Interactions

En raison d’une induction enzymatique, un traitement avec Timonil peut annuler l’effet thérapeutique des médicaments contenant des estrogènes et/ou de la progestérone (p. ex. échec de la contraception).
L’administration simultanée d’inhibiteurs du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de l’époxyde hydrolase et de carbamazépine peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine ou d’époxy-10,11-carbamazépine, lesquelles peuvent éventuellement induire des effets indésirables. Il convient donc d’ajuster la posologie de Timonil et de surveiller la concentration plasmatique.
L’administration simultanée d’inducteurs du CYP3A4 peut augmenter le métabolisme de Timonil et entraîner ainsi une diminution de la concentration sérique de carbamazépine et une éventuelle réduction de l’effet thérapeutique. De la même manière, l’arrêt de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et entraîner ainsi une augmentation de la concentration sérique de carbamazépine. Il pourrait donc s’avérer nécessaire d’ajuster la posologie de Timonil.
La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et de phase II. La carbamazépine peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et métabolisées principalement par le CYP3A4 (cf. « Interactions »).
L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thromobose.
Monitoring du taux plasmatique
Bien que la corrélation entre la posologie et les taux plasmatiques de carbamazépine, ainsi qu’entre les taux plasmatiques et l’efficacité clinique ou la tolérance, soit assez faible, la détermination des concentrations plasmatiques peut néanmoins s’avérer utile dans les cas suivants : augmentation subite et importante de la fréquence des crises, vérification de l’observance du traitement ; grossesse ; chez l’enfant ou l’adolescent ; lors de suspicion de troubles de l’absorption ; lorsqu’un effet toxique est suspecté lors de polymédication (cf. « Interactions »).
Changement de traitement
Un arrêt subit du traitement par Timonil peut provoquer des crises, c’est pourquoi la carbamazépine doit être arrêtée progressivement sur 6 mois. Si un changement de traitement s’avère nécessaire chez des patients épileptiques, ce changement ne devra pas se faire brusquement, mais en diminuant Timonil progressivement tout en instaurant un autre traitement antiépileptique.
Si le traitement par Timonil doit être interrompu brusquement chez des patients épileptiques, le passage à un autre antiépileptique doit se faire sous couvert d’un médicament approprié (p. ex. diazépam i.v. ou rectal, ou bien phénytoïne i.v.).
Chutes
Le traitement par Timonil a été associé à la survenue d’ataxie, de vertiges, de somnolence, d’hypotension, d’ètats confusionnels ou de sédation (voir « Effets indésirables »), ce qui peut conduire à des chutes et ainsi à des fractures ou autres blessures. Chez les patients souffrant de maladies ou de troubles ou bien prenant des médicaments qui peuvent renforcer ces effets secondaires, une évaluation complète du risque de chute doit régulièrement être prise en considération en cas de traitement de longue durée par Timonil.
Autres mises en garde
Timonil sirop contient du parahydroxybenzoate qui peut déclencher des réactions allergiques (éventuellement retardées). Timonil sirop contient comme édulcorant du cyclamate de sodium et convient donc aussi aux diabétiques.
En raison de la possibilité de photosensibilisation, les patients devraient se protéger d’un fort ensoleillement pendant le traitement par carbamazépine.
Interactions
Le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) est la principale enzyme catalysant la formation du métabolite actif : l’époxy-10,11-carbamazépine. L’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine susceptible d’induire des effets indésirables. L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 peut au contraire stimuler le métabolisme de Timonil, faire baisser le taux sérique de carbamazépine et éventuellement conduire à une diminution de l’effet thérapeutique. De même, l’interruption de l’administration d’un inducteur du CYP3A4 peut diminuer le métabolisme de la carbamazépine et conduire ainsi à une élévation des taux sériques de carbamazépine.
La carbamazépine est un inducteur puissant du CYP3A4 et d’autres enzymes hépatiques de phase I et phase II. Elle peut donc éventuellement réduire les concentrations plasmatiques de substances administrées simultanément et principalement métabolisées par le CYP3A4.
L’époxyde hydrolase microsomale humaine est considérée comme un enzyme responsable de la formation de dérivés 10,11-transdiol à partir de l’époxy-10,11 -carbamazépine. L’utilisation concomitante de substances inhibant l’époxyde hydrolase microsomiale (p. ex. l’acide valproïque) peut provoquer une augmentation du taux sanguin d’époxy-10,11-carbamazépine.
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
L’élévation des concentrations plasmatiques de carbamazépine pouvant entraîner des réactions indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être ajustée en conséquence et/ou les concentrations plasmatiques être surveillées, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes :
Substances antituberculeuses : isoniazide.
Substances cardiovasculaires : vérapamil, diltiazem.
Analgésiques, antiphlogistiques : dextropropoxyphène, ibuprofène.
Antidépresseurs : éventuellement désipramine, viloxazine, fluoxétine, fluvoxamine, trazodone, paroxétine.
Substances gastrointestinales : éventuellement cimétidine, oméprazole.
Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide.
Androgènes : danazol.
Antibiotiques : antibiotiques macrolides (p. ex. érythromycine, troléandomycine, josamycine, clarithromycine, ciprofloxacine).
Antimycosiques : dérivés azolés (p. ex. itraconazole, kétoconazole, fluconazole, voriconazole). D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole.
Antihistaminiques : terfénadine, loratadine.
Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH (p. ex. ritonavir).
Antiépileptiques : stiripentol, vigabatrine.
Antipsychotiques : loxapine, olanzapine, quétiapine.
Myorelaxants : oxybutynine, dantrolène.
Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire : ticlopidine.
Autres : jus de pamplemousse, nicotinamide (seulement à forte dose).
Substances susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques d’époxy-10,11-carbamazépine :
L’augmentation du taux plasmatique d’époxy-10,11-carbamazépine pouvant causer des effets indésirables (p. ex. vertiges, somnolence, ataxie, diplopie), la posologie de Timonil doit être surveillée attentivement et éventuellement ajustée, en cas d’administration simultanée avec les substances suivantes : brivaracétam, loxapine, quétiapine, primidone, progabide, acide valproïque, valnoctamide et valpromide.
Substances susceptibles de faire baisser les concentrations plasmatiques de carbamazépine :
La dose de Timonil doit être ajustée le cas échéant si les substances suivantes sont utilisées comme médication concomitante :
Antiépileptiques : phénobarbital, primidone, mésuximide, felbamate, oxcarbazépine, phensuximide, phénytoïne (pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine), fosphénytoïne, clonazépam.
Cytostatiques : cisplatine, doxorubicine.
Substances antituberculeuses : rifampicine.
Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline, aminophylline.
Substances dermatologiques : isotrétinoïne.
Autres : préparations phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Effet de Timonil sur les taux plasmatiques de substances administrées simultanément :
La carbamazépine peut abaisser les concentrations plasmatiques de certains médicaments et diminuer leur activité, voire même la supprimer. La posologie des médicaments suivants devra éventuellement être ajustée aux exigences cliniques :
Analgésiques/antiphlogistiques : buprénorphine, méthadone, fentanyl, paracétamol (un traitement à long terme par la carbamazépine et le paracétamol (acétaminophène) pourrait provoquer une hépatotoxicité), phénazone (antipyrine), tramadol.
Antibiotiques : doxycycline, rifabutine.
Anticoagulants : anticoagulants oraux (warfarine, phenprocoumone, dicoumarol, acénocoumarol, rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban).
Antidépresseurs : antidépresseurs tricycliques (p. ex. imipramine, amitriptyline, nortryptiline, clomipramine), bupropion (la carbamazépine peut abaisser le taux plasmatique du bupropion et élever celui de son métabolite l’hydroxybupropion et réduire ainsi l’efficacité clinique et la sécurité du bupropion), citalopram, miansérine, néfazodone, sertraline, trazodone. Timonil ne doit pas être utilisé en combinaison avec des inhibiteurs de la MAO ; avant d’administrer le Timonil, il faut arrêter les inhibiteurs de la MAO pendant 2 semaines au moins, plus longtemps si la situation clinique le permet (voir « Contre-indications »).
Antiémétiques : aprépitant.
Antiépileptiques : clobazam, clonazépam, éthosuximide, felbamate, lamotrigine, eslicarbazépine, oxcarbazépine, primidone, tiagabine, topiramate, acide valproïque, zonisamide. Pour prévenir une intoxication à la phénytoïne et des concentrations subthérapeutiques de carbamazépine, il est recommandé d’ajuster la concentration plasmatique de phénytoïne à 13 µg/ml avant de commencer le traitement par la carbamazépine. Dans de rares cas, une élévation des taux plasmatiques de méphénytoïne a été décrite, pouvant conduire dans des cas exceptionnels à des états confusionnels et même jusqu’au coma.
Antimycosiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole. D’autres anticonvulsivants sont éventuellement recommandés chez les patients traités par le voriconazole et l’itraconazole
Antihelminthiques : praziquantel ; albendazole.
Cytostatiques : imatinib ; cyclophosphamide, lapatinib, temsirolimus.
Antipsychotiques : clozapine, halopéridol, brompéridol, olanzapine, quétiapine, rispéridone, ziprasidone, aripiprazole, palipéridone.
Substances antivirales : inhibiteurs de la protéase pour le traitement du VIH : p ex. indinavir, ritonavir, saquinavir.
Anxiolytiques : alprazolam, midazolam.
Bronchodilatateurs ou antiasthmatiques : théophylline.
Substances cardiovasculaires : inhibiteurs du canal calcique (groupe des dihydropyridines) p ex. félodipine, digoxine, quinidine, propranolol, simvastatine, atorvastatine, lovastatine, cérivastatine, ivabradine.
Corticostéroïdes : p. ex. prednisolone, dexaméthasone.
Immunosuppresseurs : ciclosporine, tacrolimus, évérolimus,sirolimus.
Hormones thyroïdiennes : lévothyroxine : la carbamazépine semble accroître l’élimination des hormones thyroïdiennes et en augmenter les besoins chez les patients souffrant d’hypothyroïdie. C’est pourquoi chez les patients qui reçoivent une thérapie de substitution, il faut contrôler les paramètres thyroïdiens au début et à la fin d’un traitement par Timonil. Le cas échéant, il faut procéder à un ajustement posologique des préparations à base d’hormones thyroïdiennes. En particulier, le traitement simultané par carbamazépine et autres anticonvulsifs (p. ex. phénobarbital) peut modifier la fonction thyroïdienne.
Contraceptifs : sous les contraceptifs hormonaux des métrorragies soudaines peuvent se produire en sus de la diminution d’effet des contraceptifs hormonaux. C’est pourquoi la contraception orale devrait contenir plus de 50 mcg d’œstrogène ou il faudrait recommander d’autres méthodes contraceptives, non hormonales).
Médicaments destinés au traitement de la dysfonction érectile : tadalafil.
À évaluer en cas de traitement associé :
Il a été indiqué que l’utilisation simultanée de la carbamazépine et du lévétiracétam augmente la toxicité de la carbamazépine.
Selon certains rapports, le traitement concomitant par la carbamazépine et l’isoniazide augmente l’hépatotoxicité de l’isoniazide.
L’association de carbamazépine et de lithium ou de métoclopramide et de carbamazépine peut aggraver les effets neurotoxiques des deux substances. C’est pourquoi il est nécessaire de surveiller attentivement les symptômes cliniques. Un traitement antérieur par neuroleptiques doit dater de plus de 8 semaines et ne pas avoir lieu simultanément. Il faut veiller aux signes suivants de symptômes neurotoxiques : démarche hésitante, ataxie, nystagmus horizontal, réflexes accrus, fasciculations musculaires.
Dans la littérature, il est mentionné que la prise additionnelle de carbamazépine lors de traitement préexistant par des neuroleptiques peut élever le risque de survenue d’un syndrome malin des neuroleptiques ou d’un syndrome de Steven-Johnson.
L’association de Timonil et de certains diurétiques (hydrochlorothiazide, furosémide) peut conduire à une hyponatrémie symptomatique.
La carbamazépine peut s’opposer aux effets des myorelaxants non dépolarisants (pancuronium p. ex.) ; leur posologie doit être augmentée le cas échéant et les patients doivent être surveillés attentivement en cas de suppression plus rapide que prévue du bloc neuromusculaire.
Au même titre que les autres médicaments psycho-actifs, la carbamazépine peut réduire la tolérance à l’alcool ; il est donc préférable que le patient s’abstienne d’en consommer.
L’utilisation concomitante de la carbamazépine et d’anticoagulants oraux à action directe (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, édoxaban) peut conduire à des concentrations plasmatiques réduites des anticoagulants oraux à action directe et augmenter ainsi le risque de thrombose. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance étroite est par conséquent recommandée afin d’identifier les éventuels signes et symptômes d’une thrombose.
À prendre en considération lors de tests sérologiques :
La carbamazépine pourrait donner des résultats faux positifs lors du dosage de la perphénazine dans les analyses par CLHP, suite à une interférence.
La carbamazépine et son métabolite 10,11-époxyde pourraient donner des résultats faux positifs lors du dosage des antidépresseurs tricycliques dans les essais immunologiques par polarisation de fluorescence.