhibiteur de la recapture de la sérotonine, est également un inhibiteur des deux voies de dégradation du diazépam. D’une part, elle augmente l’exposition au diazépam de 180% tout en allongeant sa demi-vie d’élimination de 51 h à 118 h, et d’autre part, elle augmente également l’exposition et le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre (steady state) du métabolite desméthyle.
La fluoxétine a eu un effet modéré sur l’ASC du diazépam (augmentation d’environ 50%) et aucun effet sur la réponse psychomotrice, car les concentrations associées de diazépam et de desméthyldiazépam étaient comparables avec et sans fluoxétine.
Les contraceptifs hormonaux combinés semblent réduire la clairance du diazépam (de 40%) et allonger sa demi-vie d’élimination (de 47%). Les troubles psychomoteurs induits par le diazépam chez les utilisatrices de contraceptifs peuvent être plus importants pendant l’interruption de prise du contraceptif hormonal (soit les 7 jours de menstruations) que pendant la période de prise du contraceptif. Certaines données semblent indiquer que la prise de benzodiazépines est susceptible d’accroître l’incidence des saignements intermenstruels chez les femmes utilisant un contraceptif hormonal. Aucune interaction médicamenteuse ayant entraîné une grossesse n’a été observée.
L’oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, également responsable de l’inhibition du CYP2C19 et du CYP3A4, a augmenté l’ASC du diazépam de 40% et allongé sa demi-vie de 36%, lorsqu’il a été administré à une dose de 20 mg une fois par jour. L’administration d’oméprazole à une dose de 40 mg une fois par jour a augmenté l’ASC du diazépam de 122% et allongé sa demi-vie de 130%. Le temps d’élimination du desméthyldiazépam a également été réduit. L’effet de l’oméprazole n’a été observé que chez des patients présentant un métabolisme rapide du CYP2C19, pas chez ceux présentant un métabolisme lent. L’ésoméprazole (mais pas le lansoprazole ni le pantoprazole) est susceptible d’entraîner une inhibition du métabolisme du diazépam aussi élevée que l’oméprazole.
La cimétidine, antagoniste des récepteurs H2 à l’histamine qui inhibe plusieurs isozymes du CYP, y compris la CYP3A4 et la CYP2C19, réduit la clairance du diazépam et du desméthyldiazépam de 40 à 50%. L’effet observé est identique après l’administration lors d’une seule journée et l’administration chronique de cimétidine et entraîne après l’administration d’une dose unique de diazépam une augmentation de l’exposition au diazépam et à son métabolite principal, ainsi qu’un allongement de sa demi-vie d’élimination et, après l’administration répétée de diazépam, une augmentation des concentrations à l’état d’équilibre. Lors de l’utilisation concomitante de cimétidine, une sédation accrue a été observée. Aucune interaction pharmacocinétique de ce type n’a été constatée avec les antagonistes des récepteurs H2, la ranitidine et la famotidine.
Le disulfirame inhibe le métabolisme du diazépam (diminution médiane de la clairance de 41%, allongement de la demi-vie de 37%) et probablement aussi la dégradation ultérieure des métabolites actifs du diazépam. Une augmentation des effets sédatifs peut s’ensuivre.
Les traitements antituberculeux peuvent modifier la distribution du diazépam. En présence d’isoniazide, l’exposition moyenne au diazépam (ASC) et la demi-vie du diazépam ont augmenté (de 33 à 35% en moyenne), les modifications les plus importantes ont été constatées chez les patients présentant un phénotype d’acétylation lent.
Le diltiazem, un inhibiteur des canaux calciques, qui est également un substrat des mêmes isoenzymes du CYP que le diazépam et un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné l’augmentation de l’ASC (d’environ 25%) et l’allongement de la demi-vie (de 43% chez les patients présentant un métabolisme rapide du CYP2C19) du diazépam en montrant peu de différences entre les patients possédant différents phénotypes du CYP2C19. En présence de diltiazem, l’exposition au desméthyldiazépam a également tendance à augmenter.
Le métabolite principal de l’idélalisib est un inhibiteur puissant du CYP3A4. Il augmente les concentrations sériques en diazépam de manière à envisager éventuellement une diminution de la dose.
Le modafinil et l’armodafinil, médicaments psychostimulants, induisent le CYP3A4 et inhibent le CYP2C19. Ils sont susceptibles d’allonger le temps d’élimination du diazépam et ainsi de provoquer une sédation excessive.
Inducteurs enzymatiques
La rifampicine présente un effet inhibiteur très puissant sur le CYP3A4 et un effet accélérateur significatif sur la voie du CYP2C19. L’administration d’une dose de 600 mg par jour pendant 7 jours a été associée à une augmentation de la clairance du diazépam de 4,3 fois et à une diminution de l’ASC de 77%.
De plus, une diminution significative de l’exposition à tous les métabolites du diazépam a été observée. Lors d’un doublement de la dose journalière de rifampicine, aucune exacerbation de l’effet de cette substance n’est survenue.
La carbamazépine est un inducteur connu du CYP3A4. Elle multiplie par 3 la vitesse d’élimination du diazépam (augmentation de la clairance, diminution de la demi-vie), tout en augmentant les concentrations en desméthyldiazépam.
Aliments et antiacides
Les aliments et les antiacides sont susceptibles de diminuer la vitesse de résorption du diazépam (diminution de la Cmax d’environ 30%), mais ne diminuent pas le degré de résorption (ASC); cela peut entraîner un affaiblissement de l’effet après l’administration d’une dose unique. Toutefois, lors d’un traitement à doses multiples, aucun effet n’a été constaté sur les concentrations à l’état d’équilibre. Les médicaments prokinétiques, tels que le métoclopramide, peuvent accélérer la vitesse de résorption du diazépam. L’administration par voie intraveineuse, mais pas par voie orale, de métoclopramide accélère la vitesse de résorption du diazépam et augmente la concentration maximale atteinte après administration par voie orale.
Les narcotiques (morphine, péthidine) diminuent la vitesse de résorption et réduisent les concentrations maximales du diazépam administré par voie orale.
Effet du diazépam sur la pharmacocinétique d’autres substances
Aucun effet inducteur ni inhibiteur du diazépam n’a été constaté sur les enzymes métabolisant le médicament. Cependant, le diazépam est responsable de certaines interactions apparaissant avec d’autres médicaments.
Un traitement concomitant par phénytoïne et diazépam a été associé à une augmentation des concentrations de phénytoïne et à une intoxication grave à la phénytoïne. Certains auteurs n’ont, toutefois, trouvé aucune interaction ni même de diminution des concentrations plasmatiques en phénytoïne, lorsqu’elle a été administrée simultanément avec le diazépam.
Interactions pharmacodynamiques
Opioïdes
L’utilisation concomitante d’opioïdes avec des sédatifs tels que des benzodiazépines ou des médicaments apparentés augmente le risque de sédation, dépression respiratoire, coma et décès en raison d’un effet dépresseur supplémentaire sur le SNC. La dose et la durée d’une utilisation concomitante doivent être limitées (voir «Mises en garde et précautions »).
Le diazépam accroît l’effet opioïde subjectif de la méthadone. Il augmente l’effet de la méthadone sur le diamètre de la pupille et la sédation, et entraîne en outre un retard nettement plus marqué du temps de réponse par rapport à une monothérapie par méthadone. Aucune interaction pharmacocinétique n’a été constatée entre les deux médicaments.
Plusieurs cas d’hypotonie sévère, de dépression respiratoire ou de perte de conscience ont été rapportés chez des patients prenant un traitement associant la clozapine à des benzodiazépines, y compris au diazépam.
Il faut s’attendre à ce que l’effet dépresseur du SNC augmente lorsque la phénothiazine est associée à une benzodiazépine; lors d’une administration concomitante de lévomépromazine et de diazépam, des cas de sédation, de dépression respiratoire et d’obstruction des voies respiratoires ont été rapportés.
En cas d’association d’olanzapine et de diazépam, une exacerbation de la sédation et de l’hypotonie a été observée sans interaction pharmacocinétique.
Pour les antirétroviraux et les inhibiteurs de la protéase du VIH (delavirdine, éfavirenz, indinavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir), les interactions sont complexes et imprévisibles. Le risque de sédation ou de dépression respiratoire est accru. Il convient donc d’éviter une administration concomitante.
Les patients sous Psychopax doivent éviter de consommer de l’alcool (voir « Mises en garde et précautions »). En cas de prise simultanée de diazépam et d’autres substances à action centrale telles que l’alcool (même lorsqu’il est consommé jusqu’à 10 heures après la prise du diazépam), les neuroleptiques, les sédatifs, les tranquillisants, les antidépresseurs, les hypnotiques, les anticonvulsivants, les antihistaminiques, les analgésiques, les myorelaxants et les anesthésiants (locaux et parentéraux), il faut tenir compte du fait que ces dernières peuvent soit augmenter l’effet du diazépam, soit voir leur effet augmenté par le diazépam.
Le diazépam peut interagir avec d’autres médicaments métabolisés dans le foie et avoir sur eux un effet inhibiteur (lévodopa) ou potentialisateur (phénytoïne, myorelaxants). Chez certains patients prenant un traitement associant la lévodopa au diazépam, une perte réversible de la maîtrise de la maladie de Parkinson a été observée. Cet effet peut être dû à une diminution du taux de dopamine striatale.
Un prétraitement par diazépam modifie la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de la kétamine, un anesthésique. La N-déméthylation de la kétamine a été inhibée, entraînant ainsi un allongement de la demi-vie et de la durée de l’anesthésie induite par la kétamine. En présence de diazépam, une concentration en kétamine plus faible est requise afin d’obtenir une anesthésie suffisante.
La théophylline et le tabac accélèrent le métabolisme du diazépam. La théophylline et la caféine (xanthines) contrecarrent partiellement les effets sédatifs et éventuellement anxiolytiques du diazépam en bloquant les récepteurs de l’adénosine.
La rifampicine possède un effet inducteur enzymatique puissant dans le foie, accélérant ainsi le métabolisme du diazépam dans le foie.
On ne connaît aucun cas d’interaction avec les antidiabétiques, les anticoagulants et les diurétiques.