Mises en garde et précautions

Mises en garde et précautions d’ordre général
Timonil ne sera administré que sous surveillance médicale.
Timonil ne sera prescrit qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque et sous surveillance attentive des patients :
ayant présenté ou présentant à l’anamnèse des pathologies, ou avec anamnèse de réactions indésirables hématologiques à d’autres médicaments
dont le métabolisme sodique est perturbé
présentant des pathologies cardiaques, hépatiques ou rénales, également dans leurs antécédents (cf. « Mises en garde et précautions »)
après interruption du traitement par Timonil, ou aux patients qui ont déjà interrompu au préalable un traitement par carbamazépine.
Évènements hématologiques
La survenue d’une agranulocytose ou d’une anémie aplasique a été mise en relation avec l’emploi de Timonil. Il est cependant difficile d’obtenir des évaluations pertinentes de ce risque avec Timonil en raison de la fréquence très faible de ces affections. Des évaluations du risque ont montré que l’incidence pour Timonil n’était pas plus élevée que l’incidence dans la population générale non traitée, pour laquelle la probabilité de survenue est de 4.7 cas/mio/an pour l’agranulocytose et de 2.0 cas/mio/an pour l’anémie aplasique.
Le traitement par Timonil s’accompagne occasionnellement, voire fréquemment, d’une légère diminution de la numération des thrombocytes ou des leucocytes qui peut être persistante mais qui, dans la plupart des cas, s’avère passagère et il est peu vraisemblable qu’elle annonce une anémie aplasique ou une agranulocytose.
Toutefois, une numération formule sanguine incluant les thrombocytes et les réticulocytes, ainsi que la détermination du fer sérique devraient être effectuées avant le début du traitement, afin de disposer de valeurs de référence, puis régulièrement par la suite.
Si, en cours de traitement, une persistance des valeurs basses ou diminuées des leucocytes ou des thrombocytes est observée, le patient et sa formule sanguine seront surveillés étroitement. Le traitement par Timonil sera interrompu dès les moindres signes de dépression médullaire significative.
Les patients doivent être informés des signes précoces d’intoxication, des symptômes révélateurs d’une complication hématologique éventuelle, ainsi que des symptômes de réactions d’hypersensibilité cutanée ou hépatique. Les patients doivent être informés qu’ils doivent contacter leur médecin immédiatement en cas de manifestations telles que fièvre, maux de gorge, infections périnéales, exanthème, ulcérations buccales, ecchymoses apparaissant facilement, pétéchies ou purpura hémorragique.
Réactions cutanées graves
Des réactions dermatologiques sévères, dont la nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) et le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ont été observées dans de rares cas après utilisation de la carbamazépine. Ces patients doivent être hospitalisés le cas échéant, car ces symptômes peuvent mettre leur vie en danger. La plupart des cas de SJS/NET ont été observés dans les premiers mois de traitement par la carbamazépine. Dans les pays dont la population est majoritairement caucasienne, la fréquence de ces réactions cutanées est estimée à 1-6 nouveaux patients sur 10 000. Dans certains pays asiatiques, le risque est cependant environ 10 fois plus élevé, selon les estimations.
Dès que les signes ou symptômes d’une réaction cutanée sévère sont constatés, il faut arrêter immédiatement le Timonil et envisager un autre traitement.
Il semble de plus en plus évident que différents allèles HLA jouent un rôle dans le contexte des réactions immunes indésirables chez des patients prédisposés.
Association avec l’allèle HLA-A*3101
L’antigène leucocytaire humain (HLA) A*3101 peut constituer un facteur de risque de développement de réactions cutanées indésirables telles que SJS/TEN, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), AGEP (pustulose exanthémateuse aigüe généralisée) et exanthèmes maculo-papuleux.
Les études génétiques rétrospectives sur la population japonaise et de l’Europe du Nord ont montré une association entre les réactions cutanées graves (SJS/TEN, DRESS, AGEP) et des exanthèmes maculo-papuleux dans un contexte d’utilisation de carbamazépine et la présence de l’allèle HLA-A*3101.
La fréquence de cet allèle varie fortement au sein des différents groupes ethniques. Dans la population européenne, la fréquence est d’environ 2-5% et dans la population japonaise d’environ 10%. Au sein de la majorité des populations australienne, asiatique, africaine et nord-américaine, on estime la fréquence de cet allèle à moins de 5%. Dans la population de l’Europe de l’Ouest, la fréquence de l’allèle HLA-A*3101 est évaluée selon la région géographique à environ 6.7%. Il existe quelques exceptions avec une fréquence de 5-12%. Parmi les groupes ethniques suivants, la fréquence est estimée supérieure à 15% : Amérique du Sud (Argentine et Brésil), Amérique du Nord (Navajo et Sioux aux Etats-Unis, Indiens Seri de Sonora au Mexique,) et Sud de l’Inde (Tamil Nadu).
La fréquence de l’allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle en question dans les populations spécifiées. C’est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d’une copie sur au moins l’un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle.
Avant l’instauration d’un traitement par Timonil, il est recommandé d’examiner les patients dont l’origine représente un risque (par exemple les patients du Japon, les Caucasiens), et les populations indigènes d’Amérique, les patients d’origine espagnole ou portugaise ainsi que les patients originaires du Sud de l’Inde ou de l’Arabie), afin d’établir la présence de l’allèle HLA-A*3101 (cf. « Posologie/Mode d’emploi »). En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, à moins que le bénéfice attendu ne dépasse le risque encouru. Un dépistage HLA-A*3101 n’est en général par recommandé chez les patients déjà traités depuis longtemps par Timonil, puisque les SJS/TEN, AGEP, DRESS et exanthèmes maculo-papuleux n’apparaissent la plupart du temps qu’au cours des premiers mois de traitement.
Association avec l’allèle HLA- B*1502
Des études rétrospectives menées sur des patients de l’ethnie chinoise Han et sur des patients d’origine thaïlandaise ont montré une forte corrélation entre les réactions cutanées SJS/NET en relation avec l’utilisation de la carbamazépine et la présence de l’allèle HLA-B*1502 du Human Leucozyte Antigen. La fréquence de cet allèle est de 2-12% dans la population de l’ethnie chinoise Han et d’environ 8% en Thaïlande. Dans les pays asiatiques (p. ex. Taïwan, la Malaisie et les Philippines), où la fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est plus élevée, l’effet indésirable SJS est rapporté plus souvent (« occasionnellement » au lieu de « rarement »). La fréquence des porteurs de cet allèle est supérieure à 15% dans les Philippines et dans certaines populations malaises. Des fréquences de cet allèle allant jusqu’à 2% et 6% ont été rapportées en Corée et en Inde. La fréquence de l’allèle HLA-B*1502 est négligeable chez les Caucasiens, tout comme chez les Africains, la population indigène d’Amérique, les Japonais et les personnes d’origine espagnole (<1%).
La fréquence de l’allèle présentée ici représente le pourcentage de chromosomes porteurs de l’allèle en question dans les populations spécifiées. C’est-à-dire que le pourcentage de patients porteurs d’une copie sur au moins l’un de leurs deux chromosomes (c.-à-d. la « fréquence des porteurs ») est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle. Par conséquent, le pourcentage de patients à risque est presque deux fois plus élevé que la fréquence de l’allèle.
Les patients dont l’origine représente un risque devraient, avant un traitement par Timonil, être examinés afin de déterminer s’ils sont porteurs de l’allèle HLA-B*1502. En cas de résultat positif, il faut renoncer au traitement par Timonil, sauf si l’avantage est significativement supérieur au risque. Il faut prendre en compte lors de l’évaluation du risque que HLA-B*1502 est aussi un facteur de risque pour d’autres antiépileptiques. Un dépistage de HLA-B*1502 dans les populations où la fréquence de l’allèle est faible n’est pas nécessaire. De même, le dépistage n’est pas non plus indiqué chez les patients qui utilisent Timonil depuis longtemps, car SJS et NET surviennent la plupart du temps dans les premiers mois de traitement.
L’identification des porteurs de l’allèle HLA- B*1502 ainsi que la suppression du traitement par carbamazépine chez ces patients d’origine chinoise Han a mené à une diminution de l’incidence des SJS/TEN induits par la carbamazépine.
Le dépistage génétique ne peut pas remplacer l’observation attentive des patients, car de nombreux patients qui sont porteurs de l’allèle HLA-B*1502 ne développent pas un SJS/NET alors que des patients ne présentant aucun risque génétique peuvent être atteints d’un SJS/NET. La situation est similaire chez les patients porteurs de l’allèle HLA-A*3101 et traités par Timonil. Il est possible que ces patients ne développent pas de SJS/NET, DRESS, AGEP ou exanthèmes maculo-papuleux. Toutefois, des patients non porteurs de HLA-A*3101 peuvent aussi développer des réactions cutanées indésirables graves. Il n’a pas encore été étudié dans quelle mesure d’autres facteurs tels que la posologie, l’observance, la comédication et la co-morbidité favorisent l’apparition de ces effets indésirables cutanés graves.
Autres réactions dermatologiques
Les réactions cutanées légères, comme un exanthème maculeux ou maculo-papuleux isolé, sont généralement passagères et sans danger ; elles disparaissent le plus souvent en quelques jours ou semaines sans que le traitement ne soit interrompu ou bien après une réduction de la posologie. Toutefois, comme il est difficile de faire la différence entre une réaction cutanée légère et les premiers signes d’une réaction cutanée sévère, le patient sera soumis à une surveillance attentive et le traitement sera interrompu immédiatement en cas d’aggravation ou de signes indiquant une réaction d’hypersensibilité systémique.
L’allèle HLA-B*1502 n’a aucune influence sur le risque de réactions cutanées légères induites par la carbamazépine.
Une association entre la présence de l’allèle HLA-A*3101 et des réactions indésirables légères dans un contexte d’utilisation de carbamazépine a été démontrée. L’allèle HLA-A*3101 est par conséquent un facteur de risque de développer un syndrome d’hypersensibilité sévère ou un exanthème maculo-papuleux léger sous traitement par la carbamazépine.
Réactions d’hypersensibilité
Timonil peut déclencher des réactions d’hypersensibilité susceptibles de survenir dans différentes associations, notamment le Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS), un syndrome d’hypersensibilité retardée multiorganique comportant fièvre, éruption cutanée, vascularite, lymphadénopathie, pseudolymphomes, arthralgie, leucopénie, éosinophilie, hépatosplénomégalie, anomalies des paramètres hépatiques et syndrome de disparition des voies biliaires (lésion et perte des voies biliaires intrahépatiques). D’autres organes tels que poumon, reins, pancréas, myocarde et côlon peuvent aussi être atteints (cf. « Effets indésirables »).
Environ 25-30% des patients qui présentent une réaction d’hypersensibilité à la carbamazépine développent une réaction croisée à l’oxcarbazépine (Trileptal®) Entre la carbamazépine et des antiépileptiques aromatiques (p. ex. la phénytoïne, la primidone ou le phénobarbital) peut également survenir une réaction croisée.
Interrompre immédiatement Timonil en cas de symptômes évocateurs d’une réaction d’hypersensibilité.
Crises d’épilepsie
La carbamazépine peut provoquer des absences et aggraver les absences existantes. Timonil ne doit donc pas être utilisé chez les patients qui présentent des absences ou des formes mixtes incluant des absences typiques et atypiques. Timonil peut aggraver les crises dans tous ces cas. En cas d’exacerbation des crises, le traitement par Timonil doit être interrompu.
Fonction hépatique
On procédera à une évaluation de la fonction hépatique avant le traitement par Timonil puis de façon périodique, surtout en cas d’antécédents d’affection hépatique et chez les sujets âgés. Timonil devra être interrompu immédiatement en cas d’aggravation d’un dysfonctionnement hépatique ou d’hépatite active.
Fonction rénale
Des analyses complètes d’urine et une détermination de l’urée (BUN) sont recommandées avant le traitement puis périodiquement.
Hyponatrémie
Une hyponatrémie peut survenir au cours d’un traitement par la carbamazépine. Chez les patients présentant des maladies rénales préexistantes associées à de faibles taux de sodium ou chez les patients traités par des médicaments hyponatrémiants (p. ex. diurétiques, médicaments associés à une sécrétion inappropriée d’ADH), la concentration sérique de sodium doit être mesurée avant le traitement par la carbamazépine. La concentration sérique de sodium doit ensuite être mesurée après deux semaines, puis une fois par mois pendant les trois premiers mois du traitement ou selon les besoins cliniques. Ces facteurs de risque (consommation de diurétiques, hyponatrémie associée à des médicaments, patients atteints d’un traumatisme cranio-cérébral, présence de faibles taux de sodium) doivent surtout être pris en considération chez les patients âgés. Si une hyponatrémie est observée, la restriction hydrique est une contre-mesure importante en cas d’indication clinique.
Hypothyroïdie
La carbamazépine peut réduire la concentration sérique d’hormones thyroïdiennes par induction enzymatique, ce qui peut nécessiter l’augmentation de la dose du traitement hormonal substitutif chez les patients en hypothyroïdie. Par conséquent, la surveillance de la fonction thyroïdienne est proposée pour déterminer la dose du traitement hormonal substitutif.
Effets anticholinergiques
Timonil possède une faible activité anticholinergique ; c’est pourquoi les patients dont la pression intraoculaire est augmentée (glaucome) ou qui présentent une rétention urinaire seront surveillés de près au cours du traitement (cf. « Effets indésirables »).
Réactions psychiatriques
Il faudra garder à l’esprit la possibilité de l’activation d’une psychose latente ainsi que l’apparition, chez les sujets âgés, de confusion et d’agitation.
Idées et comportement suicidaires
Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés chez des patientes et des patients traités par des antiépileptiques pour des indications très diverses. À ce sujet, une méta-analyse d’études contrôlées contre placebo a montré un risque légèrement plus élevé. Le mécanisme sous-jacent n’est pas connu.
Les patientes et les patients doivent donc être surveillés par rapport à des idées ou des comportements suicidaires et un traitement approprié doit être instauré le cas échéant. Il faut attirer l’attention des patientes et des patients ou de leur soignant sur le fait qu’ils doivent demander conseil à un médecin dans une telle situation.
Grossesse et femmes en âges de procréer
Lors de l’utilisation de la carbamzépine pendant la grossesse, des malformations congénitales peuvent survenir. Timonil ne doit donc être pris pour le traitement d’une épilepsie pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel justifie les risques potentiels. En cas d’indications psychiatriques et de douleurs neuorpathiques, la carbamazépine ne doit pas être utilisées et il faut recourir à des traitements alternatifs mieux adaptés.
Les femmes enceintes et les femmes en âges de procréer doivent être convenablement informées des risques pendant la grossesse résultant du risque tératogène potentiel pour l’enfant à naître.
Les femmes en âges de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement avec la carbamazépine et jusqu’à 2 semaines après la dernière dose.
Contraceptifs hormonaux
Des métrorragies ont été signalées chez des patientes sous contraceptifs hormonaux ; l’efficacité des contraceptifs hormonauxpeut être annulée par la prise concomitante de Timonil. C’est pourquoi des méthodes de contraception alternatives non hormonales doivent être recommandées aux patientes en âge de procréer recevant un traitement par Timonil.
Effets endocrinologiques
Des cas isolés concernant des troubles de la fertilité masculine et/ou une spermatogenèse anormale ont été rapportés, mais aucune relation de cause à effet n’a été établie.