Composition

Principes actifs
midazolamum ut midazolami maleas
Excipients
Dormicum, comprimé pelliculé 7,5 mg:
Lactose (92,6 mg par comprimé), cellulose microcristalline(E460), prégélatinisé amidon de maïs, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E171), talc, hypromellose
Dormicum, comprimé pelliculé 15 mg:
Lactose (84 mg par comprimé), cellulose microcristalline(E460), prégélatinisé amidon de maïs, stéarate de magnésium, hypromellose, dispersion de polyacrylate 30%, macrogol 6000, macrogol 400, talc, dioxyde de titane (E171), carmellose sodique (0,01 mg sodium par comprimé), carmin d’indigo (E132)

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement à court terme des troubles du sommeil. Comme tous les hypnotiques, Dormicum ne doit être employé qu'en cas d'insomnie cliniquement significative.
Troubles du rythme du sommeil, troubles de l'endormissement ou difficultés à se rendormir après un réveil précoce.
Sédation dans le cadre de la prémédication lors d'une intervention chirurgicale ou diagnostique.

Posologie/Mode d’emploi

D'une manière générale, il est toujours fait appel à la plus faible dose efficace pendant une période aussi courte que possible. Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement.
Adultes
Posologie usuelle
Dose standard: 7,5-15 mg constituent la dose habituelle chez l’adulte.
Prémédication avant interventions chirurgicales ou diagnostiques
En prémédication chez l'adulte, si la préférence n'est pas accordée à l'administration parentérale (voir Dormicum Ampoules), donner 7,5 à 15 mg de Dormicum per os 30 à 60 minutes avant l'intervention prévue.
Mode et durée d’administration (type d’utilisation)
Etant donné le bref délai d’action, il convient de prendre Dormicum immédiatement avant le coucher, avec du liquide, sans le croquer.
Dormicum peut être pris à toute heure de la journée à condition qu’une durée de sommeil ininterrompue d’au moins 7 à 8 heures soit ensuite garantie. Le risque d'amnésie antérograde doit être pris en considération (voir «Effets indésirables»).
Le traitement doit toujours être instauré à la plus faible dose recommandée. La dose maximale recommandée ne doit pas être dépassée, car ceci augmenterait le risque de survenue d’effets indésirables nerveux centraux, y compris de dépression respiratoire et cardiovasculaire éventuellement cliniquement significative.
La durée du traitement doit être la plus brève possible et ne doit généralement pas dépasser 2 semaines. Une durée plus courte peut être suffisante, un traitement de plus longue durée peut s'avérer nécessaire, mais il doit être réévalué avec soin.
Le traitement ne doit pas être arrêté brutalement. A la fin du traitement, il est recommandé d'arrêter Dormicum progressivement. Les modalités de cet arrêt doivent être fonction des particularités du patient.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Dormicum (voir «Contre-indications»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il convient d’utiliser la dose la plus faible possible et de ne pas dépasser 7,5 mg (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients insuffisants rénaux sévères, Dormicum peut provoquer une sédation plus prononcée et prolongée, s’accompagnant éventuellement d’une dépression respiratoire et circulatoire cliniquement significative. Dormicum doit donc être dosé très prudemment dans cette population de patients et la dose doit être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité. Il convient d’utiliser la dose la plus faible possible et de ne pas dépasser 7,5 mg (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).
Patients âgés
Chez les patients âgés et affaiblis, la dose habituelle est de 7,5 mg. L’effet sédatif étant plus prononcé chez les patients âgés, ces patients pourraient également présenter un risque accru de dépression circulatoire et respiratoire. Dormicum doit donc être utilisé avec une grande prudence chez les patients âgés et une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
Enfants et adolescents
Dormicum comprimés pelliculés ne sont pas indiqués en pédiatrie.

Contre-indications

Dormicum ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de:
·Hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients conformément à la composition;
·Insuffisance respiratoire sévère;
·Troubles du sommeil chez l’enfant et l’adolescent (1-18 ans);
·Insuffisance hépatique sévère (les benzodiazépines ne sont pas indiquées pour le traitement de patients insuffisants hépatiques sévères, car elles peuvent provoquer une encéphalopathie);
·Myasthénie;
·Syndrome des apnées du sommeil.
Les comprimés pelliculés de Dormicum ne doivent pas être administrés aux patients traités simultanément par des inducteurs ou des inhibiteurs très puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, voriconazole et inhibiteurs de la protéase du VIH, y compris les formulations potentialisées par le ritonavir voir «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Il faut informer les patients des mises en garde et précautions:
Dormicum n'est pas indiqué à titre de monothérapie des psychoses et des dépressions accompagnées d'insomnie (risque de suicide lié à ces maladies). Dans de tels cas, il convient de traiter d'abord l'affection sous-jacente.
Comme avec d'autres médicaments à effet sédatif, la posologie doit être établie avec prudence chez les patients présentant des modifications organiques cérébrales, une insuffisance respiratoire ou un mauvais état général, ainsi que chez les patients en situation de stress psychique inhabituelle (sensibilité accrue aux médicaments).
Accoutumance
L’administration réitérée de benzodiazépines à courte durée d’action pendant plusieurs semaines peut se traduire par une certaine perte des propriétés hypnotiques.
Troubles du sommeil par rebond
Des troubles du sommeil peuvent réapparaître à l’arrêt d’un traitement par Dormicum, éventuellement même de manière plus prononcée qu’avant le début du traitement («troubles du sommeil de rebond»). Les troubles du sommeil de rebond ne sont la plupart du temps que passagers, mais ils peuvent s’accompagner d’autres réactions, telles que sautes d’humeur, anxiété et nervosité. Le risque de survenue de troubles du sommeil de rebond est plus élevé en cas d’arrêt brutal du traitement. C’est pourquoi il est recommandé de réduire lentement la posologie de Dormicum.
Amnésie
Dormicum peut provoquer une amnésie antérograde qui apparaît le plus souvent dans les premières heures suivant la prise du médicament. Pour diminuer le risque de survenue d’une telle amnésie, les patients doivent s’assurer de pouvoir dormir 7 à 8 heures sans interruption après la prise.
Effets résiduels
Lorsque la dose orale de Dormicum n’excède pas 15 mg par jour et qu’une durée de sommeil interrompue de 7 à 8 heures est garantie après la prise, aucun effet résiduel n’est observé après l’administration orale de Dormicum chez les patients normaux. Les observations cliniques faites au moyen de méthodes pharmacologiques sensibles le confirment.
Réactions psychiatriques et paradoxales
Des réactions paradoxales peuvent survenir lors du traitement par les benzodiazépines. On peut citer parmi ces réactions: nervosité, agitation, irritabilité, agressivité et anxiété, plus rarement aussi idées délirantes, colère, cauchemars, hallucinations, psychoses, comportement inapproprié et autres effets indésirables comportementaux. Le traitement doit être arrêté en cas de survenue de telles réactions. Ces réactions peuvent apparaître plus fréquemment chez les patients âgés et les enfants.
Groupes spéciaux de patients
Patients âgés
La dose habituelle est de 7,5 mg pour les patients âgés et/ou affaiblis ainsi que pour les patients présentant une insuffisance respiratoire ou cardiovasculaire. La probabilité d’effets indésirables du midazolam, tels que dépression respiratoire et circulatoire, est plus élevée chez ces patients. Dormicum doit donc être utilisé avec une grande prudence dans ces groupes de patients; une posologie plus faible doit si nécessaire être choisie.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Dormicum doit être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients en raison de la modification de la pharmacocinétique (allongement de la demi-vie d’élimination, augmentation de la biodisponibilité) (voir «Contre-indications» et «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La probabilité d’effets indésirables est plus élevée chez les patients insuffisants rénaux sévères.
Pédiatrie
Dormicum comprimés pelliculés ne sont pas indiqué en pédiatrie.
Patients en surpoids
Le volume de distribution du midazolam est accru chez les patients en surpoids, ce qui entraîne un allongement de la demi-vie d’élimination. Ceci nécessite le cas échéant une surveillance plus longue de ce groupe de patients après l’opération.
Prise simultanée d’alcool/substances déprimant le SNC
Eviter l’utilisation simultanée de Dormicum et d’alcool et/ou de substances déprimant le SNC. Une telle association potentialise l’effet clinique de Dormicum, incluant éventuellement une sédation sévère pouvant entraîner un coma ou le décès, une dépression respiratoire et/ou cardiovasculaire cliniquement significative (voir «Interactions»).
Antécédents d’abus d’alcool ou de médicaments
Dormicum doit être utilisé avec une très grande prudence chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool, de médicaments ou de drogues.
Prise simultanée de substances affectant l’activité du CYP3A4
La prise simultanée de substances inhibant ou induisant le CYP3A4 altère la pharmacocinétique du midazolam. C’est pourquoi les effets cliniques et indésirables peuvent être augmentés ou diminués et la posologie du midazolam doit le cas échéant être adaptée (voir «Interactions»).
Dépendance
La prise de Dormicum peut entraîner une dépendance physique et psychique. Ce risque augmente en cas de prise prolongée, de posologie élevée et chez les patients prédisposés ayant des antécédents connus d’abus d’alcool et/ou de médicaments.
Selon la durée d'action de la substance, les symptômes de sevrage apparaissent quelques heures à une semaine, voire plus longtemps, après l'arrêt du traitement.
Afin de réduire au minimum le risque de dépendance, les benzodiazépines ne doivent être prescrites qu'après examen approfondi de l'indication et doivent être prises pendant une période aussi brève que possible (comme hypnotique, par exemple, pas plus de deux semaines en général). La nécessité de poursuivre le traitement doit être périodiquement réexaminée. Un traitement prolongé n'est indiqué que chez certains patients (par exemple, lors d'états de panique) et son bénéfice, compte tenu des risques, est moins évident.
Afin d'éviter les symptômes de sevrage, il est conseillé dans chaque cas d'arrêter progressivement le traitement en réduisant les doses par paliers. Si, toutefois, de tels symptômes surviennent, une surveillance médicale très étroite et la prise en charge du patient sont nécessaires.
Phénomènes de sevrage
Les symptômes de sevrage peuvent comprendre céphalées, diarrhée, douleurs musculaires, anxiété extrême, tension, nervosité, confusion et irritabilité. Dans les cas sévères, des épisodes de déréalisation et de dépersonnalisation, une hyperacousie, des fourmillements et une sensation d’engourdissement des extrémités, une sensibilité à la lumière, au bruit et au toucher, des hallucinations et des convulsions peuvent aussi apparaître.
Le risque de phénomènes de sevrage et de troubles du sommeil de rebond étant accru après un arrêt brutal, il est recommandé de réduire lentement la dose.
A l'arrêt du produit, même après une utilisation de courte durée, les troubles du sommeil peuvent réapparaître pour quelques nuits. Ce phénomène peut être le plus souvent atténué par un arrêt progressif.
Lactose
Les comprimés pelliculés de Dormicum contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Dormicum 15 mg: Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculè, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Interactions

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques (DDI)
Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et par conséquent les effets pharmacodynamiques du midazolam. Excepté la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le midazolam n’a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
En cas de prise simultanée d’un inhibiteur du CYP3A4, l’action clinique du midazolam administré par voie orale peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas de prise simultanée d’un inducteur du CYP3A4, l’action peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.
En cas d’induction du CYP3A4 et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines après la prise du modulateur du CYP3A4. Les médicaments antibactériens (notamment la clarithromycine, l’érythromycine, l’isoniazide), les principes actifs antirétroviraux (p. ex. les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, y compris les inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, et la delavirdine), les inhibiteurs des canaux calciques (p. ex. le vérapamil et le diltiazem), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. l’imatinib, le lapatinib, l’idélalisib) ou le raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, sont notamment des exemples d’inhibiteurs du CYP3A par leur mécanisme d’action.
L’éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène n’entraîne pas de modification cliniquement significative de l’exposition au midazolam.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A
Classification des inhibiteurs du CYP3A4
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent être classés en fonction de la puissance de leur effet inhibiteur et de l’importance des modifications des effets cliniques, lors de la prise orale simultanée de midazolam.
Le tableau suivant fournit des exemples d’interactions pharmacocinétiques cliniques entre le midazolam administré par voie orale et des inhibiteurs du CYP3A. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction.
Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie orale et des inhibiteurs du CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; CL/F: clairance orale; Cmax: concentration maximale; mid: midazolam; t1/2: demi-vie;
kA Aucune indication
a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
b Rapport des moyennes arithmétiques (±ETM)
c Moyenne géométrique
d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)e IC à 90%f IC à 95%g Rapport des médianesh Rapport des moyennes harmoniques
Inducteurs du CYP3A4Les patients traités simultanément par le midazolam et des inducteurs du CYP3A4 peuvent nécessiter des doses plus élevées de midazolam, notamment en cas d’association avec un inducteur puissant du CYP3A4.
Le tableau suivant fournit des exemples cliniques d’interactions pharmacocinétiques entre le midazolam administré par voie orale et des inducteurs du CYP3A. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction.
Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie orale et des inducteurs du CYP3A

1’-OH: 1’-OH-midazolam; 4’-OH: 4’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; CL/F: clairance orale; Cmax: concentration maximale; mid: midazolam; t1/2: demi-vie;
NS Non spécifié
a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
b Rapport des moyennes arithmétiques (±ETM)
c Moyenne géométrique dRapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
e IC à 90%
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques (DDI)
En toute logique, la prise simultanée de midazolam et d’autres sédatifs/hypnotiques, y compris d’alcool, potentialise l’effet sédatif et hypnotique. Les opiacés/opioïdes (utilisés comme analgésiques, antitussifs ou en traitement substitutif), les antipsychotiques, d’autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate en sont des exemples; en outre, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques, antiépileptiques et antihypertenseurs à action centrale. Cette potentialisation de l’action peut éventuellement être mise à profit sur le plan thérapeutique. Il faut particulièrement tenir compte de cette accentuation des effets chez les patients à risque. Dans des cas isolés, la potentialisation réciproque de l’alcool et de Dormicum peut provoquer des réactions imprévisibles.
Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (MAC) des anesthésiques inhalés.
Une accentuation des effets indésirables tels qu’une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir lors de l’association de midazolam et de toute substance déprimant le système nerveux central, dont l’alcool. Les patients traités par le midazolam doivent éviter de consommer de l’alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
Voir «Surdosage» pour les mises en garde concernant d’autres substances déprimant le système nerveux central, dont l’alcool.
Les médicaments renforçant l’éveil et la capacité mémorielle, tels que l’inhibiteur de l’AchE physostigmine, peuvent annuler les effets hypnotiques du midazolam. De la même manière, l’administration de caféine a partiellement annulé l’effet sédatif du midazolam à une dose de 250 mg.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Certains indices laissent clairement entrevoir, pour le fœtus humain, un risque lié à la prise de benzodiazépines pendant la grossesse.
Les benzodiazépines ne doivent pas être utilisées pendant la grossesse, sauf nécessité absolue.
La prudence est de rigueur lors de la prise de benzodiazépines pendant le dernier trimestre de la grossesse ou à de fortes doses pendant l’accouchement, étant donné qu’il peut se produire, chez le fœtus, des irrégularités de la fréquence cardiaque et une hypotension, et, selon les circonstances, chez le nouveau-né, une moindre envie de téter, une dépression respiratoire, une baisse d’activité, une diminution de la tonicité musculaire («floppy infant syndrome») ainsi que des symptômes de sevrage et une hypothermie.
Un risque accru de malformations congénitales associé à l’utilisation de benzodiazépines pendant le premier trimestre de la grossesse est suspecté.
Les enfants dont les mères ont pris des benzodiazépines pendant une période prolongée durant la grossesse, peuvent développer une dépendance physique. Ces enfants présentent des symptômes de sevrage dans le post partum.
Allaitement
Etant donné que le midazolam passe dans le lait maternel, il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dormicum a une forte influence sur l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines.
Les patients doivent être invités à ne pas conduire de véhicule et à ne pas commander de machines aussi longtemps qu’ils ne disposent pas de leur pleine faculté d’attention et de réactions. Le médecin traitant doit décider quand le patient peut reprendre ces activités.
Une baisse de la vigilance est plus probable en cas de manque de sommeil ou de consommation d’alcool (voir «Interactions»).

Effets indésirables

De manière générale, il y a lieu de s’attendre à une fatigue lors du traitement par le midazolam: ce symptôme survient surtout au début du traitement et disparaît normalement lors de la poursuite de l’administration.
Davantage de chutes et de fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Ce risque est augmenté en cas de prise simultanée de sédatifs (y compris des boissons alcoolisées) ainsi que chez les patients âgés.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
« très fréquents » (≥1/10), « fréquents » (≥1/100 à <1/10), « occasionnels » (≥1/1000 à <1/100), « rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rares » (<1/10 000), « Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Très rares: Réactions d’hypersensibilité, angiœdème.
Affections psychiatriques
Occasionnels: Modifications de la libido
Très rares: Etat confusionnel, désorientation, fluctuations de l’humeur et instabilité émotionnelle. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite de l’administration. Une dépression préexistante peut se déclarer pendant le traitement par des benzodiazépines.
Réactions paradoxales telles qu’inquiétude, agitation, hyperactivité, nervosité, anxiété, agressivité, accès de colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, euphorie, comportement inapproprié ou autres troubles du comportement. Le médicament doit être arrêté si de telles réactions paradoxales surviennent. La probabilité de telles réactions est plus élevée chez les patients âgés.
Dépendance
L’utilisation de midazolam – même à doses thérapeutiques – peut entraîner le développement d’une dépendance physique après une administration prolongée. Un arrêt brutal du médicament peut s’accompagner de manifestations de sevrage ou de phénomènes de rebond, tels qu’insomnie de rebond, sautes d’humeur, anxiété, nervosité pouvant aller jusqu’à des convulsions de sevrage. Une dépendance psychique peut se produire. Un abus peut avoir lieu dans le cadre d’une polytoxicomanie.
Affections du système nerveux
Très rares: Sédation prolongée, convulsions (plus fréquemment chez les nourrissons ou nouveau-nés prématurés dont la mère a pris du midazolam pendant la grossesse), somnolence diurne, céphalées, vertiges, diminution de l’attention, ataxie, tremblements, stupeur, hyperactivité psychomotrice. Ces manifestations surviennent surtout au début du traitement et disparaissent généralement lors de la poursuite de l’administration.
En prémédication, le midazolam peut contribuer à une sédation postopératoire.
Possibilité d’amnésie antérograde, même à doses thérapeutiques. Le risque augmente proportionnellement à la dose. L’effet amnésique peut éventuellement être associé à un comportement inapproprié.
L’amnésie antérograde peut encore être présente à la fin de l’intervention et une durée encore plus prolongée a été rapportée dans des cas isolés.
Affections oculaires
Très rares: Diplopie. Cette manifestation survient surtout au début du traitement et disparaît généralement lors de la poursuite de l’administration.
Affections cardiaques
Très rares: Défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque, augmentation de la fréquence cardiaque
Affections vasculaires
Très rares: Hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: Dépression respiratoire, détresse respiratoire, arrêt respiratoire, laryngospasme.
La probabilité de survenue d’événements potentiellement mortels est plus élevée chez les adultes de plus de 60 ans et chez les patients atteints d’une insuffisance respiratoire ou cardiaque préexistante, surtout si l’injection est trop rapide ou la dose élevée (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections gastro-intestinales
Très rares: Troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, constipation, sécheresse buccale, hoquet.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: Réactions cutanées telles qu’urticaire, éruption cutanée, prurit.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très rares: Faiblesse musculaire. Cette manifestation survient surtout au début du traitement et disparaît généralement lors de la poursuite de l’administration.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes
Les symptômes d’un surdosage de Dormicum consistent essentiellement en une accentuation de l’effet thérapeutique (obnubilation, ataxie, dysarthrie, nystagmus). Un surdosage de Dormicum met rarement le pronostic vital en jeu lorsque le médicament a été pris seul, mais peut provoquer une aréflexie, une apnée, une hypotension, une dépression cardiorespiratoire et un coma. Si un coma survient, il ne dure généralement que quelques heures, mais peut aussi être plus long et cyclique, surtout chez les patients âgés. Les effets dépresseurs respiratoires des benzodiazépines sont plus sévères chez les patients atteints d’affections respiratoires.
Les benzodiazépines augmentent les effets d’autres substances déprimant le système nerveux central, dont l’alcool.
Traitement
Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées en fonction de l’état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut notamment s’avérer nécessaire chez les patients.
Après une prise orale, il faut prévenir la poursuite de la résorption par des méthodes appropriées, p.ex. en administrant du charbon activé dans l’heure ou les deux heures suivantes. Chez les patients obnubilés, la protection des voies respiratoires est impérative lorsque du charbon activé est utilisé. En cas de prise mixte, un lavage gastrique peut être envisagé, mais non en mesure de routine.
Si la dépression du SNC est sévère, il faut envisager l’administration de flumazénil (Anexate), un antagoniste des benzodiazépines. L’administration devra toutefois se faire sous surveillance étroite. Le produit a une demi-vie courte (environ une heure), si bien que les patients recevant du flumazénil doivent être surveillés une fois que ses effets ont disparu. Le flumazénil doit être utilisé avec une grande prudence après la prise de médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l’utilisation correcte du flumazénil (Anexate), consulter l’information professionnelle du produit.

Propriétés/Effets

Code ATC
N05CD08
Mécanisme d’action
Dormicum a des effets hypnotiques et sédatifs, caractérisés par leur apparition rapide et leur courte durée. D’une manière générale, le temps d’endormissement après l’ingestion de Dormicum est inférieur à 20 minutes, la durée du sommeil redevenant normale par rapport à l’âge du patient. En outre, Dormicum a des effets anxiolytiques, anticonvulsivants et myorelaxants. Il altère les fonctions psychomotrices après une administration unique et/ou répétée, mais ne provoque que des modifications hémodynamiques minimes.
Chez les patients traités à la posologie adéquate, produisant une durée de sommeil appropriée, il n’a été observé aucune atteinte des performances ou de la capacité de réaction.
Pharmacodynamique
Le midazolam, principe actif de Dormicum, est un dérivé de la série des benzodiazépines. La base libre est une substance lipophile, faiblement hydrosoluble.
Grâce à l'azote basique qui se trouve en position 2 du système cyclique de l'imidazo-benzodiazépine, le principe actif de Dormicum peut former, avec les acides, des sels hydrosolubles.
Du point de vue pharmacologique, Dormicum se caractérise par un prompt début d'action et, grâce à une transformation métabolique rapide, par une brève durée d'action. Dormicum fait preuve d'une faible toxicité et possède par conséquent une grande marge de sécurité thérapeutique.
Les effets centraux des benzodiazépines sont médiés par une augmentation de la neurotransmission GABAergique au niveau de synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l’affinité du récepteur du GABA pour le neurotransmetteur est renforcée par une modulation allostérique positive, entraînant une augmentation du flux transmembranaire postsynaptique des ions chlore, due à l’augmentation de la libération de GABA. Dormicum exerce une action sédative et hypno-inductrice très rapide. Il exerce également un effet anxiolytique, anticonvulsivant et myorelaxant.
Efficacité clinique
Plusieurs études cliniques contrôlées ainsi que divers essais menés en laboratoire de sommeil ont démontré que Dormicum réduit le temps d’endormissement et allonge la durée du sommeil, sans affecter quantitativement le sommeil REM. Les phases de veille sont réduites et le sommeil a un effet réparateur plus marqué.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de Dormicum, le midazolam est absorbé rapidement et complètement. La biodisponibilité absolue des comprimés est comprise entre 30 et 50%. La pharmacocinétique du midazolam est linéaire dans la fourchette de doses orales comprises entre 7,5–20 mg.
La concentration plasmatique maximale de midazolam une heure après la prise d’une dose unique de 15 mg sous forme de comprimés est de 70-120 ng/ml. La prise concomitante de nourriture retarde d’une heure l’obtention de la concentration plasmatique maximale (tmax = 1,7 heure avec nourriture; tmax = 1 heure à jeun), ce qui indique que le taux d’absorption du midazolam est diminué. La demi-vie d’absorption est de 5-20 minutes.
Distribution
Le midazolam est rapidement distribué dans les tissus: après prise orale, la phase de distribution est terminée au bout de 1-2 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (steady state) est de 0,7–1,2 l/kg après administration intraveineuse. Le midazolam est lié à 96-98% aux protéines plasmatiques, en majorité à l’albumine. La substance passe lentement et en quantité négligeable dans le liquide céphalo-rachidien.
Il a été prouvé que, chez l’homme, le midazolam passe lentement la barrière placentaire et qu’il parvient dans la circulation fœtale. Une demi-heure à une heure après la prise orale d’une dose de 15 mg, le rapport entre concentration sérique fœtale (sang du cordon) et concentration sérique chez la mère était de 0,6-1,0. La demi-vie d’élimination du midazolam chez le nouveau-né est de 6,3 heures environ. Dans l’organisme humain, de faibles quantités de midazolam ont également été mises en évidence dans le lait maternel. Le midazolam n’est pas un substrat pour les transporteurs de principes actifs.
Métabolisme
Le midazolam est pratiquement entièrement éliminé par biotransformation.
Le midazolam est hydroxylé par l’isoenzyme CYP3A du cytochrome P450. Les deux isoenzymes, le CYP3A4 et le CYP3A5, sont activement impliqués dans les deux principales voies du métabolisme oxydatif hépatique du midazolam. Après administration orale, le midazolam est métabolisé de manière comparable par le CYP3A intestinal et par le CYP3A hépatique.
Les deux principaux métabolites oxydés sont le 1’-hydroxymidazolam (aussi appelé αhydroxymidazolam) et le 4’-hydroxymidazolam. Le principal métabolite dans l’urine et dans le plasma est le 1’-hydroxymidazolam. La concentration plasmatique du 1’-hydroxymidazolam peut atteindre 30-50% de celle de la substance mère. Le 1’-hydroxymidazolam est pharmacologiquement actif et contribue significativement (environ 34%) à l’action du midazolam administré par voie orale.
Élimination
Chez des volontaires jeunes et sains, la demi-vie d’élimination est comprise entre une heure et demie et deux heures et demie. La demi-vie d’élimination du 1’-hydroxymidazolam est inférieure à une heure. Après administration de midazolam, les concentrations de la substance mère et du métabolite principal diminuent donc en parallèle. Moins de 1% de la dose apparaît dans l’urine sous forme de substance inchangée. 60-80% de la dose sont glucuroconjugués et éliminés dans les urines sous forme de conjugué de 1’-hydroxymidazolam.
Lors de prise monoquotidienne le soir, le midazolam ne s’accumule pas. L’administration réitérée de midazolam n’entraîne pas d’induction d’enzymes métaboliques spécifiques.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Chez les volontaires masculins âgés de plus de 60 ans, la demi-vie d’élimination du midazolam a été significativement plus longue (d’un facteur de 2,5) que chez les volontaires masculins jeunes. Chez les volontaires masculins âgés, la clearance totale du midazolam a été nettement diminuée et la biodisponibilité de la dose orale sous forme de comprimés a été significativement augmentée.
Chez les volontaires féminines âgées, aucune différence significative n’a cependant été constatée par rapport aux volontaires féminines jeunes.
Troubles de la fonction hépatique
La pharmacocinétique du midazolam a été significativement modifiée chez les patients atteints d’affections hépatiques chroniques, y compris de cirrhose hépatique avancée. Chez les patients cirrhotiques, la demi-vie d’élimination a notamment été prolongée et la biodisponibilité totale du midazolam administré par voie orale a été significativement augmentée par rapport au groupe témoin, en raison de la réduction de la clearance hépatique.
Troubles de la fonction rénale
La pharmacocinétique du midazolam libre n’est pas modifiée chez les patients insuffisants rénaux sévères. En cas d’insuffisance rénale sévère, il se produit une accumulation du métabolite principal pharmacologiquement peu actif et éliminé par les reins, le 1’-hydroxymidazolam glucuronide. Cette accumulation provoque une sédation prolongée. Le midazolam administré par voie orale devra donc être utilisé avec une grande prudence et la dose devra être augmentée progressivement jusqu’à l’obtention de l’effet souhaité (voir «Posologie/Mode d’emploi – Instructions spéciales pour la posologie»).
Patients en surpoids
Le volume de distribution du midazolam augmente chez les patients en surpoids. C’est pourquoi la demi-vie d’élimination du midazolam est prolongée chez les patients en surpoids par rapport aux patients de poids normal (5,9 heures versus 2,3 heures). La biodisponibilité orale des comprimés de midazolam a été identique chez les patients en surpoids et chez ceux de poids normal. Ceci exige éventuellement une plus longue surveillance des patients après l’opération. Il faut attirer l’attention de ceux-ci sur le fait que l’action du midazolam peut être prolongée.

Données précliniques

Potentiel mutagène et cancérogène
Dans le cadre d’études à long terme chez la souris et le rat, des tumeurs du foie et de la thyroïde ont été observées. De l’avis général, il n’est pas possible d’extrapoler ces données à l’homme.
Les résultats des études de génotoxicité in vitro et in vivo montrent qu’il ne faut pas s’attendre à des effets mutagènes, clastogènes ou aneugènes dans le cadre de l’utilisation clinique prévue du midazolam.
Toxicité sur la reproduction
Comme toutes les benzodiazépines, le midazolam passe la barrière placentaire.
Tératogénicité
Lors d’études chez le rat et la souris, il n’a été relevé aucun indice de propriétés tératogènes du midazolam.
En revanche, des signes de troubles comportementaux ont été constatés chez la descendance de femelles exposées à des benzodiazépines.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver dans l’emballage original à l’abri de la lumière.
Conserver hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

45163 (Swissmedic)

Présentation

10 et 30 comprimés pelliculés comprimés pelliculés à 7,5 mg (avec sillon de sécabilité, sécables, blancs) [B]
10, 30, et conditionnement hospitalier de 100 comprimés pelliculés à 15 mg (avec sillon de sécabilité, sécables, bleu clair) [B]

Titulaire de l’autorisation

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Mise à jour de l’information

Décembre 2022