InteractionsInteractions médicamenteuses pharmacocinétiques (DDI)
Le midazolam est presque exclusivement métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et CYP3A5 du cytochrome P450. Les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques et par conséquent les effets pharmacodynamiques du midazolam. Excepté la modulation de l’activité du CYP3A, aucun autre mécanisme d’interaction pharmacocinétique cliniquement significative avec le midazolam n’a été démontré. Aucune modification de la pharmacocinétique d’autres médicaments provoquée par le midazolam n’est connue.
En cas de prise simultanée d’un inhibiteur du CYP3A4, l’action clinique du midazolam administré par voie orale peut être renforcée et prolongée, imposant l’utilisation d’une dose plus faible. Inversement, en cas de prise simultanée d’un inducteur du CYP3A4, l’action peut être affaiblie et raccourcie, imposant l’utilisation d’une dose plus élevée.
En cas d’induction du CYP3A4 et d’inhibition irréversible (inhibition dite liée au mécanisme), l’effet sur la pharmacocinétique du midazolam peut persister pendant plusieurs jours, voire plusieurs semaines après la prise du modulateur du CYP3A4. Les médicaments antibactériens (notamment la clarithromycine, l’érythromycine, l’isoniazide), les principes actifs antirétroviraux (p. ex. les inhibiteurs de la protéase du VIH tels que le ritonavir, y compris les inhibiteurs de protéase potentialisés par le ritonavir, et la delavirdine), les inhibiteurs des canaux calciques (p. ex. le vérapamil et le diltiazem), les inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex. l’imatinib, le lapatinib, l’idélalisib) ou le raloxifène, un modulateur des récepteurs des estrogènes, sont notamment des exemples d’inhibiteurs du CYP3A par leur mécanisme d’action.
L’éthinylestradiol en association au norgestrel ou au gestodène n’entraîne pas de modification cliniquement significative de l’exposition au midazolam.
Médicaments inhibiteurs du CYP3A
Classification des inhibiteurs du CYP3A4
Les inhibiteurs du CYP3A4 peuvent être classés en fonction de la puissance de leur effet inhibiteur et de l’importance des modifications des effets cliniques, lors de la prise orale simultanée de midazolam.
Le tableau suivant fournit des exemples d’interactions pharmacocinétiques cliniques entre le midazolam administré par voie orale et des inhibiteurs du CYP3A. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction.
Tableau 1: Interactions entre le midazolam administré par voie orale et des inhibiteurs du CYP3A
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Principe actif
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Effet sur le médicament
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Cmax
(rapport des moyennes)
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AUC
(rapport des moyennes)
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Demi-vie (t1/2), autres paramètres (rapport des moyennes)
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Remarques cliniques /
Mécanisme d’interactions potentiel
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Inhibiteurs très puissants du CYP3A: multiplication par >10 de l’AUC du midazolam
L’association avec des inhibiteurs très puissants du CYP3A est contre-indiquée (voir Contre-indications).
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Antifongiques azolés
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Kétoconazole
voie orale, 200–400 mg une fois par jour, 400 mg deux fois par jour pendant plusieurs jours
- Sujets sains (n = 28)
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midazolam
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 3,7–4,2a
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 8,72–16,0a
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t1/2 2,61–3,10a
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Itraconazole
voie orale, 100–200 mg une fois par jour pendant plusieurs jours
- Sujets sains (n = 33)
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midazolam
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2,5–3,4a
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5,75-10,8a
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t1/2 1,92–3,60a
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Voriconazole
(voie orale, 400 mg deux fois par jour le premier jour,
200 mg deux fois par jour le deuxième jour)
- Sujets sains (n = 10)
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midazolam
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3,6d(2,9–4,4)e
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9,85d(8,23–11,8)e
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t1/23,57d
(3,09–4,12)e
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1’-OHmidazolam
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« 0,89d (0,64–1,2) e
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2,39d (2,09–2,73) e
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Rapport AUC1’-OH/AUCmid ¯ 0,24d (0,20–0,30)e
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| |
Inhibiteurs de la protéase du VIH (y comp. IP potentialisés par le ritonavir)
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Lopinavir/ritonavir (LPV/R)
(voie orale, 400 mg de LPV + 100 mg de R deux fois par jour pendant 14 jours)
- Sujets sains (n = 14)
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midazolam
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CL/F 0,08d
(0,07–0,11)f
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Saquinavir/ritonavir (SAQ/R)
(voie orale, 1000 mg de SAQ / 100 mg de R deux fois par jour pendant 15 jours)
- Sujets sains (n = 18)
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midazolam
|
4,3d
(3,6-5,0)e
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12,4d
(10,8–14,4)e
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t1/2 3,19d
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1’-OHmidazolam
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0,15d
(0,12–0,18)e
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0,49d
(0,43-0,56)e
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Données regroupées:
Danoprévir/ritonavir (DAN/R)
voie orale, 100–200 mg de DAN / 100 mg de R une fois par jour; 200 mg / 100 mg deux fois par jour pendant 15 jours
- Patients naïfs de traitement (n = 25)
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midazolam
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2,6a
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9,41d
(8,11-10,9)e
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1’-OHmidazolam
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0,097a
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0,111a
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Rapport AUC1’-OH/AUCmid
0,012d (0,008–0,016)e
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Inhibiteurs puissants du CYP3A: multiplication par 5 à 10 de l’AUC du midazolam
Recommandation posologique: l’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A et de midazolam doit être évitée. Dans la mesure du possible, d’autres médicaments moins sensibles à l’inhibition du CYP3A4 doivent être utilisés.
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Antibiotiques du groupe des macrolides
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Clarithromycine 500 mg deux fois par jour
voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours
- Sujets sains (y comp. âgés > 65 ans) (n = 32)
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midazolam
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2,8a
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7,00a(9,61a femmes)
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CL/F 0,14a (0.09a femmes)
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L’interaction a été plus prononcée chez les femmes que chez les hommes.
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Inhibiteurs de la tyrosine kinase
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Idélalisib
(voie orale, 150 mg deux fois par jour, administration répétée)
- Sujets sains (n = 11)
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midazolam
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2,4d
(2,00-2,83)e
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 5,37d
(4,56–6,32)e
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Inhibiteurs modérés du CYP3A: multiplication par 2 à 5 de l’AUC du midazolam
Les patients doivent être étroitement surveillés et une réduction de la dose de midazolam doit être envisagée
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Antifongiques azolés
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Fluconazole
voie orale, 200 mg une fois par jour pendant 5 jours; dose unique de 400 mg;
voie intraveineuse 400 mg pendant 60 min.
Sujets sains
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midazolam
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1,7–2,3a
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3,44-3,73a
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t1/2 2,10-2-23a
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Inhibition modérée du CYP3A. Le fluconazole renforce l’action pharmacodynamique du midazolam après administration orale et après administration i.v., sans différence entre les voies d’administration.
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1’-OHmidazolam
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 0,81–0,90b
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1,50–1,56b
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Rapport AUC1’-OH/AUCmid
¯0,436–0,462b
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Posaconazole
voie orale, 50–400 mg une fois par jour pendant 7 à 8 jours
-Sujets sains (n = 57)
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midazolam
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2,0–2,7d
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3,04-6,00d
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t1/2 1,66–2,63 a
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Inhibiteurs des canaux calciques
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Diltiazem
(voie orale, 60 mg trois fois par jour pendant 2 jours)
-Sujets sains (n = 9)
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midazolam
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2,0b
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3,75b
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t1/2 1,49b
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Inhibition modérée du CYP3A
* Le diltiazem est un inhibiteur irréversible de l’activité du CYP3A dans l’intestin grêle, sans modification correspondante des concentrations d’ARNm ou de protéines du CYP3A4 dans l’intestin.
Les modifications de la pharmacocinétique du midazolam après l’administration concomitante de cet inhibiteur des canaux calciques étaient associées à un effet sédatif net et prolongé. Si l’administration de midazolam s’avère indispensable, il convient de réduire d’au moins 50% la dose de midazolam en cas de traitement concomitant par le diltiazem ou le vérapamil, pour éviter un sommeil inutilement profond et des effets hypnotiques prolongés. Il convient aussi de noter que le diltiazem et le vérapamil augmentent la demi-vie d’élimination du midazolam, ce qui peut entraîner un effet plus prolongé, indépendamment de la dose. Le diltiazem et le vérapamil étant des inhibiteurs du CYP3A par leur mécanisme d’action, l’effet inhibiteur ne régresse que lentement après l’interruption du traitement par le diltiazem ou le vérapamil.
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Vérapamil
(voie orale, 80 mg trois fois par jour pendant 2 jours)
-Sujets sains (n = 9)
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midazolam
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2,0b
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2,92b
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t1/2 1,41b
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Antibiotiques du groupe des macrolides
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Érythromycine
(voie orale, 500 mg trois fois par jour)
-Sujets sains (n = 12)
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midazolam
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2,7b
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4,42b
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t1/2 2,38b
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Inhibiteur modéré du CYP3A. L’érythromycine ne doit pas être prescrite chez les patients traités par le midazolam, ou la dose de midazolam doit être réduite de 50% à 75%.
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Télithromycine
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midazolam
|
-
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6,1kA
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t1/2 2,5kA
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Inhibiteur modéré du CYP3A
Les patients traités par la télithromycine, très efficace, peuvent présenter une augmentation des effets du midazolam.
La télithromycine est un inhibiteur du CYP3A4. L’interaction entre la télithromycine et le CYP3A4 ressemble à celle observée avec la clarithromycine. La prise orale de midazolam avec la télithromycine doit être évitée.
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Antagonistes des récepteurs de la NKI
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Aprépitant
voie orale, 125 mg le jour 1, 80 mg une fois par jour pendant 4 jours)
Sujets sains (n = 8)
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midazolam
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1,94d
(1,35–2,78)f
(taux de C1ht)
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3,30d
(2,39–4,56)f
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t1/2 1,96h
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Inhibition modérée du CYP3A
Aucune interaction n’est apparue lors de l’administration de 25 mg une fois par jour pendant 4 jours.
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Nétupitant
(voie orale, 300 mg, dose unique)
-Sujets sains (n = 10)
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midazolam
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1,36a
(1,16–1,59)e
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2,26a
(1,89-2,70)e
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t1/2 1,64a
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Inhibition modérée du CYP3A
* Le nétupitant est un inhibiteur modéré du CYP3A4. À la posologie utilisée pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie, il modifie la pharmacocinétique de substrats du CYP3A4, tels que le midazolam. L’administration concomitante de nétupitant et d’autres principes actifs qui sont des substrats du CYP3A4 peut nécessiter un ajustement posologique.
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Inhibiteurs faibles du CYP3A: multiplication par 1,25 à <2 de l’AUC du midazolam
L’administration concomitante de midazolam et d’inhibiteurs faibles du CYP3A n’entraîne généralement pas de modification significative des effets cliniques du midazolam
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Anticancéreux et antiandrogènes
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Bicalutamide
(voie orale, 150 mg une fois par jour pendant au moins 3 mois)
- Patients atteints de cancer de la prostate au stade précoce (n = 10)
|
midazolam
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 1,13d
(0,84–1,51)f
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1,27d
(0,85-1,92)f
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-
|
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Antidépresseurs
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Fluvoxamine
(voie orale, titration de la dose de 50 à 100 mg deux fois par jour, puis 100 mg deux fois par jour pendant 6 jours)
-Sujets sains (n = 10)
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midazolam
|
1,63a
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1,66a
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t1/2 2,48a
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Principes actifs antinéoplasiques
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Évérolimus
(voie orale, 10 mg une fois par jour pendant 5 jours)
-Sujets sains (n = 23)
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midazolam
|
 1,25d
(1,14–1,37)e
|
1,30d
(1,22-1,39)e
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t1/2 1,03d
(0,97–1,10)e
|
| |
1’-OHmidazolam
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1,20d
(1,07-1,34)e
|
1,25d
(1,16-1,34)e
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Rapport AUC1’-OH/AUCmid
0,96d (0,89–1,03)e
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| |
Inhibiteurs de la protéase du virus de l’hépatite C (VHC)
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Siméprévir
(voie orale, 150 mg une fois par jour pendant 10 jours)
-Sujets sains (n = aucune indication)
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midazolam
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1,31d(1,19-1,45)e
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1,45d
(1,35-1,57)e
|
-
|
| |
Produits à base de plantes et aliments
| |
Jus de pamplemousse
(voie orale, 2 x 200 ml de jus de pamplemousse, dose unique)
-Sujets sains (n = 8)
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midazolam
|
1,56b
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1,52b
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t1/2 0,979b
|
| |
1’-OHmidazolam
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1,0b
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1,30b
|
Rapport AUC1’-OH/AUCmid
0,805b
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Extrait de racine d’Echinacea-purpurea
(voie orale, 400 mg quatre fois par jour pendant 8 jours)
-Sujets sains (n = 12)
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midazolam
(dose unique 5 mg)
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1,04d
(0,89-1,2)e
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1,00d
(0,81-1,20)e
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t1/2 0,81d
(0,58–1,05)e
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| |
1’-OHmidazolam
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|
|
Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’-OHmid
1,01d (0,90–1,13)e
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| |
Berbérine
(voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant 2 semaines)
-Sujets sains (n = 17)
|
 midazolam
|
1,38d (1,07–1,77)e
|
1,40d
(1,17-1,68)e
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t1/2 1,19d
(1,01-1,39)e
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| |
1’-OHmidazolam
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Mid/1’-OHmid après 1 h dans le plasma
1,59d (1,30–1,94)e
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| |
Antihistaminiques des récepteurs H2
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Cimétidine
(voie orale, 400 mg, 3 doses espacées de 12 heures)
-Sujets sains (n = 8)
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midazolam
|
-
|
1,35a
|
t1/2 1,07a
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| |
Ranitidine
(voie orale, 150 mg, 3 doses espacées de 12 heures)
-Sujets sains (n = 8)
|
midazolam
|
-
|
1,23a
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t1/2 1,21a
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Immunosuppresseurs
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Cyclosporine
(voie orale, dose moyenne de 203 ± 49 mg/jour, traitement au long cours)
20 patients (en moyenne 23 mois après la transplantation);
Groupe comparatif
20 patients correspondants traités par le tacrolimus (en moyenne 23 mois après la transplantation)
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midazolam
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1,15a
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1,37a
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Antibiotiques du groupe des macrolides
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Roxithromycine
(voie orale, 300 mg une fois par jour pendant 6 jours)
-Sujets sains (n = 10)
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midazolam
|
1,37b
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1,46b
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t1/2 1,29b
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Médicaments destinés au traitement des mictions fréquentes et de l’incontinence
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Propivérine
(voie orale, 15 mg deux fois par jour pendant 7 jours)
-Sujets sains (n = 16)
|
midazolam
|
1,35d
|
1,46d
(1,36-1,57)e
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t1/2 1,01d
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1’-OH: 1’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; CL/F: clairance orale; Cmax: concentration maximale; mid: midazolam; t1/2: demi-vie;
kA Aucune indication
a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
b Rapport des moyennes arithmétiques (±ETM)
c Moyenne géométrique
d Rapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)e IC à 90%f IC à 95%g Rapport des médianesh Rapport des moyennes harmoniques
Inducteurs du CYP3A4Les patients traités simultanément par le midazolam et des inducteurs du CYP3A4 peuvent nécessiter des doses plus élevées de midazolam, notamment en cas d’association avec un inducteur puissant du CYP3A4.
Le tableau suivant fournit des exemples cliniques d’interactions pharmacocinétiques entre le midazolam administré par voie orale et des inducteurs du CYP3A. Les valeurs numériques indiquées représentent le rapport des paramètres mesurés en présence et en absence (témoin) du principe actif pour lequel existe l’interaction.
Tableau 2: Interactions entre le midazolam administré par voie orale et des inducteurs du CYP3A
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Principe actif
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Action sur le médicament
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Cmax
(rapport des moyennes)
|
AUC
(rapport des moyennes)
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Demi-vie (t1/2), autres paramètres (rapport des moyennes)
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Remarques cliniques/
Mécanisme d’action potentiel
| |
Inducteurs puissants du CYP3A: diminution de ≥80% de l’AUC du midazolam
Recommandation posologique: l’efficacité du midazolam est probablement réduite. Envisagez d’augmenter la dose de midazolam pour obtenir l’action souhaitée.
| |
Antiandrogènes
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Enzalutamide
(voie orale, 160 mg, deux fois par jour)
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midazolam
(NS)
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
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0,14NS
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Antibiotiques
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Rifampicine
voie orale, 600 mg une fois par jour ou pendant 5-7 jours
-Sujets sains, (n=62)
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midazolam
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0,064-0,10a
|
0,0412-0,103a
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t1/2  0,419-0,429a
CL/F  22,1a
|
Un effet significatif du sexe a été observé concernant l’induction de la clairance du midazolam oral, avec un effet plus important chez les hommes que chez les femmes.
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Anticonvulsivants
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Carbamazépine (CBZ) et phénytoïne (PHT)
(voie orale, CBZ (700-900 mg deux fois par jour) et PHT (150-300 mg deux fois par jour, les deux médicaments administrés séparément ou ensemble)
-Patients épileptiques (n=6) sous traitement concomitant par CBZ ou PHT par comparaison avec 7 sujets témoins sains.
|
midazolam
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0,07b
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0,057b
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t1/2 0,42b
|
| |
Médicaments antinéoplasiques
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Mitotane
(voie orale, différentes doses (3,5 g trois fois par jour; 1,0 g trois fois par jour arrêté; 0,5 g trois fois par jour.; 1-2 x 0.5 g un jour sur deux))
-Patients atteints de carcinome cortico-surrénalien, n=4
- Autres patients sans mitotane, n=7 (groupe témoin)
|
midazolam
|
-
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0,055a
|
-
|
Le mitotane a un effet inducteur du CYP3A4 extrêmement puissant qui dure même pendant des mois après l’arrêt du traitement par mitotane.
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1’-OHmidazolam
|
|
11,7a
|
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Inducteurs modérés du CYP3A: diminution de ≥ 50% à <80% de l’AUC du midazolam
L’activité thérapeutique réduite du midazolam doit être prise en considération pendant un traitement au long cours par des inducteurs modérés du CYP3A
| |
Phytomédicaments et aliments
| |
Millepertuis
Voie orale, 300 mg trois fois par jour pendant 2 semaines
-Sujets sains (n=12)
|
midazolam
|
0,57a
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0.48a
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CL/F  2,09a
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La composition de l’extrait de millepertuis disponible dans le commerce varie considérablement, ce qui peut entraîner une grande incertitude concernant l’importance et la courbe en fonction du temps de l’interaction médicamenteuse avec ce complément alimentaire.
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1’-OHmidazolam
|
|
|
Fraction de la dose dans les urines sous forme de 1’OH-mid
 0,93a
| |
Inducteurs faibles du CYP3A: diminution de ≥ 20% à <50% de l’AUC du midazolam
L’efficacité du midazolam peut être réduite. Envisagez d’augmenter la dose de midazolam pour obtenir l’action souhaitée.
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Médicaments antinéoplasiques
| |
Vémurafénib [
(voie orale, 960 mg deux fois par jour pendant 15 jours)
-Sujets sains (n=20)
|
midazolam
1’-OHmidazolam
|
0,65d
(0,54-0,78)e
1,23d
(1,04-1,44)e
|
0,61d
(0,50-0,74)e
1,34d
(1,17-1,54)e
|
Rapport AUCmid/AUC1’OH
 2,22d (1,86-2,65)e
|
| |
Antithrombotiques
| |
Ticagrélor
(voie orale, 180 mg deux fois par jour pendant 6 jours; 400 mg une fois par jour pendant 6 jours)
-Sujets sains (n=52)
|
midazolam
|
0,73-0,76d
|
 0,68-0,70d
|
t1/2 0,898-1,06c
CL/F  1,39-1,46c
|
| |
1’-OHmidazolam
4-OHmidazolam
|
0,90-1,02d
0,60-0,65d
|
 0,91-1,00d
0,53-0,58d
|
Rapport AUC1’OH/AUCmid
 1,18-1,48c
Rapport AUC4’OH/AUCmid
 0,786-0,815c
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Dérivés des benzodiazépines
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Clobazam
(voie orale, 40 mg une fois par jour pendant 15 jours)
-Sujets sains (n=18)
|
midazolam
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0,76d
(0,67-0,88)e
|
0,73d
(0,65-0,80)e
|
t1/2  0,878a
|
| |
1’-OHmidazolam
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2,32d
(1,91-2,82)e
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4,32d
(3,78-4,94)e
|
Rapport AUC1’OH/AUCmid
 5,51a
|
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Phytomédicaments
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Quercétine
(voie orale, 500 mg une fois par jour pendant 13 jours)
-Sujets sains (n=18)
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midazolam
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1,2a
|
0,781a
|
t1/2  0,75a
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Panax Ginseng
(voie orale, 500 mg (5% de ginsénosides) deux fois par jour pendant 28 jours)
-Sujets sains (n=12)
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midazolam
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0,74d
(0,56-0,93)e
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0,66d
(0,55-0,78)e
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t1/2  0,71d (0,53-0,90)e
CL/F1,51d (1,17-1,86)e
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Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
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Éfavirenz
(voie orale, 400 mg, dose unique)
-Sujets sains (n=12)
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midazolam
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
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0,591d
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CL/F  1,70d
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1’-OHmidazolam
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Rapport AUC1’OH/AUCmid
 1,64d
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1’-OH: 1’-OH-midazolam; 4’-OH: 4’-OH-midazolam; AUC: aire sous la courbe de concentration en fonction du temps; CL: clairance; CL/F: clairance orale; Cmax: concentration maximale; mid: midazolam; t1/2: demi-vie;
NS Non spécifié
a Rapport des moyennes arithmétiques (±ET)
b Rapport des moyennes arithmétiques (±ETM)
c Moyenne géométrique dRapport des moyennes géométriques (GMR; Geometric Mean Ratio) ou moyennes géométriques des moindres carrés (GLS; Geometric Least Square) (IC à 90%)
e IC à 90%
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques (DDI)
En toute logique, la prise simultanée de midazolam et d’autres sédatifs/hypnotiques, y compris d’alcool, potentialise l’effet sédatif et hypnotique. Les opiacés/opioïdes (utilisés comme analgésiques, antitussifs ou en traitement substitutif), les antipsychotiques, d’autres benzodiazépines utilisées comme anxiolytiques ou hypnotiques, les barbituriques, le propofol, la kétamine, l’étomidate en sont des exemples; en outre, antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques, antiépileptiques et antihypertenseurs à action centrale. Cette potentialisation de l’action peut éventuellement être mise à profit sur le plan thérapeutique. Il faut particulièrement tenir compte de cette accentuation des effets chez les patients à risque. Dans des cas isolés, la potentialisation réciproque de l’alcool et de Dormicum peut provoquer des réactions imprévisibles.
Le midazolam diminue la concentration alvéolaire minimale (MAC) des anesthésiques inhalés.
Une accentuation des effets indésirables tels qu’une sédation et une dépression cardio-respiratoire peut également survenir lors de l’association de midazolam et de toute substance déprimant le système nerveux central, dont l’alcool. Les patients traités par le midazolam doivent éviter de consommer de l’alcool (voir «Mises en garde et précautions»).
Voir «Surdosage» pour les mises en garde concernant d’autres substances déprimant le système nerveux central, dont l’alcool.
Les médicaments renforçant l’éveil et la capacité mémorielle, tels que l’inhibiteur de l’AchE physostigmine, peuvent annuler les effets hypnotiques du midazolam. De la même manière, l’administration de caféine a partiellement annulé l’effet sédatif du midazolam à une dose de 250 mg.
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