OEMéd

Composition

Principe actif: Propafenoni hydrochloridum.

Excipients
Solution injectable: Glucosum, Aqua q.s. ad solut. pro 20 ml.
Comprimés filmés: Excip. pro compr. obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

20 ml de solution injectable pour application intraveineuse contiennent 70 mg de chlorhydrate de propafénone (soit 3,5 mg par ml).

Comprimés filmés
Comprimés filmés à 150 mg et 300 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Tachycardies supraventriculaires symptomatiques nécessitant un traitement, telles que les tachycardies jonctionnelles A-V, les tachycardies supraventriculaires au cours du syndrome de Wolff-Parkinson-White ou les flutters auriculaires paroxystiques.
Tachycardies ventriculaires symptomatiques graves lorsque, de l’avis du médecin, elles menacent le pronostic vital.

Posologie/Mode d’emploi

La dose unitaire est de 1 mg/kg de poids corporel, ce qui correspond, chez un patient de 70 kg, au contenu d’une ampoule (20 ml). Cependant, l’effet thérapeutique se manifeste souvent à partir de 0,5 mg/kg (10 ml). Au besoin, la dose unitaire peut être portée à 2 mg/kg (40 ml). Le traitement doit être instauré si possible à faibles doses, en surveillant de près le malade et sous contrôle électrocardiographique et tensionnel.
L’injection intraveineuse doit se faire lentement, en 3–5 minutes. L’intervalle entre deux injections doit être d’environ 90–120 minutes. En cas d’allongement du complexe QRS de plus de 20% ou de l’intervalle QT (corrigé en fonction de la fréquence), l’injection doit être interrompue sur-le-champ.
En perfusion de courte durée (1–3 heures), Rytmonorm est administré à la dose de 0,5–1 mg/minute dans une solution de glucose à 5%. En perfusion de longue durée, une dose journalière de 560 mg (= 160 ml) est généralement suffisante. Rytmonorm ne devrait pas être mélangé à une solution physiologique de NaCl, car il peut se produire des précipitations dépendant de la température et de la concentration.
Une étroite surveillance électrocardiographique (intervalle QRS, intervalle PR et intervalle QTc) et tensionnelle est nécessaire pendant la perfusion continue.

Administration orale
La dose d’entretien individuelle devrait être déterminée sous surveillance cardiologique à l’aide de contrôles électrocardiographiques et tensionnels répétés (phase d’ajustement). En cas d’allongement du complexe QRS de plus de 20% ou de l’intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence, il y a lieu de réduire la dose ou de suspendre le traitement jusqu’à la normalisation de l’ECG. Pour la phase d’ajustement et le traitement d’entretien, une dose journalière de 450–600 mg de chlorhydrate de propafénone, soit 3 fois 150 mg de chlorhydrate de propafénone par jour (correspondant à 450 mg de chlorhydrate de propafénone par jour) à 2 fois 300 mg de chlorhydrate de propafénone par jour (correspondant à 600 mg de chlorhydrate de propafénone par jour) a fait ses preuves.
Il est parfois nécessaire d’augmenter la dose quotidienne jusqu’à 900 mg; exceptionnellement, cette dose journalière peut être dépassée, mais sous contrôle cardiologique rigoureux. Ces indications concernent les patients qui pèsent environ 70 kg. En cas de poids plus faible, la dose journalière doit être réduite en conséquence.
La forme orale du Rytmonorm s’utilise dans le cadre d’un traitement continu. Sauf dans les cas d’urgence, il faut éviter tout arrêt brusque de la médication et réduire lentement la posologie.

Patients souffrant de troubles des fonctions hépatique et/ou rénale
Il est important d’adapter la posologie de Rytmonorm aux besoins individuels des patients. Le type d’insuffisance hépatique existante influence la réponse du patient au médicament. Du fait que la propafénone est métabolisée par le foie, il faut titrer la dose chez les patients à fonction hépatique réduite. En fonction de la réponse du patient, il est possible de réduire jusqu’à 20% la posologie utilisée habituellement pour les patients sans problème hépatique.
En présence d’une dysfonction rénale, l’administration de doses thérapeutiques risque d’entraîner une accumulation de la substance mère et des métabolites. Toutefois, sous contrôle électrocardiographique, même les patients atteints de dysfonction rénale peuvent bien s’adapter à un traitement par Rytmonorm.

Patients âgés
Comme avec les autres antiarythmiques, l’ajustement posologique du Rytmonorm doit se faire avec précaution, progressivement, chez les patients d’un certain âge ou présentant de graves altérations du myocarde.

Enfants
Il n’y a pas eu d’étude pédiatrique portant sur la sécurité et l’efficacité de ce médicament. Il n’est donc pas recommandé de l’utiliser chez des patients de moins de 18 ans.

Mode d’utilisation
En raison du goût amer et de l’effet anesthésiant local du principe actif, les comprimés filmés doivent être avalés sans les croquer ni les sucer, avec un peu de liquide, après les repas.

Contre-indications

Hypersensibilité connue aux constituants; diminution de la fonction ventriculaire gauche; status au décours d’un infarctus du myocarde remontant à moins de 3 mois; choc cardiogénique (sauf s’il est dû à une arythmie); bradycardie grave; troubles préexistants et relativement graves de la conduction sino-auriculaire, auriculo-ventriculaire et intraventriculaire; dysfonction du noeud sinusal (syndrome de bradycardie-tachycardie); troubles manifestes de l’équilibre hydro-électrolytique; graves bronchopneumopathies obstructives; hypotension artérielle prononcée; myasthénie grave.

Mises en garde et précautions

En l’état actuel des connaissances, un traitement antiarythmique par Rytmonorm n’est pas indiqué chez les patients atteints d’arythmies ventriculaires asymptomatiques et de coronaropathie.
Le seuil de stimulation et de sensibilité du pacemaker peut se modifier au cours du traitement par la propafénone. En ce cas, il convient de vérifier le fonctionnement de l’appareil et, si nécessaire, de reprogrammer ce dernier.
Il peut y avoir transformation d’une fibrillation auriculaire paroxystique en flutter auriculaire avec bloc auriculo-ventriculaire 2/1 ou 1/1 associé.

Troubles hématologiques
Après l’administration de propafénone, on a rapporté des cas d’agranulocytose (fièvre, frissons, faiblesse et neutropénie). L’agranulocytose s’est généralement produite lors des deux premiers mois du traitement par propafénone. Après l’arrêt du traitement, le nombre de globules blancs s’est normalisé la plupart du temps en 14 jours. En cas de fièvre d’origine inexpliquée ou de diminution du nombre de globules blancs, principalement pendant les trois premiers mois du traitement, on doit envisager l’éventualité d’une agranulocytose ou d’une granulocytopénie. Il faut inciter les patients à communiquer immédiatement la survenue et l’évolution d’un symptôme infectieux tel que fièvre, maux de gorge ou frissons.

Dysfonctions hépatiques
Étant donné la forte métabolisation hépatique de la propafénone, l’utilisation de Rytmonorm par les patients ayant des déficiences de la fonction hépatique doit faire l’objet d’un suivi particulier. Après la prise de comprimés filmés de Rytmonorm: les déficiences sévères de la fonction hépatique élèvent la biodisponibilité de la propafénone d’env. 70%, en comparaison de 3 à 40% pour les patients dont la fonction hépatique est normale. Chez huit patients atteints de troubles hépatiques modérés à sévères, la demi-vie moyenne après la prise de comprimés filmés de Rytmonorm était d’env. neuf heures. Une surveillance attentive des effets pharmacologiques hors normes (voir la section «Surdosage») est recommandée chez les patients ayant des déficiences de la fonction hépatique.

Interactions

Un renforcement de l’effet est possible lors de l’utilisation simultanée de médicaments à action anesthésique locale (p.ex. lors de l’implantation d’un stimulateur cardiaque, d’interventions chirurgicales ou odontologiques) ou de médicaments inhibant la fréquence cardiaque et/ou la contractilité du myocarde (β-bloquants, antidépresseurs tricycliques, etc.).
La prise simultanée de chlorhydrate de propafénone et de médicaments qui sont métabolisés par le CYP2D6 (tels que la venlafaxine, p.ex.) peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments.
On a observé une augmentation des taux plasmatiques de propranolol, métoprolol et digoxine lors d’une administration concomitante de Rytmonorm. En cas de signes de surdosage digitalique, procéder à un dosage de la digoxine plasmatique et, si nécessaire, réduire la dose du cardioglucoside.
La prise simultanée de médicaments inhibiteurs des enzymes CYP2D6, CYP1A2 et CYP3A4 (le kétoconazole, la cimétidine et la quinidine, l’érythromycine et le jus de pamplemousse p.ex.) peut élever le taux de chlorhydrate de propafénone. Dans ce cas, il convient de faire un suivi strict des patients et d’adapter la dose en conséquence.
En raison de la possibilité d’une élévation des concentrations plasmatiques, la prise simultanée de ritonavir (800 à 1200 mg/jour) et de chlorhydrate de propafénone est contre-indiquée.
La thérapie combinée à base d’amiodarone et de chlorhydrate de propafénone peut perturber la conduction et la repolarisation et entraîner des anomalies à potentiel proarythmique. Il peut s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie des deux principes actifs en fonction de l’effet thérapeutique.
En cas de prise simultanée de chlorhydrate de propafénone et de lidocaïne, aucun effet pharmacocinétique significatif n’a été observé. On a toutefois rapporté une augmentation du risque d’effets secondaires de la lidocaïne sur le système nerveux central après administration concomitante de chlorhydrate de propafénone et de lidocaïne intraveineuse.
Il est connu que le phénobarbital est un inducteur du CYP3A4. En cas d’administration concomitante chronique de phénobarbital, il convient de surveiller la réaction à la thérapie par chlorhydrate de propafénone.
Des interactions de la propafénone avec des anticoagulants oraux (phenprocoumone, warfarine p.ex.) sont possibles, ce qui peut renforcer l’effet anticoagulant et donc entraîner un allongement du temps de prothrombine. Il est recommandé de procéder à un contrôle méticuleux de la coagulation chez ces patients.
La prise simultanée de chlorhydrate de propafénone et de fluoxétine avec des métaboliseurs extensifs a élevé la Cet l’AUC de la S-propafénone de 39% resp. 50% et celles de la R- propafénone de 71% resp. 50%. En cas de prise simultanée de chlorhydrate de propafénone et de paroxétine, des taux plasmatiques élevés de propafénone peuvent se produire. Pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité, des doses plus faibles de propafénone peuvent s’avérer suffisantes.

Grossesse/Allaitement

L’étude des fonctions de reproduction chez l’animal n’a pas montré de risques pour le foetus. Cependant, aucune étude contrôlée n’a été faite chez des femmes enceintes. Bien que l’on n’observe pas d’effets tératogènes, des anomalies du développement (retard d’ossification) ont été constatées, en expérimentation animale, après l’administration de doses qui ne provoquent pas encore d’effets graves chez la mère. C’est pourquoi Rytmonorm ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d’être vraiment indispensable.
Allaitement: le passage du chlorhydrate de propafénone dans le lait maternel humain n’a pas fait l’objet d’un examen systématique. Des cas isolés permettent toutefois de conclure au passage de la propafénone et de la 5-hydroxypropafénone dans le lait maternel. De sérieux effets indésirables dus à Rytmonorm ne pouvant être exclus chez le nourrisson allaité, il convient de sevrer celui-ci ou d’arrêter le cas échéant l’administration de Rytmonorm.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rytmonorm peut diminuer la capacité de réaction au point de gêner toute activité requérant une attention soutenue telle que la conduite d’un véhicule et l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Très rarement: leucocytopénie, granulocytopénie, thrombocytopénie; de façon sporadique: agranulocytose.
Dans des cas isolés, augmentation des anticorps antinucléaires, syndrome de type lupus érythémateux.

Système immunitaire
Rarement: réactions allergiques telles qu’urticaire, p.ex.

Métabolisme et troubles alimentaires
Occasionnellement: perte d’appétit.

Troubles psychiatriques
Rarement: anxiété et confusion, agitation, cauchemars, troubles du sommeil, symptômes extrapyramidaux.

Système nerveux central
Occasionnellement: sensations vertigineuses; rarement: céphalées; très rarement: syncope. En cas de surdosage, convulsions.
Divers: troubles de la sensibilité.

Vision
Occasionnellement: troubles visuels.

Système cardiovasculaire
Dans de rares cas, des bradycardies, des blocs SA, AV ou IV peuvent se produire. Il peut y avoir aggravation d’une insuffisance cardiaque existante. Des effets pro-arythmiques peuvent également se produire sous propafénone (tachycardie ventriculaire, flutter ou fibrillation ventriculaire, torsade de pointes).

Système vasculaire
Occasionnellement: hypotension orthostatique, surtout chez les patients âgés.

Tractus gastrointestinal
Occasionnellement: sensation de réplétion, nausées, envie de vomir et vomissements, amertume et insensibilité buccale; douleurs abdominales, constipation opiniâtre, sécheresse buccale, paresthésies.

Foie et bile
Rarement: Troubles hépatiques tels que lésions hépatocellulaires, cholestase, ictère et hépatite.

Peau
Rarement: manifestations allergiques telles que rougeur cutanée, démangeaison, exanthème, urticaire, éruption médicamenteuse.

Troubles généraux
Fréquent: ataxie; occasionnellement: fièvre; rarement: fatigue, détresse respiratoire chez les sujets ayant tendance au bronchospasme; très rarement: douleurs thoraciques.

Système reproducteur
Une baisse de la puissance sexuelle et une diminution du nombre de spermatozoïdes dans l’éjaculat ont été observées dans quelques cas après la prise de fortes doses de Rytmonorm, troubles qui ont régressé après l’arrêt du médicament. Cependant, il est conseillé de ne pas suspendre le traitement avant d’avoir demandé l’avis d’un cardiologue.

Surdosage

Les effets d’un surdosage de chlorhydrate de propafénone se manifestent au niveau cardiaque sous la forme de troubles de l’excitation et de la conduction. Ces troubles incluent un allongement de l’intervalle PQ, un élargissement du complexe QRS, une tachycardie ventriculaire, un flutter ou une fibrillation ventriculaires. Une hypotension peut parfois survenir. Une bradycardie, un bloc sino-auriculaire ou auriculo-ventriculaire peuvent se produire, même à doses thérapeutiques si le myocarde présente déjà des lésions (antidote: atropine ou orciprénaline). Une forte altération de la conduction au niveau du faisceau de His et du réseau de Purkinje nécessite un traitement par stimulateur cardiaque. En cas d’insuffisance de la contractilité du myocarde, il est indiqué de recourir aux cardioglucosides.
Un surdosage peut provoquer des convulsions, une somnolence, ou même le décès du patient.
En raison de la liaison élevée aux protéines (>95%) et du volume de distribution élevé, une hémodialyse est sans effet en cas de surdosage. Les tentatives d’élimination du chlorhydrate de propafénone par hémoperfusion ont également une efficacité limitée.
En raison de la rareté des cas d’intoxication par anti-arythmiques, il est difficile d’évaluer précisément le risque encouru par un patient. Il convient donc de surveiller en service de réanimation les patients victimes d’une intoxication accidentelle ou suicidaire, même à des doses de seulement 1 g et plus.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01BC03
Rytmonorm est un antiarythmique qui exerce une action anesthésique locale et stabilisatrice de membrane au niveau des cellules du myocarde (classe Ic). Il prolonge de manière dose-dépendante la période réfractaire dans les oreillettes et les ventricules. C’est pourquoi Rytmonorm a un effet marqué et fiable sur les arythmies d’étiologie diverse et sur le syndrome de Wolff-Parkinson-White. Rytmonorm possède en outre un faible effet beta-bloquant, ainsi que, dans une certaine mesure, une action anticalcique.

Pharmacocinétique

L’effet de la propafénone administrée par voie intraveineuse se manifeste pendant ou à la fin de l’injection, atteint son maximum au bout de quelques minutes et dure jusqu’à 4 heures. En administration orale, l’effet intervient rapidement (après environ 30 minutes), atteint son maximum au bout de 2–3 heures et dure plus de 8 heures, ce qui permet d’utiliser Rytmonorm en traitement continu et de longue durée.

Absorption
La propafénone administrée par voie orale est presque complètement absorbée de manière dose-dépendante au niveau du tractus gastro-intestinal.
Après la prise unique d’un comprimé filmé de Rytmonorm, la biodisponibilité de la propafénone est d’environ 10%. Lors de prises répétées, la concentration plasmatique et la biodisponibilité augmentent de manière disproportionnée par saturation de l’effet de premier passage hépatique et diminution de la clairance hépatique. L’état d’équilibre est atteint le 3ou 4jour et la surface sous la courbe de concentration sérique augmente jusqu’à atteindre dix fois celle enregistrée après une dose unitaire.

Distribution
La liaison de la propafénone aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97% à des concentrations entre 20 et 430 ng/ml; ce taux diminue au fur et à mesure que la concentration s’élève et n’est plus que de 87%, en moyenne, à une concentration de 36 µg/ml.

Métabolisme
La propafénone est fortement métabolisée; elle donne naissance à des produits hydroxylés, désalkylés et désaminés par oxydation qui sont ensuite conjugués. Certains métabolites de la propafénone participent probablement à l’effet antiarythmique, en particulier le métabolite principal (5-hydroxypropafénone).

Elimination
La demi-vie d’élimination plasmatique est en moyenne de 3,6 heures après une prise unique et de 5–7 heures en moyenne après des prises répétées. Elle peut être de 12–16 heures ou plus chez les métaboliseurs lents de phénotype débrisoquine (environ 9% de la population). Une comparaison des demi-vies pharmacocinétique et pharmacodynamique (3,8 heures), mesurées par rapport aux modifications de l’intervalle PR exprimées en pour-cent, montre qu’il n’y a pas de différence significative entre les deux demi-vies et que l’on peut donc s’attendre à une étroite corrélation entre le taux sérique et l’intervalle PR de l’ECG.
L’analyse comparative des taux cumulatifs de l’élimination urinaire de 24 heures a révélé que 1,3% de la substance administrée par voie intraveineuse (70 mg) est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients
En présence d’une dysfonction hépatique et/ou rénale, l’administration de doses thérapeutiques risque d’entraîner une accumulation du principe actif de Rytmonorm, dans l’insuffisance rénale celle de ses métabolites.

Données précliniques

Lors des examens de toxicité subchronique/chronique menés chez le singe (à partir de 2 mg/kg/jour), le lapin (à partir de 0,5 mg/kg/jour) et le chien (à 5 mg/kg/jour), mais pas chez le rat, des troubles de la spermatogenèse réversibles se sont produits de façon irrégulière après application intraveineuse.

Mutagénicité/Cancérogénicité
Les examens in vitro et in vivo n’ont pas montré de façon pertinente un effet mutagène de la propafénone.
Les études à long terme sur le rat et la souris n’ont fourni aucune indication concernant un potentiel tumoral de la propafénone.

Toxicité reproductive
Bien que les études de fertilité menées chez le rat n’aient fourni aucune indication concernant un handicap, des troubles de la spermatogenèse ont été observés chez diverses autres espèces. Une toxicité embryofoetale a été observée chez le rat et le lapin, alors que le «niveau d’absence d’effet indésirable» pour l’administration orale chez les espèces les plus sensibles était de 15 mg/kg/jour. Dans une fourchette de dose thérapeutique toxique pour la mère, la mortalité néonatale était plus élevée.

Remarques particulières

Ne pas mélanger avec une solution de NaCl (risque de précipitations lié à la température et à la concentration).

Stabilité
N’utiliser le médicament que jusqu’à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage
Les ampoules de Rytmonorm ne doivent pas être conservées à moins de 15 °C.
Conserver les comprimés filmés de Rytmonorm dans leur emballage bien fermé, au sec et à température ambiante (15 à 25 °C).

Numéro d’autorisation

45118, 45119 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Abbott AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juin 2008.