Immunosuppresseur 

Composition

Principe actif: Immunglobulinum antithymocyticum (equin.).

5 ml de solution stérile contiennent 250 mg; Excip.: Glycinum, Aqua q.s. ad solutionem.

Propriétés/Effets

Atgam est une gammaglobuline purifiée, concentrée et stérile, constituée essentiellement d'anticorps IgG sous forme de monomères. Elle est obtenue à partir du sérum de chevaux immunisés par des lymphocytes T humains.
Atgam est un immunosuppresseur lymphocyto-sélectif. Il diminue le nombre de lymphocytes T circulants qui agglutinent autour d'eux des globules rouges de mouton en formant des rosettes. On suppose que cet effet antilymphocytaire traduit une modification de la fonction des lymphocytes T qui sont partiellement responsables de l'immunité cellulaire et interviennent également dans l'immunité humorale. Outre son effet antilymphocytaire, l'Atgam contient aussi, à faibles concentrations, des anticorps dirigés contre d'autres éléments cellulaires du sang. Lorsque d'autres immunosuppresseurs tels que les antimétabolites ou corticostéroïdes sont utilisés en combinaison avec Atgam, la réaction aux gammaglobulines équines des anticorps naturels de l'organisme sera minimale.

Pharmacocinétique

Absorption
Les pics plasmatiques de gammaglobulines équines sont atteints en 5 jours après une perfusion unique de 10 µg/kg/jour. Ces concentrations plasmatiques maximales varient en fonction de la capacité individuelle de chaque patient de dégrader les anticorps IgG hétérologues. Les pics sériques moyens des IgG équines sont d'env. 727 ± 310 µg/ml.
Les taux maximaux d'IgG-anticorps en présence des gammaglobulines de cheval sont décelés à partir du 20 e  jour de traitement et ce jusqu'au 35 e .

Distribution
L'Atgam se fixe sur les lymphocytes; les essais effectués au moyen d'un sérum antiéquin lié à la fluorescéine ont révélé que chez les receveurs de greffes rénales, jusqu'à 20% des lymphocytes circulants avaient fixé l'Atgam à leur surface. On ne dispose pas d'informations relatives à la concentration d'Atgam dans les divers tissus organiques.

Elimination
La demi-vie plasmatique moyenne des gammaglobulines équines est de 5,7 ± 3 jours (entre 1,5 et 13 jours). Chez 30% des patients la demi-vie est de 3,5 jours ou moins.
1% des gammaglobulines équines est excrété dans les urines, en majeure partie sous forme inchangée. Après l'administration de 21 doses pendant une période de 28 jours, le taux urinaire est de 4,061 ± 2,429 ng/ml en moyenne.

Indications/Possibilités d'emploi

Réactions de rejet lors de transplantations rénales: Lorsque, au moment du rejet, l'Atgam est utilisé conjointement avec la thérapie conventionnelle, il est possible de supprimer plus fréquemment la crise de rejet aiguë que lorsque le traitement conventionnel est employé seul. De plus, l'Atgam peut être administré en association avec d'autres immunosuppresseurs pour retarder le début de la première réaction de rejet.

Anémie aplastique modérée à grave: Chez les patients souffrant d'anémie aplastique d'origine immunologique connue ou présumée, et chez lesquels une transplantation de moelle osseuse ne peut être réalisée, l'adjonction d'Atgam au traitement standard de soutien peut induire la normalisation partielle ou totale de la formule sanguine et augmenter ainsi le taux de survie.

Posologie/Mode d'emploi

Test cutané
Dans le but d'identifier les patients présentant un risque accru de réactions anaphylactiques, il est indispensable de procéder à un test cutané avant la première perfusion. Tout d'abord, on effectuera un Prick Test épicutané avec Atgam non dilué. Si, au bout de 10 minutes, aucun signe d'inflammation (papule, érythème) n'apparaît, on passe à un test intradermique: on effectuera une injection de 0,02 ml d'une dilution de 1:1000 v/v d'Atgam dans une solution NaCl physiologique stérile, ainsi qu'une injection de contrôle avec le même volume de solution NaCl sans Atgam. Au bout de 10 minutes, le point d'injection d'Atgam est comparé à celui du contrôle. Si le diamètre de la papule ou de l'érythème au point d'injection d'Atgam excède de 3 mm ou plus celui du point de contrôle (ou si le Prick Test a été positif), on est en présence d'une sensibilisation, ce qui indique un risque accru de réactions allergiques systémiques lors d'administrations par voie intraveineuse.
A noter que la valeur pronostique de ce test n'a pas été démontrée en clinique. Il s'est avéré que l'Atgam peut provoquer des réactions comme l'anaphylaxie même chez les patients dont le test cutané a été négatif. Le test cutané ne permet pas non plus de prévoir l'évolution ultérieure d'une maladie du sérum. Lorsque le résultat du test cutané est positif, d'autres méthodes thérapeutiques devront être sérieusement prises en considération. Il convient d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risques. Lorsqu'un traitement est instauré en dépit d'un test cutané positif, un médecin ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur, ainsi qu'un équipement nécessaire pour la mise en oeuvre immédiate de mesures de réanimation, doivent être disponibles.
L'apparition de réactions systémiques telles qu'éruptions cutanées sur tout le corps, tachycardie, dyspnée, hypotension ou anaphylaxie, n'autorisent pas la continuation du traitement par Atgam.

Posologies recommandées

Transplantations rénales
Pour retarder la réaction de rejet: 15 mg/kg par jour pendant 14 jours consécutifs. Ensuite, la même dose sera administrée en alternance pendant les 14 jours suivants (21 doses au total pendant 28 jours). La thérapie devra être instaurée 24 heures avant ou après la transplantation.

Traitement de la réaction de rejet: La dose préconisée est de 10-15 mg/kg par jour pendant 14 jours. Des doses supplémentaires peuvent ensuite être administrées tous les 2 jours jusqu'à ce qu'un total de 21 doses soit atteint. Le traitement débute immédiatement après la constatation de la première réaction.

Anémie aplastique
10-20 mg/kg pendant 8 à 14 jours; on avait utilisé 15-20 mg/kg dans la plupart des études cliniques. Pendant une période ultérieure de 14 jours, la même dose peut être administrée chaque 2 e  jour jusqu'à un total de 21 doses. Comme l'apparition d'une thrombopénie n'est pas exclue pendant le traitement avec Atgam, des transfusions sanguines prophylactiques peuvent être nécessaires chez les patients atteints d'anémie aplastique afin de maintenir le taux de thrombocytes à un niveau cliniquement acceptable.

Instructions spéciales pour le dosage
On ne dispose que d'une expérience limitée concernant l'utilisation d'Atgam chez les enfants. Chez un nombre restreint d'enfants porteurs de greffes rénales et souffrant d'anémie aplastique, Atgam a été administré avec succès à des doses comparables à celles utilisées chez l'adulte.

Instructions pour la préparation de la solution à perfusion
Avant l'emploi, l'ensemble du matériel de perfusion sera soumis à un contrôle visuel à la recherche de matières solides ou d'une coloration éventuelle. Vu que l'Atgam contient des gammaglobulines, son aspect varie, passant de limpide à légèrement opalescent, et sa couleur d'incolore à rose clair ou brune. Pendant la conservation, il peut se former un léger précipité granuleux ou floconneux. Il ne faut pas agiter l'Atgam dilué ou non, car un fort effet effervescent, éventuellement accompagné d'une dénaturation des protéines, pourrait en résulter.
Le soluté pour la perfusion est obtenu en ajoutant la dose journalière entière d'Atgam dans le flacon à perfusion, qu'on aura d'abord renversé, et qui contient la solution saline stérile; cette manoeuvre est nécessaire pour empêcher tout contact du médicament concentré avec l'air se trouvant à l'intérieur du flacon. La concentration d'Atgam ne doit pas dépasser 4 mg/ml de solution. Pour bien mélanger le médicament avec le solvant, faire de légers mouvements de rotation et de bascule.
Les diluants ci-après sont préconisés pour la perfusion: solution NaCl à 0,9%, glucose à 5% en solution NaCl à 0,225%, glucose à 5% dans une solution NaCl à 0,45%. Atgam ne devrait pas être dilué dans des solutions glucosées ou fortement acides, car la diminution de la concentration en sels risque de provoquer des précipités. L'Atgam peut se révéler physiquement instable dans des solutés de perfusion à pH bas. Les solutions d'Atgam seront conservées au frigidaire jusqu'à leur emploi et utilisées dans les 24 heures qui suivent la dilution (perfusion y comprise).

Instructions pour l'administration
Avant l'emploi, la solution de perfusion doit être portée à la température ambiante. Afin d'éviter l'apparition de phlébites ou de thromboses, l'Atgam sera de préférence perfusé dans un shunt vasculaire, une fistule artérioveineuse ou une veine centrale. Pour éviter la perfusion de matières insolubles pouvant se former pendant la conservation, la trousse à perfusion doit être munie d'un filtre dont les pores présentent un diamètre de 0,2-1,0 microns (µm). La durée de la perfusion d'Atgam ne doit pas être inférieure à 4 heures. Lors de l'administration d'Atgam, il convient d'avoir toujours à portée de main un équipement pour les urgences médicales telles que la réanimation. Au cours de la perfusion, le patient doit être surveillé de façon continue pour toute apparition de réactions allergiques.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Atgam est contre-indiqué chez les patients ayant présenté une réaction systémique sévère sous ce médicament ou sous un autre produit à base de gammaglobulines équines.

Précautions
L'Atgam doit uniquement être utilisé par des médecins et hôpitaux ayant l'expérience du traitement immunosuppresseur et disposant d'un équipement correspondant.
L'Atgam étant un immunosuppresseur administré généralement en combinaison avec des corticoïdes et des antimétabolites, les patients devraient être surveillés par rapport aux signes de leucopénie, de thrombopénie ou d'infection.
Comme avec tous les produits obtenus à partir de composants du sang humain, ou avec lesquels ils ont été purifiés, il existe un risque de transmission de maladies infectieuses lors de l'administration d'Atgam; les patients utilisant ce produit devraient donc être adéquatement surveillés.
L'apparition d'une anaphylaxie, d'une thrombopénie ou d'une leucopénie grave et persistante, impose l'arrêt du traitement par Atgam.
Plusieurs études rapportent une incidence accrue d'infections à cytomégalovirus chez les patients traités par Atgam. Une de ces études signale qu'une réduction du nombre d'infections survenues a été obtenue en diminuant la dose des autres immunosuppresseurs administrés en association avec Atgam. L'apparition d'une infection exige la mise en oeuvre immédiate de thérapies appropriées ou, si nécessaire, l'arrêt du traitement.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse C.
Les études chez la femme enceinte ou chez l'animal ne sont pas disponibles. De même, l'influence du médicament pendant la période de lactation n'a pas été étudiée.
Dans ces conditions, l'Atgam ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le foetus.

Effets indésirables

Le gros de l'expérience relative à l'utilisation d'Atgam a été acquis chez les patients porteurs d'une allogreffe rénale et traités par Atgam accompagné d'azathioprine et de corticostéroïdes. Voici les symptômes observés le plus souvent: fièvre, frissons, leucopénie, thrombopénie, arthralgies et réactions cutanées telles qu'exanthème, urticaire, formation de papules, rougeurs, prurit.
Chez les patients atteints d'anémie aplastique, les mêmes effets secondaires ont été observés, pourtant à un taux d'incidence plus élevé. Les études concernant des cas d'anémie aplastique décrivent les effets secondaires suivants apparus avec une plus grande fréquence: fièvre, frissons, exanthèmes, arthralgies et thrombopénie. L'apparition fréquente d'exanthèmes et d'arthralgies pourrait être le signe d'une maladie sérique. Dans quelques-unes des études on a trouvé chez la majorité des patients des signes d'une maladie sérique dans le tableau clinique ou lors de tests de laboratoire. En outre, les tests ont révélé des fonctions hépatiques pathologiques (SGOT, SGPT, phosphatase alcaline) ou une insuffisance rénale (créatinine sérique).
Quelques études cliniques rapportent également les effets secondaires énumérés ci-aprés: céphalées, nausées, vomissements, diarrhée, dyspnée, hypotension, sudations nocturnes, stomatite, douleurs thoraciques ou dorsales, douleurs au point de perfusion, occlusion de fistules artérioveineuses, thrombophlébites périphériques. Sont apparus dans de rares cas: vertiges, défaillances, malaises, douleurs épigastriques, hoquet, laryngospasmes, paresthésies, lymphadénopathie, infections, réactivation d'un Herpès simplex, déhiscence des plaies, hyperglycémie, hypertension artérielle, oedèmes, oedème pulmonaire, tachycardie, convulsions, anaphylaxie, oblitération de la veine iliaque, thrombose de l'artère rénale, nécroses toxiques de l'épiderme.
Dans la période qui a immédiatement suivi l'introduction de l'Atgam sur le marché, des rapports spontanés ont indiqué l'apparition des effets secondaires suivants et leur incidence: fièvre (51% des cas signalés), frissons (16%), thrombopénie (30%), leucopénie (14%), exanthèmes (27%), infections systémiques (13%). Les effets secondaires cités ci-après sont apparus chez 5-10% des cas signalés: insuffisance rénale, symptômes de la maladie du sérum, dyspnée/apnée, arthralgies, douleurs thoraciques ou dorsales, douleurs dans les flancs, diarrhée, nausées et/ou vomissements.
Dans moins de 5% des cas signalés, il s'agissait des affections suivantes: hypertension artérielle, infections à Herpès simplex, douleurs, oedèmes ou rougeurs à l'endroit de la perfusion, éosinophilie, maux de tête, myalgies ou douleurs dans les jambes, hypotension, anaphylaxie, tachycardie, oedèmes, infections locales, malaises, convulsions, hémorragies ou perforations au niveau du tractus gastro-intestinal, thromboses des veines profondes, douleurs buccales ou maux de gorge, hyperglycémie, insuffisance rénale aiguë, anomalie des tests hépatiques, confusion ou désorientation, toux, neutropénie ou granulopénie, anémie, thrombophlébite, vertiges, douleurs gastriques ou épigastriques, lymphadénopathie, oedème pulmonaire ou insuffisance cardiaque congestive, douleurs abdominales, hémorragies nasales, angéite, aplasie ou pancytopénie, mouvements involontaires anormaux ou tremblements, rigidité, sudations, laryngospasme/oedème laryngé, hémolyse ou anémie hémolytique, hépatite virale, asthénie, oedème ou rupture du rein, paresthésies ainsi que thromboses de l'artère rénale.

Interactions

Après la réduction de la dose des corticostéroïdes ou des autres immunosuppresseurs administrés parallèlement à l'Atgam, il n'est pas exclu que des réactions envers l'Atgam, peut-être masquées auparavant, puissent se manifester à ce moment-là. Une surveillance particulièrement étroite est donc requise chez ces patients.

Surdosage

Vu le mécanisme d'action et l'origine naturelle du médicament, on peut s'attendre à des variations individuelles en ce qui concerne la dose maximale tolérée. La dose simple la plus élevée qui a été administrée jusqu'à maintenant à un patient receveur d'une greffe rénale, a été de 7000 mg par jour à la concentration de 10 mg/ml de solution saline physiologique, soit sept fois la dose maximale et la concentration de perfusion recommandées. Aucun signe d'intoxication aiguë n'a été observé, ni l'apparition de séquelles tardives.
Le nombre maximal de doses (10-20 mg/kg/dose) pouvant être administré à un patient n'a pas été déterminé jusqu'à ce jour. Certains receveurs de transplants rénaux ont été traités par un nombre de doses allant jusqu'à 50 au cours de 4 mois; d'autres patients ont reçu 21 doses en 28 jours, suivies de 3 autres cycles au maximum, destinés au traitement de réactions de rejet aiguës. En suivant ces schémas thérapeutiques, le taux d'incidence de manifestations toxiques n'avait pas augmenté.

Remarques particulières

Incompatibilités
Atgam ne doit pas être dilué avec des solutions glucosées ou fortement acides, car l'abaissement de la concentration en sels ou du pH peut produire des précipités ou une instabilité physique.

Conservation
Atgam sera conservé à l'abri de la lumière et au refrigérateur 2-8 °C; il ne doit pas être congelé. Prière d'observer la date de péremption imprimée sur l'emballage «EXP» (= date de péremption: mois/année).

Numéros OICM

45164.

Mise à jour de l'information

Janvier 1996.
RL88