Composition

Principe actif
Alfentanilum ut Alfentanili hydrochloridum.
Excipients
Natrii chloridum (3,54 mg de sodium par ml), Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable ou solution pour perfusion
1 ml de solution contient 0,5 mg d'alfentanil.

Indications/Possibilités d’emploi

Analgésique réservé à l'anesthésie.
Maintien de l'anesthésie
Rapifen convient aux interventions chirurgicales prolongées, où il importe d'assurer un réveil rapide s'accompagnant d'une dépression respiratoire aussi courte que possible. Après l'injection d'induction, Rapifen est administré soit en perfusion continue, soit en réinjections à la demande. Sa grande flexibilité permet d'augmenter rapidement la dose lors de phases opératoires douloureuses.
Narcoses brèves
En raison de son action rapide et brève, Rapifen est également indiqué comme inducteur d'anesthésie lors d'opérations douloureuses et de courte durée, tant en milieu hospitalier qu'en ambulatoire. L'analgésie chirurgicale est atteinte 1 min après l'injection.

Posologie/Mode d’emploi

Objectifs thérapeutiques et interruption du traitement
Avant le début du traitement avec Rapifen, on conviendra avec le patient, conformément aux directives pour le traitement de la douleur, d'une stratégie de traitement qui inclut la durée du traitement et les objectifs thérapeutiques.
Pendant le traitement, il faudra qu'il y ait un contact régulier entre le médecin et le patient, pour évaluer la nécessité d'une poursuite du traitement, pour envisager un arrêt du médicament et, le cas échéant, pour ajuster la posologie. Si un patient ne nécessite plus la poursuite du traitement avec Rapifen, il peut s'avérer opportun de réduire progressivement la dose, afin d'éviter des symptômes de sevrage (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). En cas de contrôle insuffisant de la douleur, on envisagera la possibilité d'une accoutumance (tolérance) et d'une progression de la maladie de base (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Individualiser la posologie en tenant compte des facteurs suivants: âge, poids, condition physique, maladies sous-jacentes, prise concomitante d'autres médicaments, méthode d'anesthésie utilisée, type d'opération et durée de l'intervention.
Afin de prévenir une bradycardie, une faible dose d'un anticholinergique peut être administrée par voie intraveineuse (i.v.) juste avant l'induction de l'anesthésie.
1. Interventions de courte durée et utilisation en ambulatoire
Rapifen à doses faibles est approprié pour les interventions ou les manipulations brèves ainsi que chez les patients ambulatoires – mais à condition de disposer d'installations de surveillance cardio-pulmonaire.
Pour induire l'anesthésie lors d'opérations d'une durée inférieure à 10 min, l'injection d'un bolus i.v. de 7–15 µg/kg de poids corporel (PC) (1-2 ml/70 kg de PC) est généralement suffisante. Si l'intervention dure plus de 10 min, des doses supplémentaires de 7-15 µg/kg de PC (1-2 ml/70 kg de PC) doivent être administrées toutes les 10-15 min ou selon les besoins.
Des appareils d'assistance respiratoire doivent dans tous les cas être disponibles. Dans la plupart des cas, il est possible de maintenir la respiration spontanée lors d'une injection lente d'une dose inférieure ou égale à 7 µg/kg de PC (1 ml/70 kg de PC). Avec cette méthode, les doses ultérieures recommandées sont alors de 3,5 µg/kg de PC (0,5 ml/70 kg de PC).
La nausée postopératoire est relativement brève et généralement facile à contrôler par les méthodes usuelles.
2. Interventions chirurgicales de durée moyenne
La dose du bolus i.v. initial peut être déterminée en fonction de la durée présumée de l'opération selon le schéma suivant:

Si l'intervention dure plus de 60 min ou si elle est très douloureuse, l'analgésie sera maintenue de la manière suivante:
·soit par bolus fractionnés de 15 µg/kg de PC (2 ml/70 kg de PC) de Rapifen
·soit par perfusion continue de 1 µg/kg/min (0,14 ml/70 kg de PC/min).
Afin de prévenir une dépression respiratoire postopératoire, la dernière dose de Rapifen doit être administrée 10 min avant la fin de l'intervention.
Les phases opératoires très douloureuses peuvent être facilement surmontées par l'administration de doses plus faibles de Rapifen ou par une augmentation temporaire de la vitesse de perfusion.
La dose d'entretien doit être plus élevée si Rapifen est utilisé sans adjonction de N2O/O2, d'un anesthésique halogéné ou d'un hypnotique.
3. Interventions chirurgicales de plus longue durée
Rapifen peut être utilisé comme composante analgésique de l'anesthésie lors d'opérations prolongées, en particulier lorsqu'une extubation rapide est indiquée. Une dose d'entretien i.v. individualisée ainsi que le réglage de la vitesse de perfusion en fonction des stimuli chirurgicaux et des réactions cliniques du patient permettent de maintenir une analgésie optimale et des conditions autonomes stables.
4. Induction de l'anesthésie
Lorsque la relaxation musculaire est adéquate, l'injection i.v. d'un bolus ≥120 µg/kg de PC de Rapifen (17 ml/70 kg de PC) induit une inconscience et une analgésie, tout en préservant la bonne stabilité cardiovasculaire.
Instructions posologiques particulières
La dose initiale doit être réduite chez les patients âgés (>65 ans) et affaiblis.
L'effet de la dose initiale devrait être pris en compte pour déterminer les doses ultérieures.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, il est également recommandé de réduire la dose en conséquence, afin d'éviter une accumulation lors d'injections répétées ou d'une perfusion continue. Une dose plus faible est indiquée en cas d'hypothyroïdie. En revanche, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'insuffisance rénale.
Enfants et adolescents
Jusqu'à présent, l'utilisation et la sécurité de Rapifen solution injectable n'ont pas été assez testées chez les enfants et adolescents.

Contre-indications

Intolérance avérée à une substance présente dans Rapifen ou aux opioïdes.
Pneumopathie obstructive ou dépression respiratoire en l'absence de ventilation assistée.

Mises en garde et précautions

Dépression respiratoire
Comme avec tous les opioïdes, il y a un risque de dépression respiratoire cliniquement significative en lien avec l'utilisation de Rapifen. Si elle n'est pas immédiatement détectée et traitée, une dépression respiratoire peut entraîner un arrêt respiratoire et la mort. Le traitement de la dépression respiratoire inclut, en fonction de l'état clinique du patient, une étroite surveillance, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire sévère, engageant le pronostic vital voire mortelle, peut survenir à tout moment du traitement, le risque étant le plus élevé au début du traitement ou après une augmentation de la dose.
Dans l'analgésie profonde, la dépression respiratoire peut persister jusqu'à la phase postopératoire ou réapparaître pendant cette phase. Par conséquent, les patients doivent être surveillés en continu et un équipement de réanimation et un antagoniste des opioïdes doivent être disponibles.
L'hyperventilation pendant l'anesthésie peut influencer la ventilation postopératoire.
Troubles respiratoires du sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires du sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie du sommeil. L'utilisation d'opioïdes est associée à une élévation du risque d'apnée centrale du sommeil.
Chez les patients qui souffrent d'apnée centrale du sommeil, on envisagera une diminution de la dose totale d'opioïdes.
Utilisation concomitante de substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central
L'utilisation concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines ou d'autres agents dépresseurs du système nerveux central peut entraîner une sédation profonde, une dépression respiratoire, un coma et la mort.
En raison de ces risques, des opioïdes et des benzodiazépines ou d'autres médicaments dépresseurs du système nerveux central ne doivent être administrés simultanément qu'à des patients pour lesquels aucune option thérapeutique alternative n'entre en ligne de compte. S'il est décidé de prescrire Rapifen en même temps que des benzodiazépines ou d'autres médicaments dépresseurs du SNC, on choisira la dose efficace la plus faible de chaque médicament, que l'on administrera pendant la durée la plus courte possible d'utilisation concomitante. On surveillera étroitement les patients afin de détecter tout signe et symptôme de dépression respiratoire et de sédation (voir la rubrique «Interactions»)
Dépendance médicamenteuse et potentiel d'abus
L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance et d'une dépendance physique et/ou psychologique. Après une utilisation d'opioïdes, une dépendance iatrogène peut se manifester. Rapifen peut, comme d'autres opioïdes, faire l'objet d'abus et il faut surveiller chez tous les patients qui reçoivent des opioïdes l'apparition de signes d'abus et de dépendance. Les patients qui présentent un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent tout de même être traités de façon appropriée avec des opioïdes; on soumettra toutefois ces patients à une surveillance additionnelle afin de détecter d'éventuels signes de mésusage, d'abus ou de dépendance.
L'utilisation répétée de Rapifen peut entraîner un trouble de la consommation des opioïdes. L'abus ou le mésusage intentionnel de Rapifen peuvent entraîner un surdosage et/ou la mort. Le risque de développer un trouble de la consommation d'opioïdes est élevé chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou fratrie) d'abus de substance (y compris l'alcoolisme), chez les consommateurs de tabac ou chez les patients ayant des antécédents d'autres troubles psychiques (p.ex. dépressions sévères, troubles anxieux et troubles de la personnalité). On surveillera chez ces patients l'apparition de signes de comportement addictif (drug-seeking behaviour) (p.ex. une demande prématurée de renouvellement d'ordonnances). Cette surveillance inclut également la vérification d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (tels que des benzodiazépines) utilisés de façon concomitante. Chez les patients qui présentent des signes de trouble de la consommation d'opioïdes, on envisagera une consultation auprès d'un spécialiste des addictions.
Exposition accidentelle
Les patients et leurs soignants doivent être informés du fait que Rapifen contient une quantité d'un principe actif qui peut être mortelle, ceci s'applique en particulier pour les enfants. Les patients et leurs soignants doivent être instruits de conserver toutes les unités de dose hors de la portée des enfants et d'éliminer les unités de dose entamées ou non utilisées conformément à la réglementation.
Syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né
L'utilisation prolongée de Rapifen pendant la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né qui peut engager le pronostic vital s'il n'est pas identifié et traité à temps. Le traitement doit se faire selon des protocoles qui ont été développés par des experts en néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes chez une femme enceinte sur une période prolongée, il faut informer la patiente du risque de syndrome de sevrage des opioïdes et s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant.
Rigidité musculaire
Rapifen peut provoquer une rigidité musculaire (et thoracique), qui peut être évitée par les mesures suivantes: administration en injection i.v. lente (suffit en règle générale pour des doses faibles), une benzodiazépine en prémédication et l'administration de myorelaxants.
Des mouvements (myo)cloniques non épileptiques peuvent survenir.
Affections cardiaques
Une bradycardie ou parfois un arrêt cardiaque peuvent survenir lorsque le patient n'a pas reçu suffisamment d'anticholinergique ou bien lorsque Rapifen est associé à un myorelaxant non vagolytique. L'atropine peut traiter la bradycardie.
Posologies particulières
Comme d'autres opioïdes, Rapifen peut provoquer une hypotension, surtout en cas d'hypovolémie. Des mesures appropriées doivent être prises pour stabiliser la pression artérielle.
Éviter l'injection en bolus rapide chez les patients à l'élasticité des vaisseaux cérébraux (compliance) fortement réduite: chez ces patients, une diminution transitoire de la pression artérielle entraîne généralement une brève réduction de la pression de perfusion cérébrale.
Les patients qui sont sous traitement chronique d'opioïdes ou qui présentent un abus d'opioïdes nécessitent éventuellement des doses plus élevées.
Il est conseillé de réduire la posologie des patients âgés ou affaiblis. Doser prudemment Rapifen, comme d'autres opioïdes, chez les patients porteurs des maladies suivantes: hypothyroïdie non traitée, pneumopathie, réserve respiratoire réduite, alcoolisme, insuffisance hépatique ou rénale. Ces patients nécessitent une plus longue surveillance postopératoire.
Insuffisance surrénalienne
Les opioïdes peuvent induire une insuffisance surrénalienne réversible qui exige une surveillance et un traitement de substitution des glucocorticoïdes. Les symptômes de l'insuffisance surrénalienne englobent notamment des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une tension artérielle basse.
Baisse des hormones sexuelles et élévation de la prolactine
L'utilisation à long terme d'opioïdes peut s'accompagner d'une baisse des taux d'hormones sexuelles et d'une élévation du taux de prolactine. Au nombre des symptômes figurent une baisse de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Hyperalgésie induite par les opioïdes
L'hyperalgésie induite par les opioïdes (HIO) survient lorsqu'un analgésique opioïde induit paradoxalement une augmentation des douleurs ou une augmentation de la sensibilité à la douleur. Cet état se distingue de la tolérance, lors de laquelle des doses plus élevées d'opioïdes sont nécessaires pour l'obtention d'un certain effet. Au nombre des symptômes de l'HIO figurent notamment une augmentation des douleurs lorsque la dose d'opioïde est augmentée, une diminution des douleurs lorsque la dose d'opioïde est réduite ou l'apparition de douleurs lors de stimulations normalement indolores (allodynie). Si l'on soupçonne une HIO chez un patient, on testera la réponse à une diminution de la dose d'opioïde ou à une rotation des opioïdes.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent provoquer un trouble fonctionnel et un spasme du sphincter d'Oddi, ce qui élève la pression intrabiliaire et accroît le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite.
Population pédiatrique
Jusqu'à présent, l'utilisation et la sécurité de Rapifen solution injectable n'ont pas été assez testées chez les enfants et adolescents.
Teneur en sodium
·L'ampoule de 2 ml contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c.-à-d. qu'elle est presque «sans sel».
·L'ampoule de 10 ml contient 35,4 mg de sodium, ce qui correspond à 1,8% de l'apport journalier maximum de 2 g de sodium alimentaire recommandé par l'OMS pour l'adulte.

Interactions

Médicaments exerçant un effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC)
L'utilisation concomitante d'autres médicaments qui exercent une influence sur le système nerveux central tels que d'autres opioïdes, des sédatifs tels que des benzodiazépines ou des hypnotiques, des anesthésiques généraux, des phénothiazines, des tranquillisants, des myorelaxants, des antihistaminiques sédatifs, des gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool peut entraîner des effets dépresseurs additionnels qui peuvent induire dépression respiratoire, une hypotension, une profonde sédation ou un coma et parfois aboutir à une issue fatale (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Si des patients ont reçu de telles substances à effet dépresseur sur le système nerveux central (SNC), la dose de Rapifen sera réduite ou, après l'administration de Rapifen, la posologie d'autres substances à effet dépresseur sur le SNC sera diminuée. Cela est particulièrement important après des interventions chirurgicales, car l'analgésie profonde est associée à une forte dépression respiratoire qui peut persister ou réapparaître pendant la phase postopératoire. L'administration d'un médicament dépresseur du système nerveux central, tel qu'une benzodiazépine ou un médicament apparenté, au cours de cette phase peut accroître le risque de dépression respiratoire de manière disproportionnée (voir «Mises en garde et précautions»). On renoncera par conséquent à l'administration supplémentaire de benzodiazépines chez les patients ambulatoires.
En cas d'association avec Rapifen, les concentrations sanguines de propofol sont supérieures de 17% à leurs valeurs en l'absence de Rapifen. L'utilisation concomitante d'alfentanil et de propofol nécessite, le cas échéant, une réduction de la dose de Rapifen.
Inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (inhibiteurs du CYP3A4)
L'alfentanil est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4. Des données in vitro suggèrent que de puissants inhibiteurs de l'enzyme P450 3A4 (p.ex. le kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir) sont à même d'inhiber le métabolisme de l'alfentanil. Des études pharmacocinétiques humaines indiquent que le métabolisme de l'alfentanil peut être inhibé par le fluconazole, le voriconazole, l'érythromycine, le diltiazem et la cimétidine (qui sont des inhibiteurs du P450 3A4). Cette inhibition peut entraîner un décalage ou une prolongation de la dépression respiratoire. Une surveillance toute particulière des patients est nécessaire en cas d'emploi simultané de Rapifen et de ces médicaments inhibiteurs du CYP3A4. En particulier, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la posologie de Rapifen.
Inhibiteurs de MAO et substances sérotoninergiques
Un syndrome sérotoninergique peut se manifester lors de l'administration concomitante d'opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO) et des substances sérotoninergiques telles que des inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS), des inhibiteurs de la recapture de sérotonine norépinéphrine (IRSN) et des antidépresseurs tricycliques (ATC). Au nombre des symptômes d'un syndrome sérotoninergique peuvent figurer des altérations de l'état de conscience, une instabilité autonome, des anomalies neuromusculaires et/ou des symptômes gastro-intestinaux.
Il a été constaté que des inhibiteurs de la MAO peuvent renforcer l'effet d'analgésiques narcotiques. Il est donc recommandé d'arrêter la prise d'un inhibiteur de la monoamine oxydase (inhibiteur de la MAO) 2 semaines avant toute intervention chirurgicale ou anesthésique.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Rapifen n'a pas provoqué d'effets embryotoxiques ou tératogènes chez l'animal (voir «Données précliniques»). Cependant, il n'a pas fait l'objet d'études contrôlées chez la femme enceinte, et l'on ignore quelle peut être son incidence sur le développement fœtal. La prudence est recommandée en cas d'utilisation pendant la grossesse. Avant d'administrer ce médicament à des patientes enceintes, il convient d'évaluer les risques et les bénéfices éventuels.
L'utilisation prolongée de Rapifen pendant la grossesse peut provoquer un syndrome de sevrage des opioïdes chez le nouveau-né qui peut engager le pronostic vital s'il n'est pas identifié et traité à temps. Le traitement doit se faire selon des protocoles qui ont été développés par des experts en néonatologie. S'il est nécessaire d'utiliser des opioïdes sur une période prolongée chez une femme enceinte, il faut informer la patiente du risque de syndrome de sevrage des opioïdes et s'assurer que le traitement approprié est disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
L'administration par voie i.v. de Rapifen pendant l'accouchement est déconseillée (même en cas de césarienne), car le médicament franchit la barrière placentaire et peut déprimer la respiration spontanée pendant la période néonatale.
Si Rapifen est tout de même administré, des appareils d'assistance respiratoire pour la mère et le nouveau-né doivent être immédiatement disponibles. Un antagoniste des opioïdes doit toujours être disponible pour l'enfant. La demi-vie de l'antagoniste des opioïdes pouvant être plus courte que la demi-vie de l'alfentanil, il peut être nécessaire de renouveler l'administration de l'antagoniste des opioïdes.
Allaitement
Rapifen peut passer dans le lait maternel. En conséquence, il est recommandé de ne pas allaiter ou de ne pas utiliser de lait maternel tiré pendant les 24 heures qui suivent l'administration de Rapifen.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Après l'administration de Rapifen, les patients ne doivent ni conduire ni utiliser de machines pendant au moins 24 heures.

Effets indésirables

Comme tous les analgésiques de type opioïdes, Rapifen provoque un myosis et une dépression respiratoire dépendante de la dose (y compris avec issue mortelle). La dépression respiratoire peut réapparaître pendant la phase postopératoire. Rapifen peut provoquer une rigidité musculaire (et aussi une rigidité thoracique) et des mouvements myocloniques.
Données provenant d'études cliniques
La sécurité d'emploi de Rapifen a été évaluée auprès de 1157 participants dans 18 études cliniques. Rapifen a été utilisé pour l'induction de l'anesthésie ou en tant qu'analgésique/anesthésique d'appoint en anesthésie locale ou générale lors d'interventions chirurgicales de courte, de moyenne et de longue durée.
Les participants ont reçu au moins une dose de Rapifen, et des données concernant la sécurité d'emploi ont été collectées.
Les effets indésirables qui sont survenus chez les participants de ces études et qui ont été notifiés sont répertoriés ci-dessous.
Les fréquences sont indiquées comme suit:
«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000), «rares» (<1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (<1/10 000, y compris cas isolés).
Effets indésirables signalés lors du traitement par Rapifen chez les participants (n= 1157) de 18 études cliniques:
Affections psychiatriques
Fréquents: humeur euphorique.
Rares: agitation, pleurs.
Affections du système nerveux
Fréquents: troubles moteurs, vertige, sédation, dyskinésie.
Occasionnels: céphalées, somnolence, insensibilité aux stimuli.
Affections oculaires
Fréquents: troubles visuels (vision floue ou diplopie).
Affections cardiaques
Fréquents: bradycardie, tachycardie.
Occasionnels: troubles du rythme, pouls ralenti.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension, hypertension, baisse de la pression sanguine, augmentation de la pression sanguine
Rares: douleurs au niveau des veines.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents: apnée
Occasionnels: hoquet, hypercapnie, laryngospasme, dépression respiratoire (y compris avec issue mortelle).
Rares: bronchospasme, épistaxis.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (17%), vomissements (14%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: dermatite allergique, hyperhidrose.
Rares: prurit.
Affections musculosquelettiques et systémiques
Fréquents: rigidité musculaire.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue, frissons, douleurs au site d'injection.
Occasionnels: douleur.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquents: douleurs dues à l'opération.
Occasionnels: agitation postopératoire, complications respiratoires consécutives à l'anesthésie, confusion postopératoire.
Rares: complications neurologiques consécutives à l'anesthésie, complications liées à l'opération, complications consécutives à l'intubation endotrachéale.
Effets indésirables après la mise sur le marché
Données post-marketing
Les effets indésirables qui ont été constatés après l'introduction de Rapifen sur le marché dans le cadre de la surveillance du marché sont répertoriés ci-dessous. Ces effets indésirables ont été classés par catégories de fréquence en se fondant sur la fréquence des notifications spontanées. Les fréquences obtenues par ces notifications spontanées ne montrent pas la véritable incidence ou la fréquence comme c'est le cas à partir des données provenant d'études cliniques ou épidémiologiques (en raison d'un under-reporting).
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché au cours de l'utilisation de Rapifen, classés par catégories de fréquence estimée d'après la fréquence des notifications spontanées:
Affections du système immunitaire
Très rares: hypersensibilité (y compris réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde et urticaire).
Affections psychiatriques
Très rares: perte de l'orientation.
Fréquence inconnue: dépendance
Affections du système nerveux
Très rares: perte de conscience¹, convulsions, myoclonies.
Affections oculaires
Très rares: myosis.
Affections cardiaques
Très rares: arrêt cardiaque.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très rares: arrêt respiratoire, dépression respiratoire², toux.
Fréquence inconnue: syndrome d'apnée centrale du sommeil.
Affections gastro-intestinales
Fréquence inconnue: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Fréquence inconnue: spasme du sphincter d'Oddi.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très rares: érythème, éruption cutanée.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très rares: pyrexie.
¹ Période postopératoire.
² Y compris cas à l'issue mortelle.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Le surdosage de Rapifen se manifeste par un renforcement de ses effets pharmacologiques. Une dépression respiratoire, dont le degré de sévérité peut aller de la bradypnée à l'apnée, peut être observée.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en lien avec un surdosage d'opioïdes.
Traitement
En cas d'hypoventilation ou d'apnée, procéder à une oxygénation avec ventilation contrôlée. En cas de dépression respiratoire, administrer un antagoniste des opioïdes spécifique (p.ex. la naloxone). Ce faisant, tenir compte du fait que la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que l'effet de l'antagoniste des opioïdes. Il peut donc être nécessaire d'administrer plusieurs doses successives de l'antagoniste. Si la dépression respiratoire est associée à une rigidité musculaire, administrer un myorelaxant en i.v. pour faciliter la ventilation artificielle.
Surveiller étroitement le patient et faire attention à maintenir une température corporelle et un apport liquidien suffisants. Penser à une hypovolémie en cas d'hypotension sévère ou persistante; celle-ci sera corrigée par un apport liquidien parentéral approprié.

Propriétés/Effets

Code ATC
N01AH02
Mécanisme d'action
L'alfentanil est un opioïde synthétique possédant le mode d'action pharmacologique d'un agoniste µ.
Pharmacodynamique
Rapifen est un analgésique opioïde puissant, d'action rapide et de courte durée. Comparé au fentanyl, qui lui est chimiquement apparenté, Rapifen exerce un effet quatre fois plus rapide et trois fois plus court, avec une puissance analgésique quatre fois plus faible. Le pic analgésique intervient déjà une minute après l'injection. La durée de l'effet analgésique et dépresseur respiratoire dépend de la dose administrée, l'effet analgésique persistant généralement plus longtemps.
Le degré de l'analgésie peut être ajusté au degré de douleur de l'intervention.
Les doses élevées de Rapifen (>120 µg/kg) induisent le sommeil. Rapifen ne déclenche pas de réactions hormonales ou cardiovasculaires en réponse au stress opératoire. Il assure une phase de réveil dépourvue de complications, pour autant que celle-ci ne soit pas influencée par une co-médication à durée d'action prolongée.
Les antagonistes spécifiques des opioïdes (p.ex. naloxone), suppriment tous les effets de Rapifen.
Comme tous les analgésiques opioïdes, Rapifen provoque un myosis. On observe parfois une rigidité musculaire (essentiellement thoracique) et un état euphorique. Mis à part une légère bradycardie et un faible abaissement de la pression artérielle moyenne au moment de l'induction, la narcose au Rapifen se distingue par la stabilité des paramètres cardiovasculaires. L'incidence des nausées et vomissements post-opératoires est faible.
Jusqu'à la dose de 200 µg/kg, le Rapifen n'entraîne pas d'augmentation notable du taux d'histamine, ni de libération d'histamine cliniquement manifeste.
Lors d'interventions chirurgicales de durée moyenne à prolongée, l'analgésie peut être maintenue par des injections complémentaires ou par perfusion.
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

L'alfentanil n'est administré que par voie intraveineuse.
Absorption
Après une injection inductrice, l'effet maximal est atteint en l'espace d'une minute (contre 30 min avec la morphine).
Distribution
Le faible degré d'ionisation (11% à pH 7,4) contribue à la distribution tissulaire rapide mais limitée. Les volumes de distribution mesurés sont de 1,27-4,81 l dans le compartiment central et de 12,1-98,2 l à l'équilibre (steady state). Le taux de liaison de l'alfentanil aux protéines plasmatiques est de 92% environ.
Les demi-vies séquentielles de redistribution de l'alfentanil sont de 0,4-2,2 minutes et de 8-32 minutes.
Les variations du pH sanguin n'influencent que très peu la liaison aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
L'alfentanil est principalement métabolisé dans le foie. Les métabolites sont inactifs et excrétés à 70-80% dans les urines.
Élimination
Après administration intraveineuse, l'alfentanil est rapidement éliminé. Des durées de demi-vie d'élimination de 83-223 minutes ont été rapportées. La clairance plasmatique chez les sujets de moins de 40 ans s'élève en moyenne à 356 ml/min et diminue d'environ 8% par décennie au-delà de 40 ans. Seul 1% d'alfentanil non modifié est retrouvé dans les urines. Après que l'état d'équilibre a été atteint, la durée de demi-vie d'élimination reste inchangée.
Les voies d'élimination sont l'urine (env. ¾) et les selles (env. ¼).
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Après utilisation d'une dose intraveineuse unique de 50 µg/kg, la durée de demi-vie terminale est significativement plus longue chez les patients avec cirrhose que chez les sujets témoins. Le volume de distribution reste inchangé. Chez les patients cirrhotiques, la fraction non liée de l'alfentanil augmente pour passer à 18,5% contre 11,5% chez les sujets témoins. Cette augmentation de la fraction non liée ainsi qu'une diminution de la clairance, qui passe de 3,06 ml/min/kg chez les sujets témoins à 1,60 ml/min/kg chez les patients cirrhotiques, se traduisent par un effet plus prononcé et qui persiste plus longtemps (voir «Mises en garde et précautions»). Lors d'opérations pour by-pass aorto-coronarien, des durées de demi-vie d'élimination allongées ont été observées sous perfusion continue d'alfentanil.
Troubles de la fonction rénale
Le volume de distribution et la clairance de la fraction non liée chez les sujets témoins en bonne santé et chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale sont comparables. Chez les patients dont la fonction rénale est perturbée, la fraction non liée de l'alfentanil augmente pour atteindre de 12,4% à 19%, contre 10,3% à 11% chez les sujets témoins. Dans certaines circonstances, cela peut se traduire par un renforcement de l'effet clinique de l'alfentanil (voir «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
Chez le nouveau-né, la liaison aux protéines est de 75% et elle augmente jusqu'à 85% chez l'enfant. La clairance plasmatique chez le nouveau-né est de l'ordre de 7,2 ± 3,2 ml/kg/min et de 4,7 ± 1,7 ml/kg/min chez les enfants âgés de 4,5 à 7,75 ans. Le volume de distribution à l'état d'équilibre était de 1230 ± 520 ml/kg chez le nouveau-né et de 163,5 ± 110 ml/kg chez l'enfant. La durée de demi-vie est de 146 ± 57 minutes chez le nouveau-né et de 40,2 ± 8,9 minutes chez l'enfant.

Données précliniques

Les effets précliniques n'ont été observés que lors d'expositions, celles-ci sont éloignées des doses maximales humaines et par conséquent ne sont pas très pertinentes pour l'utilisation clinique.
La marge thérapeutique de l'alfentanil est très large. Exprimée par le rapport DL50/DE50 chez le rat, elle est de 1080 pour l'alfentanil, alors qu'elle est de 4,8 pour la péthidine, de 69,5 pour la morphine et de 281,8 pour le fentanyl.
Les résultats d'études de toxicité (dosage unique et multiple), de toxicité de la reproduction, de mutagénicité et les observations faites dans des études spéciales ont montré que l'alfentanil a été bien toléré. La toxicité et la mortalité observées dans ces modèles sur animaux reposaient en général sur des doses toxiques élevées qui étaient bien au-dessus de la dose clinique thérapeutique recommandée (2,6 à 83 fois plus) ou étaient liées à l'activité pharmacologique excessive du principe actif.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ce médicament peut être mélangé seulement avec les solutés mentionnés sous la rubrique «Instructions pour la manipulation».
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Rapifen est une solution aqueuse, isotonique et stérile pour administration intraveineuse, elle ne contient pas de conservateurs. Une fois l'ampoule ouverte, la solution doit être utilisée immédiatement. Les restes éventuels doivent être jetés.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Tenir hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Rapifen peut être mélangé avec des solutés pour perfusion à base de NaCl ou de glucose. Ces dilutions sont compatibles avec les sets de perfusion en plastique et doivent être complètement utilisées dans les 24 heures.
Porter des gants pour ouvrir l'ampoule
Toute exposition accidentelle de la peau doit être traitée par un rinçage à l'eau de la zone cutanée concernée. Ne pas utiliser de savon, d'alcool ou d'autres produits de nettoyage qui pourraient provoquer une abrasion cutanée chimique ou physique.

Numéro d’autorisation

45204 (Swissmedic).

Présentation

Rapifen Ampoules de solution injectable 5× 2 ml. (A+)
Rapifen Ampoules de solution injectable 50× 10 ml. (A+)

Titulaire de l’autorisation

Piramal Critical Care Limited, London, Rüschlikon Branch, 8803 Rüschlikon.

Mise à jour de l’information

Mai 2024.