Composition

Principes actifs: Bupivacaini hydrochloridum anhydricum, Glucosum monohydricum (80 mg/ml).
Excipients: Aqua ad injectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ml de solution injectable (i.th.) contient 5 mg de chlorhydrate de bupivacaïne anhydre.
Une ampoule à 4 ml contient 20 mg de Bupivacaini hydrochloridum anhydricum.

Indications / Possibilités d’emploi

Anesthésie sous-arachnoïdienne (anesthésie intrathécale) lors d’opérations de longue durée comme par exemple:
·interventions urologiques
·interventions chirurgicales sur les membres inférieurs (opération de la hanche incluse) durant 1,5 à 3 heures
·opérations abdominales inférieures durant 1,5 à 2 heures.

Posologie / Mode d'emploi

Adultes
Le tableau ci-dessous indique les doses recommandées pour les techniques les plus usuelles. Les expériences cliniques et la connaissance de l’état physique général du patient sont importantes pour le calcul de la dose nécessaire. La dose nécessaire la plus faible pour une anesthésie adéquate doit être utilisée. La durée et l'étendue du bloc sensoriel et moteur dépendent de la dose administrée. Toutefois, la diffusion segmentaire ne peut être que difficilement prévue, notamment dans le cas de la solution isobare.
Il est recommandé de réduire la dose chez le patient âgé, ainsi que chez les patientes à un stade avancé de la grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les doses indiquées dans le tableau sont nécessaires pour un blocage efficace et doivent être considérées comme les doses recommandées à appliquer chez l'adulte de poids moyen.
Pédiatrie
La sécurité et l'efficacité de la solution injectable Carbostesin 0,5% hyperbare n'ont pas été étudiées à ce jour chez les enfants ou d'adolescents.
Tableau posologique pour Carbostesin 0,5% hyperbare
Adultes

Dose maximale recommandée
Carbostesin 0,5% hyperbare: 4 ml (20 mg).
Les effets d'une utilisation rachidienne de plus de 20 mg de bupivacaïne n'ont pas été étudiés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, la bupivacaïne, à d'autres anesthésiques locaux de type amide ou à un excipient conformément à la composition.
Des anesthésies intrathécales sont contre-indiquées en cas de:
·Maladies aiguës du système nerveux central telles que méningite, tumeur, poliomyélite et hémorragies cérébrales. L’usage de Carbostesin est également contre-indiqué en cas de tuberculose évolutive ou de métastases vertébrales.
·Sténoses spinales et maladies actives (par ex. spondylite, tumeurs) ou un traumatisme récent de la colonne vertébrale (par ex. fracture).
·Septicémie.
·Anémie pernicieuse avec dégénérescence médullaire subaiguë associée.
·Infections pyogènes de la peau, à l’endroit même ou au voisinage du site de ponction.
·Choc cardiaque ou hypovolémique.
·Troubles de la coagulation ou traitement anticoagulant.

Mises en garde et précautions

Les procédés d’anesthésie régionale ou locale doivent être uniquement appliqués dans des lieux disposant de l'équipement et du personnel adéquats. L’équipement nécessaire et les médicaments doivent être disponibles immédiatement pour la surveillance et pour d’éventuelles réanimations d'urgence. Une anesthésie intrathécale doit être pratiquée exclusivement par un médecin ou sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans cette pratique.
Les patients chez lesquels un bloc des nerfs principaux est prévu doivent se trouver dans un état optimal de santé et on leur posera une canule i.v. avant l’anesthésie. Le médecin responsable doit posséder une formation adéquate et l’expérience nécessaire dans le diagnostic et le traitement d’effets indésirables, de toxicité systémique et d'autres complications (voir «Surdosage»). L’anesthésiste doit être présent jusqu’à la fin de l’intervention et surveiller le patient jusqu’à ce que ce dernier reprenne conscience.
Avant de réaliser des injections rachidiennes, il faudra formellement identifier l’espace sous-arachnoïdien par une ponction lombaire. Carbostesin 0,5% hyperbare ne sera injecté que si du liquide céphalo-rachidien visible et limpide sort de l’aiguille rachidienne ou est ramené par aspiration.
Des échecs de la rachianesthésie ont été signalés chez 1 à 5 % des patients. Un tel échec peut être dû à une mauvaise répartition intrathécale de l’anesthésique local (par ex. accumulation dans l’extrémité caudale du sac dural ou dans une "poche" communiquant mal avec l’espace qui contient le liquide céphalo-rachidien). Dans ces cas, un bref changement de position du patient permet d’améliorer la distribution du médicament et ainsi d’obtenir un bloc suffisant.
Si un bloc supplémentaire est nécessaire, il sera effectué à un niveau différent et en utilisant une quantité réduite d’anesthésique local. Une seule tentative supplémentaire sera entreprise.
Une prudence particulière est nécessaire chez les patients dont l'état de santé général est mauvais en raison de leur grand âge ou d'autres facteurs de risque, comme par exemple un blocage partiel ou total de la conduction cardiaque, une insuffisance hépatique ou rénale à un stade avancé. Chez ces patients, l'anesthésie régionale représente la technique de premier choix. Les patients traités par des antiarythmiques de classe III (comme par ex. l’amiodarone) doivent être surveillés et un examen par ECG doit être pris en considération, étant donné que les effets cardiaques peuvent être additifs.
Comme tous les produits utilisés en anesthésie locale, la bupivacaïne peut également occasionner des effets toxiques aigus sur le système nerveux central et le système cardiovasculaire lorsqu’elle est utilisée pour des anesthésies locales qui entraînent des concentrations plasmatiques élevées. C’est notamment le cas à la suite d'une application intravasculaire accidentelle ou lors d’une utilisation ou injection pratiquée dans une région fortement vascularisée. Des cas d'arythmie ventriculaire, de fibrillations ventriculaires, de collapsus cardiovasculaire soudain et de décès ont été rapportés en relation avec une concentration systémique élevée de bupivacaïne. Toutefois, aux doses utilisées normalement pour une anesthésie intrathécale, aucune concentration systémique élevée n’est à craindre.
L’anesthésie par voie intrathécale peut conduire à une hypotonie et à une bradycardie. Le risque de telles réactions peut être diminué p. ex. par une expansion préalable de la volémie ou par l’injection d’un vasopresseur. Une hypotension doit être traitée immédiatement par l’administration p. ex. de 5–10 mg d’éphédrine i.v., qui sera répétée si nécessaire.
L'anesthésie intrathécale peut, dans de rares cas, provoquer une rachianesthésie importante ou totale, susceptible d'entraîner une dépression cardiovasculaire ou une dépression respiratoire. La dépression cardiovasculaire est provoquée par un bloc étendu du système nerveux sympathique, qui peut induire une hypotension et une bradycardie marquées, voire un arrêt cardiaque. La dépression respiratoire peut avoir pour origine l'inhibition de l'innervation des muscles respiratoires (y compris du diaphragme).
Chez les patients âgés et chez les patientes à un stade avancé de la grossesse, le risque d'une rachianesthésie importante ou totale est accru. C’est pourquoi une réduction de la dose chez ces patients est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Grossesse et obstétrique: voir le chapitre «Grossesse/allaitement».
Indépendamment de l'anesthésique local utilisé, les patients hypovolémiques peuvent développer une hypotension soudaine et grave pendant une anesthésie intrathécale.
Les lésions neurologiques constituent une conséquence rare de l'anesthésie intrathécale et peuvent entraîner paresthésie, anesthésie, faiblesse motrice et paralysie, qui peuvent occasionnellement persister. Les troubles neurologiques tels que sclérose en plaques, hémiplégie, paraplégie ou troubles neuromusculaires ne devraient pas être influencés négativement par une anesthésie intrathécale. Toutefois, la prudence s'impose avant de procéder à l'anesthésie. Il convient d'évaluer soigneusement le rapport risque-bénéfice.

Interactions

La bupivacaïne sera utilisée avec prudence chez les patients traités simultanément par d'autres anesthésiques locaux ou d'autres principes actifs de structure apparentée aux anesthésiques locaux de type amide (antiarythmiques comme par ex. lidocaïne, méxilétine et tocaïnide), car leurs effets toxiques systémiques sont additifs. Aucune étude d’interactions spécifique entre la bupivacaïne et les antiarythmiques de classe III (par ex. l’amiodarone) n’a été effectuée. La prudence est toutefois recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse / allaitement

Carbostesin 0,5% hyperbare ne doit pas être utilisé dans la première phase de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, étant donné que des effets tératogènes ont été observés dans des essais sur des animaux et qu'on ne dispose pas d'expérience au sujet de l'utilisation de Carbostesin 0,5% hyperbare chez la femme au début de la grossesse.
La bupivacaïne traverse le placenta par diffusion et atteint aussi des concentrations pharmacologiquement efficaces dans le fœtus. Aucune étude contrôlée n'est disponible sur les effets éventuels de Carbostesin 0,5% hyperbare sur l'embryon ou le fœtus lors d'une exposition de la mère pendant la grossesse.
Lors d'une utilisation de bupivacaïne en obstétrique, une hypotension artérielle chez la mère est une complication possible.
Après administration de Carbostesin 0,5% hyperbare pendant l'accouchement, il est possible que le nouveau-né présente des déficits neurophysiologiques.
Aux stades avancés de la grossesse, la dose de bupivacaïne doit être réduite.
En obstétrique, Carbostesin 0,5% hyperbare ne doit pas être utilisé pour un accouchement par voie basse. Une utilisation en obstétrique n'est indiquée que lors d'une césarienne, étant donné que Carbostesin 0,5% hyperbare provoque un bloc moteur important. Dans le cas d'un accouchement assisté par voie basse (extraction par ventouse obstétricale ou forceps), on utilisera par principe de plus faibles concentrations.
Allaitement
On ignore à ce jour quel est le degré de sécurité et d'innocuité d'une rachianesthésie par Carbostesin 0,5% hyperbare pendant la période d'allaitement.
Comme les autres anesthésiques locaux, la bupivacaïne peut passer dans le lait maternel, mais en quantités si faibles qu'en général, aucun risque pour le nouveau-né n’est à craindre.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

En cas de conduite et d’utilisation de machines, de légers troubles passagers de la concentration ainsi qu’une entrave passagère de la capacité à se déplacer peuvent se manifester, en fonction de la dose de l’anesthésique local.

Effets indésirables

Le profil de sécurité de Carbostesin est comparable à celui des autres anesthésiques locaux à longue durée d'action, administrés par voie intrathécale.
Les effets indésirables provoqués par le médicament en soi ne peuvent que difficilement être distingués des:
·effets physiologiques d'une anesthésie par blocage nerveux (par ex. chute tensionnelle, bradycardie, rétention urinaire transitoire),
·événements qui ont été provoqués directement ou indirectement par la ponction (par ex. hématome médullaire ou méningite, abcès épidural),
·événements qui peuvent être liés à une perte de liquide céphalo-rachidien (par ex. céphalée liée à la technique de ponction).
Troubles du système immunitaireRare (>1/10’000, <1/1'000): réactions allergiques, choc anaphylactique.
Troubles du système nerveuxUne lésion neurologique représente une conséquence rare mais connue de la rachianesthésie et peut être imputée à diverses causes, comme une lésion directe de la moelle épinière ou des nerfs rachidiens, un syndrome de l’artère spinale antérieure, l'injection d’une substance irritante ou l'injection d’une solution non stérile et le développement d’un processus expansif (hématome ou abcès) dans le canal médullaire.
Les conséquences possibles sont les suivantes: paresthésies ou anesthésies locales, faiblesse motrice, perte du contrôle sphinctérien, incontinence urinaire ou fécale et paraplégie. Ces phénomènes sont parfois irréversibles.
Des complications neurologiques de ce type ont été observées avec tous les anesthésiques locaux utilisés pour la rachianesthésie.Fréquent (>1/100, <1/10): céphalée postponctionnelle.Peu fréquent (>1/1'000, <1/100): paresthésie, parésie, dysesthésie.Rare (>1/10'000, <1/1'000): blocage spinal involontaire et total, paraplégie, paralysie, neuropathie, arachnoïdite.
Troubles cardiovasculairesTrès fréquent (>1/10): hypotension, bradycardie.Rare (>1/10'000, <1/1'000): arrêt cardiaque.
Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinauxRare (>1/10'000, <1/1'000): dépression respiratoire.Troubles gastro-intestinauxTrès fréquent (>1/10): nausée.Fréquent (>1/100, <1/10): vomissement.
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des osPeu fréquent (>1/1'000, <1/100): faiblesse musculaire, dorsalgies.Troubles rénaux et urinairesFréquent (>1/100, <1/10): rétention urinaire, incontinence urinaire.

Surdosage

Toxicité systémique aiguë
Aux doses recommandées, une toxicité systémique est très peu vraisemblable et n’a jamais été observée. Toutefois, en cas d'administration concomitante d'autres anesthésiques locaux, les effets toxiques sont additifs et peuvent provoquer des réactions toxiques systémiques.
Les réactions toxiques systémiques touchent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire.
Ces réactions sont dues à des concentrations plasmatiques élevées d’anesthésiques locaux qui:
·sont administrés accidentellement par voie intravasculaire ou en surdosage ou
·sont anormalement vite absorbés par des régions fortement vascularisées (voir "Mises en garde et précautions").
Les réactions au niveau du SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament en termes de quantité et de qualité.
Des anesthésiques locaux administrés accidentellement par voie intravasculaire peuvent provoquer immédiatement (en l’espace de quelques secondes à quelques minutes) des réactions toxiques systémiques. En cas de surdosage, ces réactions apparaissent plus tardivement en raison de l’augmentation plus lente de la concentration sanguine des anesthésiques locaux (15 à 60 minutes après une injection).
Toxicité pour le système nerveux central
Cette toxicité évolue par étapes, avec des symptômes dont la gravité va croissant. Les premiers symptômes peuvent englober une légère confusion, des paresthésies circumorales, une insensibilité de la langue, une hyperacousie, un acouphène et des troubles de la vue. Une dysarthrie, des secousses musculaires, des tremblements sont plus graves et peuvent précéder des crampes générales. De tels signes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions épileptiques (grand mal) qui peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes.
L'activité musculaire accrue et la gêne respiratoire associées aux spasmes entraînent rapidement l'apparition d'hypercapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L'acidose, l‘hyperkaliémie et l’hypoxie accentuent et prolongent la durée des effets toxiques des anesthésiques locaux.
Le rétablissement intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du SNC, suivie de son métabolisme et de son élimination. Si l'anesthésique local n'a pas été injecté en grande quantité, le rétablissement peut intervenir rapidement.
Toxicité cardiovasculaire
Les effets toxiques cardiovasculaires sévères sont précédés par les signes d’une toxicité au niveau du système nerveux central, sauf si le patient reçoit un anesthésique général.
L'hypotension, la bradycardie, l'arythmie et l'arrêt cardiaque peuvent être consécutifs à des concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux.
Dans de rares cas, un arrêt cardiaque sans réactions prodromiques du SNC a été observé.
Traitement de la toxicité systémique aiguë
Il faut interrompre immédiatement l'injection de l'anesthésique local lors de l'apparition de signes d'une toxicité systémique aiguë ou d’un bloc spinal total. Les symptômes cardiovasculaires et neurologiques (hypotension, convulsions, dépression du SNC) doivent être traités de manière adéquate.
En cas de collapsus circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire rapide est nécessaire. Un apport optimal d'oxygène, une assistance respiratoire, un soutien de la circulation et un traitement de l'acidose sont des mesures vitales, car l’hypoxie et l’acidose accentuent la toxicité systémique des anesthésiques locaux. L'adrénaline (0,1 à 0,2 mg par voie i.v. ou intracardiaque) devrait être administrée aussi rapidement que possible, et de manière répétée si nécessaire.
En cas de dépression cardiovasculaire manifeste (hypotension, bradycardie), on apportera un supplément volumique par voie i.v. et on administrere de l'éphédrine 5 à 10 mg par voie i.v. Si nécessaire, on répétera l'administration après 2 à 3 minutes.
Lors de l’apparition de convulsions, les étapes du traitement doivent viser les objectifs suivants:
Maintenir l'apport d'oxygène. Suppression des convulsions et soutien de la circulation sanguine, si nécessaire fournir masque et poche ou procéder à une intubation trachéale. Administrer un produit anticonvulsivant par voie i.v. si les convulsions ne disparaissent pas spontanément en 15 à 20 secondes. Le thiopental sodique i.v. 1 à 3 mg/kg fait rapidement cesser les convulsions. Une autre possibilité consiste à administrer du diazépam i.v. 0,1 mg/kg, bien qu’il agisse lentement. Des crampes qui durent peuvent mettre en danger la respiration et l’approvisionnement en oxygène du patient. L’injection d’un myorelaxant (comme la succinylcholine 1 mg/kg) stoppera rapidement les crampes, soulageant la respiration et permettant le contrôle de l’apport en oxygène. Dans de tels cas, une intubation endotrachéale doit être envisagée.

Propriétés/Effets

Code ATC: N01BB01
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
Carbostesin 0,5% hyperbare est une solution aqueuse stérile. L’adjonction de 8% de glucose rend la solution hyperbare. La densité relative de la solution est de 1,026 à 20 °C. Le pH de la solution est compris entre 4,0 et 6,0. Carbostesin 0,5% hyperbare est un anesthésique local de type amide.
En tant qu’anesthésique intrathécal, Carbostesin 0,5% hyperbare agit rapidement et sa durée d’action est moyenne à longue, suivant la dose. La diffusion des solutions hyperbares dans l’espace sous-arachnoïdien dépend essentiellement de la pesanteur, soit de la position du patient pendant les 20 à 30 premières minutes. La diffusion céphalique des solutions hyperbares est plus importante que celle des solutions isobares même en position horizontale, position dans laquelle la pesanteur n’intervient pratiquement pas. La durée d’action de l’anesthésie semble plus courte car la distribution intrathécale est plus importante, de sorte que la concentration moyenne est plus faible.
La bupivacaïne (comme d’autres anesthésiques locaux) provoque un blocage réversible de la transmission de l’influx le long des fibres nerveuses en inhibant l’influx des ions sodium à travers la membrane nerveuse. Les anesthésiques locaux de type amide agissent à l’intérieur des canaux sodiques de la membrane nerveuse.

Pharmacocinétique

Absorption
L’absorption à partir de l’espace sous-arachnoïdien est relativement lente. De ce fait et du fait que la dose nécessaire pour l'anesthésie intrathécale est faible, la concentration plasmatique maximale est peu élevée et s’élève à environ 0,4 mg/ml pour 100 mg de substance administrée. La dose maximale recommandée de 20 mg de bupivacaïne entraîne des concentrations plasmatiques inférieures à 0,1 mg/ml.
Distribution
La bupivacaïne a une valeur pKa de 8,2 et un coefficient de distribution de 346 (25 °C, n-octanol/solution tampon phosphate pH 7,4). L'activité pharmacologique des métabolites est plus faible que celle de la bupivacaïne. Le volume de distribution de la bupivacaïne s’élève à 73 l à l’état stationnaire.
La bupivacaïne est essentiellement liée à l’alpha-1 glycoprotéine acide dans le plasma. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 96%.
L’augmentation du taux d’alpha-1 glycoprotéine acide qui se produit après les interventions chirurgicales majeures peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique totale de bupivacaïne. La teneur en principe actif libre reste la même. Cela explique pourquoi des concentrations plasmatiques totales dépassant le seuil apparemment toxique de 2,6 à 3,0 mg/l sont bien tolérées.
Métabolisme/Élimination
La clairance plasmatique totale de la bupivacaïne est de 0,58 l/min, sa demi-vie d’élimination est de 2,7 heures et son taux d'extraction hépatique est de 0,38 après une injection i.v.
La bupivacaïne est métabolisée de façon extensive dans le foie, principalement par hydroxylation aromatique en 4-hydroxy-bupivacaïne et par Ndéalkylation en pipécolylxylidine (PPX), dans les deux cas par le cytochrome P450 CYP3A4. Approximativement 1% de la bupivacaïne est éliminé sous forme inchangée dans les urines de 24 heures, et environ 5% sous forme métabolisée en PPX. Pendant et après l’administration continue de bupivacaïne, les concentrations plasmatiques de PPX et de 4-hydroxy-bupivacaïne sont basses par rapport à celles de la substance mère.
Cinétique pour certains groupes de patients
La bupivacaïne traverse rapidement la barrière placentaire et l'équilibre par rapport à la concentration libre est vite atteint. Chez le fœtus, le taux de liaison aux protéines plasmatiques est inférieur à celui de la mère, ce qui conduit à une concentration plasmatique totale plus faible.

Données précliniques

Les études de toxicité avec la bupivacaïne n'ont indiqué aucun autre indice de dangers pour l'homme que les risques à prévoir en raison de l'action pharmacodynamique de la bupivacaïne à dose élevée (par ex. symptômes au niveau du SNC, cardiotoxicité).
Mutagénicité et cancérogénicité
La bupivacaïne n’a montré aucun potentiel mutagène dans le test de mutagénicité bactérienne in vitro et dans le test du micronoyau in vivo. Aucune étude à long terme sur le potentiel cancérigène de la bupivacaïne n'a été réalisée.
Toxicité sur la reproduction
Des expérimentations animales avec des doses correspondant à une dose totale de 400 mg ou équivalant à cinq ou neuf fois la dose utilisée chez l'homme ont constaté chez le lapin des effets mortels pour l'embryon et chez le rat un taux de survie réduit de la descendance des animaux exposés. Dans une étude sur des singes rhésus, des indices d'une modification du développement comportemental postnatal ont été trouvés chez les animaux exposés à la bupivacaïne au moment de leur naissance.

Remarques particulières

Incompatibilités
D’une manière générale, il est déconseillé d’ajouter des produits aux solutions à usage rachidien. En particulier, aucune solution alcaline ne doit être ajoutée car la solubilité de la bupivacaïne est limitée lorsque le pH est >6,5.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP».
Remarques concernant le stockage
Stocker hors de portée des enfants. Conserver Carbostesin hyperbare à température ambiante (15 à 25 °C). Ne pas congeler les solutions.
Remarques concernant la manipulation
Étant donné que Carbostesin hyperbare contient du glucose, une caramélisation est possible lors du passage à l’autoclave. C’est pourquoi Carbostesin hyperbare ne doit pas être restérilisé.
Tous les restes éventuels de solution inutilisée doivent être jetés après l'utilisation des ampoules de verre, étant donné que la solution ne contient pas d'agent conservateur.

Numéro d'autorisation

45590 (Swissmedic)

Présentation

Ampoules (verre): 5 × 4 ml [B]

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Août 2017