Chimiothérapeutique bactéricide agissant à deux niveaux 

Composition

Principes actifs: trimethoprimum (TM), 

sulfamethoxazolum (SMZ)
L'association des deux principes actifs de Groprim, à savoir la TM et le SMZ, est désormais couramment appelée co-trimoxazole.

Excipients pro compresso
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Groprim-K comprimé
20 mg de TM, 100 mg de SMZ
Groprim comprimé
80 mg de TM, 400 mg de SMZ
Groprim forte comprimé
160 mg de TM, 800 mg de SMZ

Propriétés/Effets

Code ATC: J01EE01
Les deux principes actifs de Groprim possèdent une activité synergique avec un effet bactéricide. Ils agissent par l'inhibition séquentielle de deux étapes successives de la biosynthèse de l'acide tétrahydrofolique des bactéries. Ce phénomène entraîne l'inhibition de l'élaboration des protéines et des acides ribonucléiques des bactéries. Ce mécanisme d'action permet à la bactéricidie du co-trimoxazole d'être observée in vitro à des concentrations pour lesquelles chacun des composants n'a habituellement qu'une action bactériostatique. Le co-trimoxazole est souvent efficace contre des germes qui sont résistants à chacun des deux principes actifs. En outre, les risques qu'une résistance se développe contre le double mode d'action de cette association sont réduits.
Lorsque le Groprim est administré de manière empirique, il importe de connaître la prévalence locale de la résistance bactérienne au Groprim dans le cadre de l'infection à traiter.
In vitro, le spectre antibactérien du Groprim englobe de nombreux agents pathogènes Gram positifs et Gram négatifs, la sensibilité pouvant toutefois dépendre de la zone géographique concernée:

Germes généralement sensibles [ Â≤2 µg/ml (TMP); Â≤38 µg/ml (SMZ)]
Coques: Moraxella catarrhalis.
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, autres espèces de Citrobacter, Klebsiella oxytoca, autres espèces de Klebsiella, Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, autres espèces de Serratia, Yersinia enterocolitica, autres espèces de Yersinia, Vibrio cholerae.
Autres bâtonnets Gram négatifs: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.
Sur la base des résultats cliniques disponibles, les micro-organismes suivants doivent également être considérés comme sensibles: Brucella, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Germes partiellement sensibles [ Â≥4 µg/ml (TMP); Â≥76 µg/ml (SMZ)]
Coques: Staphylococcus aureus (sensible et résistant à la méticilline), Staphylococcus spp. (coagulase-négatifs), Streptococcus pneumoniae (sensible et résistant à la pénicilline).
Bâtonnets Gram négatifs: Haemophilus influenzae (producteur et non-producteur de b-lactamases), Haemophilus ducreyi, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, autres espèces de Providencia, Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (anciennement Xanthomonas maltophilia).
Autres bâtonnets Gram négatifs: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (surtout A. baumanii), Aeromonas hydrophila.

Germes résistants [ Â≥8 µg/ml (TMP); Â≥152 µg/ml (SMZ)]

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas ­aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides
, autres germes strictement anaérobies.
Lors d'infections dues à des germes à sensibilité intermédiaire, il est recommandé de procéder à un test de sensibilité afin d'exclure une éventuelle résistance.
La sensibilité au Groprim peut être déterminée grâce à des méthodes normalisées telles que celles recommandées par le National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), en utilisant des tests à disques ou bien des tests de dilution. Voici les paramètres recommandés par le NCCLS comme critères de sensibilité:

--------------------------------------------------------------------------------
                 | Test à disques*                     Test de dilution** CMI
                  Diamètre de la zone                 (mg/l) TM + SMZ |
                  d'inhibition (mm)
--------------------------------------------------------------------------------
| Sensibilité   | Â≥ 16                                | Â≤ 2 + Â≤ 38           |
| intermédiaire | 11 - 15                             | 4 + 76                 |
--------------------------------------------------------------------------------
| Résistance    | Â≤ 10                                | Â≥ 8 + Â≥ 152          |
--------------------------------------------------------------------------------
 
* Disque: 1,25 µg de TM et 23,75 µg de SMZ 
Apparition de résistance/résistance croisée
Une résistance contre le co-trimoxazole n'apparaît que rarement au cours d'un 
traitement par cet antibiotique. Il existe une résistance croisée avec tous 
les sulfamides. L'acquisition d'une résistance contre le co-trimoxazole ne 
peut entraîner des résistances croisées avec des antibiotiques chimiquement 
non apparentés.
 
Synergie/antagonisme
Il existe une synergie très nette entre le sulfaméthoxazole et le triméthoprime.
Généralement, cette synergie persiste également dans le cas où il existe une 
résistance contre l'un des deux composants.

Pharmacocinétique

Le TMP et le SMZ ont des propriétés pharmacocinétiques largement concordantes sur le plan clinique.

Absorption
Après une prise orale, le co-trimoxazole est rapidement et presque totalement absorbé dans le tractus gastro-intestinal supérieur (biodisponibilité 80-100%).
Les concentrations plasmatiques maximales (1,5-3 µg/ml pour le TMP et 40-80 µg/ml pour le SMZ) sont atteintes 1 à 4 heures après l'administration unique de 160 mg de TMP et 800 mg de SMZ. En cas d'administrations répétées per os toutes les 12 heures, les concentrations atteignent un plateau plus ou moins constant (état d'équilibre) pour lequel les concentrations plasmatiques maximales de TMP et de SMZ à l'état d'équilibre sont environ 50-100% plus élevées qu'après une administration orale unique. La valeur des concentrations plasmatiques est proportionnelle à la posologie.
L'influence de l'alimentation sur la cinétique des principes actifs de Groprim n'a pas été étudiée. Après l'administration d'une suspension de triméthoprime sur un estomac plein, la proportion de l'absorption est plus faible qu'après administration sur un estomac vide. La vitesse d'absorption reste néanmoins constante après un repas standard.

Distribution
Le volume de distribution est respectivement égal à environ 1,2-1,5 l/kg pour le TMP, et 0,15-0,36 l/kg pour le SMZ. La liaison aux protéines plasmatiques dans les intervalles de concentration mentionnés atteint environ 45% pour le TMP, et 65% pour le SMZ.
Le co-trimoxazole montre un profil de diffusion tissulaire satisfaisant, dans la mesure où le TMP en proportion importante, et le SMZ en moindre proportion passent du courant sanguin aux liquides organiques extravasculaires. Les concentrations de TMP et de SMZ peuvent être plus élevées dans les tissus enflammés.
Les deux principes actifs traversent la barrière placentaire, et passent dans le lait maternel. Les concentrations plasmatiques chez le foetus, ainsi que les quantités de substance active excrétées dans le lait maternel sont voisines (TMP) ou inférieures (SMZ) à celles du sang maternel.

Métabolisme
50-70% du TMP, et 10-30% du SMZ subissent une filtration glomérulaire et une sécrétion tubulaire sous forme inchangée. Les métabolites du TMP sont principalement des dérivés 1- et 3-oxyde, et des dérivés 3'- et 4'-hydroxy; quelques métabolites sont actifs. Le SMZ est métabolisé dans le foie, principalement par une N4-acétylation, et dans une moindre mesure par une glucuronoconjugaison; les métabolites n'ont plus d'activité antibactérienne.

Elimination
Lorsque la fonction rénale est normale, les demi-vies plasmatiques des deux composants sont similaires (environ 10 heures pour le TMP, et 11 heures pour le SMZ).
La clairance totale atteint environ 100 ml/min pour le TMP, et 20 ml/min pour le SMZ.
La demi-vie d'élimination du TMP est, chez l'enfant, environ deux fois plus courte que chez l'adulte, celle du SMZ ne montre pas de différence significative.
Les deux substances et leurs métabolites sont essentiellement excrétés par les reins, autant par filtration glomérulaire que par sécrétion tubulaire. La concentration de TMP dans l'urine est environ 100 fois plus élevée que celle du plasma, et celle du SMZ environ cinq fois plus élevée.
La clairance rénale atteint 20-80 ml/min pour le TMP, et 1-5 ml/min pour le SMZ. Les deux substances se retrouvent en petites proportions dans les fèces.

Cinétique dans les situations cliniques particulières
Chez les personnes âgées et les patients présentant une altération de la fonction rénale, les demi-vies d'élimination des deux composants sont plus longues, ce qui nécessite une adaptation de la posologie.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale et chez les patients hémodialysés, une adaptation de la posologie est nécessaire (voir «Posologies particulières» et «Limitations d'emploi»).
Bien que, chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique, les propriétés cinétiques, en particulier celles du TMP, ne soient pas modifiées de façon nette, l'administration de doses élevées de Groprim doit être effectuée avec précaution en cas d'insuffisance hépatique grave.

Données précliniques
La TM inhibe l'acide folique réductase, et ce même dans les cellules de mammifères - toutefois, à des concentrations plusieurs fois supérieures à celles nécessaires pour obtenir le même résultat au niveau de la bactérie. Chez le rat, plusieurs études ont montré qu'une association de TM et de sulfamides à des doses élevées entraîne des dysplasies et une embryolétalité. Dans ces conditions expérimentales, il existe manifestement un effet antagoniste du co-trimoxazole sur l'acide folique. Les doses utilisées étaient cependant 10 à 100 fois supérieures aux doses thérapeutiques administrées chez l'homme. In vitro, la TM a un effet mutagène.
Chez le rat, le SMZ provoque le cancer de la thyroïde. Ce résultat semble être spécifique de l'espèce et n'a probablement aucune importance clinique chez l'homme.

Indications/Possibilités d'emploi

Ce médicament est préconisé dans le traitement d'infections provoquées par des germes sensibles à l'association TMP/SMZ.
Parmi celles-ci, on peut citer notamment:
Infections des voies respiratoires supérieures et inférieures, notamment exacerbation aiguë de bronchite chronique, bronchiectasie, pneumonie (y compris pneumonie à Pneumocystis carinii) sinusite, otite moyenne.
Infections des reins et des voies urinaires, notamment cystite aiguë et chronique, pyélonéphrite, urétrite, prostatite.
Autres infections bactériennes, dans la mesure où elles sont dues à des germes sensibles: brucellose aiguë, nocardiose, mycétome (sauf lorsqu'ils ont une origine exclusivement fongique), blastomycose sud-américaine (Paracoccidioides brasiliensis).
Ostéomyélite: en tant que médicament de dernière intention (lors de contre-indication à la vancomycine, par exemple) en présence de germes multirésistants et de sensibilité avérée au co-trimoxazole.

Posologie/Mode d'emploi

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Posologie usuelle
Groprim est administré à intervalles de 12 heures.

Adultes et enfants de plus de 12 ans

-------------------------------------------------------------
|                     | Comprimés     | Comprimés forte     |
-------------------------------------------------------------
|                     | matin | soir  | matin    | soir     |
-------------------------------------------------------------
| Posologie 
  habituelle          | 2     | 2     | 1        | 1        |
-------------------------------------------------------------
| Posologie           | 1     | 1     | ½        | ½        |
| Minimale et
posologie pour
traitement pour
de longue durée
(plus de 14 jours)
-------------------------------------------------------------
| Posologie élevée
(pour les cas graves  | 3     | 3     | 1 ½      | 1 ½      |
-------------------------------------------------------------

De 6 mois à 5 ans:
2 comprimés de Groprim-K toutes les 12 heures.

De 6 à 12 ans:
4 comprimés de Groprim-K toutes les 12 heures.
La posologie pour enfants indiquée dans le tableau ci-dessus correspond à peu près à une dose quotidienne de 6 mg de TM et 30 mg de SMZ par kg de poids corporel. En cas d'infection grave chez l'enfant, la posologie peut être augmentée de moitié.

Instructions spéciales pour la posologie

Posologie en cas d'infections urinaires aiguës sans complications
Pour traiter des infections urinaires aiguës sans complications chez la femme, il est recommandé de prescrire 2-3 comprimés de Groprim forte à prendre en une seule fois, de préférence le soir après le repas ou au coucher.

Pour les patients souffrant d'une pneumonie à Pneumocystis carinii, la posologie
recommandée pour administration orale peut atteindre 20 mg par kg de TM et 100 mg par kg de SMZ par 24 heures, répartis en doses égales toutes les 6 heures, pendant 14 jours. Le tableau ci-après est donné à titre indicatif pour la limite supérieure de la posologie.

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                    | Dose – toutes les 6 heures                |
------------------------------------------------------------------
|                     | Groprim- K | Groprim | Groprim forte |
------------------------------------------------------------------
| Poids corporel [kg]                                  |
------------------------------------------------------------------
| 8                   | 2          | -       | -       |
------------------------------------------------------------------
| 16                  | 4          | 1       | -       |
------------------------------------------------------------------
| 24                  | 6          | 1 ½     | -       |
------------------------------------------------------------------
| 32                  | 8          | 2       | 1       |
------------------------------------------------------------------
| 40                  | -          | 2 ½     | -             |
------------------------------------------------------------------
| 48                  | -          | 3       | 1 ½           |
------------------------------------------------------------------
| 64                  | -          | 4       | 2             |
------------------------------------------------------------------
| 80                  | -          | 5       | 2 ½           |
-----------------------------------------------------------------

Posologie en cas de nocardiose
La posologie recommandée chez l'adulte souffrant de nocardiose est de 3-4 comprimés forte par jour pendant au moins 3 mois. Cette recommandation posologique doit être adaptée à l'âge, au poids et à la fonction rénale du patient, ainsi qu'à la sévérité de la maladie. Il a été fait état d'une durée de traitement portant sur 18 mois.

Posologie en cas d'insuffisance rénale
Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, une réduction de la posologie est nécessaire dans la mesure où il peut se produire une accumulation du métabolite principal du SMZ dénué d'activité antibactérienne (N4-acétyl-SMZ) et du TMP.

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| Clairance de la créatinine | Schéma posologique recommandé        |
---------------------------------------------------------------------
| >30 ml/min                 | Posologie habituelle                 |
---------------------------------------------------------------------
| 15-30 ml/min               | La moitié de la posologie habituelle |
---------------------------------------------------------------------
| <15 ml/min                 | Utilisation non recommandée          |

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Mode et durée d'administration
En cas d'infection aiguë, le traitement par la forme orale doit durer au moins 5 jours.
Groprim doit être pris de préférence après les repas, avec beaucoup de liquide.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Groprim est contre-indiqué en cas de lésions importantes du parenchyme hépatique, et, si les concentrations plasmatiques de TMP et de SMZ ne peuvent pas être contrôlées régulièrement, en cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <15 ml/min).
En cas d'hypersensibilité au triméthoprime et aux analogues du triméthoprime (tetroxoprime), ainsi qu'aux sulfamides et aux substances apparentées aux sulfamides qui sont administrés dans les traitements du diabète (sulfamides hypoglycémiants) et comme diurétiques (diurétiques sulfamidés), le Groprim ne doit pas être utilisé. Cette contre-indication s'applique également en cas d'hypersensibilité aux autres substances contenues dans la formulation de Groprim.
Il existe également une contre-indication en cas de modifications de la formule sanguine (anémie mégaloblastique due à une carence en folates), et lors d'affections généralisées de la peau (par ex. érythème polymorphe).
Groprim ne doit pas être administré chez le prématuré ou le nouveau-né au cours des 6 premières semaines de la vie.
Groprim est contre-indiqué au cours du dernier trimestre de la grossesse (voir «Grossesse et allaitement»).
Mises en garde et précautions
Groprim doit être administré avec précaution chez les patients présentant des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.
Des précautions sont également à observer chez les patients présentant une porphyrie ou un dysfonctionnement thyroïdien.
Chez les patients devant recevoir un traitement à long terme par Groprim, l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement. En cas de diminution significative des éléments corpusculaires par rapport aux valeurs normales Groprim doit être interrompu immédiatement.
Des cas de pancytopénie ont été signalés chez les patients devant recevoir simultanément du triméthoprime et du méthotrexate (voir «Interactions»).
Groprim ne doit être administré que de manière exceptionnelle chez les patients souffrant de dyscrasie sanguine grave. Le médicament a été occasionnellement administré à des patients leucémiques sous traitement par les cytostatiques. Ceux-ci n'ont pas montré d'aggravation des lésions de la moelle osseuse ou des paramètres hématologiques.
Chez les patients souffrant de carences en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, ainsi que chez les patients présentant des hémoglobinopathies connues (hémoglobine Zuerich, hémoglobine Cologne), le médicament ne doit être administré que lors d'indications absolues, et à la plus faible posologie possible, à cause des risques d'hémolyse.
Chez les personnes âgées, et chez les patients présentant des complications supplémentaires, comme des altérations des fonctions rénale et/ou hépatique, ainsi que lors d'administration simultanée d'autres médicaments, en fonction de la dose et de la durée du traitement, il existe une augmentation des risques de survenue d'effets indésirables graves. Dans quelques rares cas liés à des effets indésirables, notamment dyscrasie sanguine, érythème polymorphe (syndrome de Stevens-Johnson), épidermolyse nécrosante suraiguë (syndrome de Lyell) et nécrose hépatique fulminante, une issue fatale a été rapportée.
Le traitement doit être immédiatement interrompu dès les premiers signes d'exanthème ou d'autres effets indésirables graves.
Afin de réduire au minimum les risques de survenue d'effets indésirables, le traitement avec Groprim, en particulier chez les patients âgés, doit être d'une durée aussi brève que possible. En cas d'altérations de la fonction rénale, la posologie doit être adaptée en fonction des recommandations posologiques spécifiques.
Dans la mesure où Groprim, comme d'autres antibiotiques, peut réduire l'efficacité des contraceptifs oraux, les patientes doivent être informées qu'elles doivent prendre des mesures contraceptives supplémentaires au cours d'un traitement par Groprim.
En cas de traitement de longue durée par Groprim, des infections par des germes ou des champignons non sensibles peuvent se déclarer. En cas de survenue d'une surinfection, un traitement adéquat doit être immédiatement mis en oeuvre.
Chez les patients âgés et chez les insuffisants rénaux, des modifications hématologiques peuvent survenir, liées à une carence en folates. Ces symptômes peuvent régresser à l'aide d'un traitement à base d'acide folique.
Des précautions particulières doivent être observées chez les patients présentant des facteurs de risques supplémentaires de carence en folates, par exemple un traitement à la phénytoïne, un traitement par d'autres antagonistes de l'acide folique, et une malnutrition.
Le triméthoprime exerce une influence négative sur le métabolisme de la phénylalanine. Chez les patients présentant une phénylcétonurie, ce phénomène est sans conséquence si un régime alimentaire adéquat est mis en oeuvre.
Les «acétyleurs lents» peuvent présenter une augmentation des risques de réactions idiosyncrasiques aux sulfamides.
En cas d'administration à long terme, l'urine et la fonction rénale doivent être contrôlées régulièrement (en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale).
Afin d'empêcher la survenue d'une cristallurie, il est nécessaire au cours du traitement de veiller à un apport en liquides et une diurèse suffisants.
Grossesse/Allaitement

Grossesse
Sauf en cas d'absolue nécessité, Groprim ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, car la TM et le SMZ peuvent franchir la barrière placentaire et agir ainsi sur le métabolisme de l'acide folique chez le foetus.
Lors d'essais chez l'animal, l'administration de doses très élevées de co-trimoxazole a entraîné l'apparition de dysplasies typiquement imputables à un effet antagoniste exercé sur l'acide folique.
Compte tenu d'études réalisées chez la femme enceinte, de la revue de la littérature et des rapports spontanés relatifs aux malformations, il semble que le co-trimoxazole ne présente pas pour l'homme de risque significatif de tératogénicité.
Si le traitement par Groprim s'impose chez une femme enceinte, il est recommandé de lui administrer 5 mg d'acide folique par jour à titre complémentaire. On s'abstiendra autant que possible d'administrer Groprim au cours du troisième trimestre de la grossesse, car cela pourrait augmenter le risque d'ictère nucléaire pour le nouveau-né.

Allaitement
La TM et le SMZ passent dans le lait maternel. Bien que les quantités absorbées par le nourrisson soient minimes, il convient de peser soigneusement le bénéfice attendu pour la mère face aux risques encourus par le nourrisson (ictère nucléaire, hypersensibilité) (voir sous Contre-indications).

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines
Groprim n'a pas d'influence directe sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Toutefois, il peut entraîner des effets indésirables (voir sous Effets indésirables) susceptibles de compromettre, parfois gravement, cette aptitude.

Effets indésirables

Effets indésirables

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
La plupart des altérations hématologiques qui ont été observées consistaient en manifestations légères et asymptomatiques. Elles se sont avérées réversibles après l'arrêt du traitement. Il s'agissait essentiellement de leucopénie, granulopénie et thrombopénie. Dans de très rares cas, elles prennent la forme d'une agranulocytose, d'une anémie (mégaloblastique, hémolytique ou aplasique), d'une méthémoglobinémie, d'une pancytopénie ou d'un purpura.

Troubles du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité: comme avec tout médicament, des réactions allergiques - fièvre, oedème de Quincke, réactions anaphylactoïdes et maladie du sérum - peuvent survenir chez les patients hypersensibles aux composants du produit.
Si ces symptômes surviennent ou s'intensifient brusquement, il convient de procéder à une nouvelle évaluation du patient et d'envisager l'arrêt du traitement par Groprim.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Des doses élevées de TM, telles qu'elles sont utilisées chez les patients avec pneumonie à Pneumocystis carinii, entraînent chez une grande partie des malades une augmentation constante, mais réversible, de la concentration de potassium dans le sérum.
Même à la posologie recommandée, la TM peut entraîner une hyperkaliémie chez des patients avec trouble sous-jacent du métabolisme du potassium, insuffisance rénale ou traitement médicamenteux entraînant une hyperkaliémie. Chez de tels patients, il est justifié de procéder à une étroite surveillance du taux sérique de potassium. Des cas d'hyponatrémie ont été signalés. Chez des patients non diabétiques traités par l'association TM-SMZ, on observe, dans de rares cas, une hypoglycémie qui survient généralement après les premiers jours du traitement.
Les patients avec troubles de la fonction rénale, affections hépatiques ou alimentation carentielle ainsi que les patients recevant des doses élevées de TM-SMZ sont particulièrement à risque.

Troubles du système nerveux
Neuropathie (y compris névrite périphérique et paresthésies), hallucinations, uvéite. Une méningite aseptique ou des symptômes analogues à ceux de la méningite ont été décrits dans de rares cas. Ataxie, convulsions, vertiges et acouphènes ont également été signalés.

Troubles cardio-vasculaires
Une périartérite noueuse ainsi qu'une myocardite allergique ont été observées dans de rares cas.

Troubles respiratoires, thoraciques et/ou sternaux
Dans de rares cas, il a été signalé des infiltrats pulmonaires, tels qu'ils se produisent lors d'alvéolite allergique ou à éosinophiles. Ils peuvent se manifester par des symptômes tels que toux ou dyspnée. Si ces symptômes surviennent ou s'intensifient brusquement, il convient de procéder à une nouvelle évaluation du patient et d'envisager l'arrêt du traitement par Groprim.

Troubles gastro-intestinaux
Les troubles gastro-intestinaux sont les effets indésirables les plus fréquents:
nausées (avec ou sans vomissements), stomatite, diarrhée, glossite et, dans des cas isolés, colite pseudomembraneuse. Des cas de pancréatite aiguë ont été signalés chez des patients qui avaient été traités par Groprim; plusieurs de ces patients souffraient de maladies graves, dont le sida.

Troubles hépato-biliaires
Nécrose hépatique, rares cas d'hépatite, ictère par obstruction, élévation des transaminases et de la bilirubine, cas isolés de «vanishing bile duct syndrome» (cholestase sévère).

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Les éruptions cutanées sont les effets indésirables les plus fréquents.
Elles sont le plus souvent légères et rapidement réversibles après l'arrêt du traitement. Photosensibilité, érythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) et purpura rhumatoïde (syndrome de Schönlein-Henoch) sont survenus dans de rares cas.
Des infections fongiques telles que candidoses ont également été signalées.

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
Des douleurs articulaires et musculaires ont été signalées chez de rares patients, de même que quelques cas de rhabdomyolyse.

Troubles rénaux et urinaires
Il a été fait état, dans de rares cas, de troubles rénaux allant jusqu'à la défaillance rénale, de néphrite interstitielle, d'un taux élevé d'azote uréique sanguin (BUN), d'un taux sérique élevé de créatinine ainsi que de cristallurie. Les sulfamides, y compris Groprim, peuvent accroître la diurèse, en particulier chez les patients avec oedème cardiaque.

Effets indésirables chez les sidéens
La fréquence des effets indésirables, en particulier des éruptions cutanées, de la fièvre, de la leucopénie et de l'élévation des transaminases, est nettement plus élevée chez les sidéens traités par Groprim que chez les non-sidéens.

Interactions

Chez les patients âgés, recevant comme traitement concomitant certains diurétiques (en particulier les diurétiques thiazidiques), on observe une augmentation de l'incidence de thrombopénie accompagnée de purpura.
Une élévation des concentrations sanguines de digoxine peut survenir lors d'un traitement concomitant avec Groprim, en particulier chez les patients âgés.
Il a été décrit chez certains patients traités simultanément par le co-trimoxazole et la warfarine (un anticoagulant), une prolongation du temps de Quick. Cette interaction doit être prise en considération lorsque Groprim est administré à des patients traités par des anticoagulants. Le temps de prothrombine doit alors être à nouveau déterminé.
Le probénécide et la sulfinpyrazone renforcent l'action du co-trimoxazole.
Le co-trimoxazole peut inhiber le métabolisme hépatique de la phénytoïne. Aux doses cliniques habituelles, le co-trimoxazole prolonge de 39% la demi-vie de la phénytoïne, tandis qu'il réduit sa clairance métabolique de 27%. Lors de l'administration simultanée des deux médicaments, la possibilité d'une activité excessive de la phénytoïne doit être prise en considération.
L'efficacité des antidépresseurs tricycliques peut être diminuée en cas d'administration simultanée de Groprim.
Lors de l'administration prophylactique contre le paludisme de plus de 25 mg de pyriméthamine par semaine, une administration simultanée de co-trimoxazole peut favoriser l'apparition d'une anémie mégaloblastique.
Les sulfamides, y compris le sulfaméthoxazole, peuvent se lier aux protéines plasmatiques de manière concurrente au méthotrexate, et entraver son transport rénal, augmentant ainsi la concentration de méthotrexate libre et renforçant son activité.
Chez les patients recevant simultanément le triméthoprime et le méthotrexate, certains cas de pancytopénie ont été rapportés (voir sous «Précautions d'emploi»). Le triméthoprime montre une faible affinité pour la dihydrofolate réductase humaine. Ce phénomène peut entraîner une augmentation des effets indésirables provoqués par le méthotrexate, et conduire à des interactions hématologiques indésirables avec ce médicament, en particulier en présence d'autres facteurs de risques, comme un âge élevé, une hypo-albuminémie, une altération de la fonction rénale et une réduction des réserves de la moelle osseuse. Ces réactions médicamenteuses indésirables surviennent notamment lors de l'administration de doses élevées de méthotrexate.
Ces patients doivent être traités par de l'acide folique ou du folinate de calcium, afin de compenser les conséquences sur l'hématopoïèse (rescue).
Le co-trimoxazole peut également influencer la posologie orale nécessaire des hypoglycémiants oraux.
Une diminution réversible de la fonction rénale, décelable par une augmentation de la créatinine sérique, a été observée chez les patients ayant été traités par le co-trimoxazole et la ciclosporine à la suite d'une transplantation rénale. Il est probable que cette interaction soit due au TMP.
Groprim peut, comme les autres antibiotiques, diminuer l'efficacité des contraceptifs oraux.
En cas d'administration simultanée d'indométacine et de co-trimoxazole, les concentrations sanguines de SMZ peuvent être augmentées.
Un cas isolé de délire toxique a été décrit dans la littérature, après une administration simultanée de co-trimoxazole et d'amantadine.

Surdosage

En cas de surdosage aigu, les symptômes suivants peuvent survenir: nausées, vomissements, céphalées, vertiges, obnubilation, troubles psychiques et troubles de la vision; dans les cas graves: cristallurie, hématurie et anurie.
En cas de surdosage chronique: aplasie médullaire se traduisant par le tableau clinique d'une thrombopénie, leucopénie ou autres dyscrasies sanguines par carence en acide folique.
Selon les symptômes apparus, il convient d'envisager les mesures suivantes: lavage d'estomac, vomissement provoqué, accélération de l'élimination rénale par diurèse forcée (l'alcanisation de l'urine accélère l'élimination du SMZ), hémodialyse (remarque: la dialyse péritonéale est inefficace), contrôle de la formule sanguine et des électrolytes. En cas de dyscrasie sanguine ou d'ictère avérés, ces complications doivent faire l'objet de traitements spécifiques. A titre d'antidote, pour contrecarrer l'effet de la TM sur l'hématopoïèse, on peut administrer par voie i.m., pendant 5 à 7 jours, 3-6 mg de folinate de calcium.

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
Le co-trimoxazole, en particulier le TMP qu'il contient, peut altérer le dosage sérique du méthotrexate, déterminé par la méthode compétitive de liaison aux protéines, si ces test utilisent une dihydrofolate réductase bactérienne comme protéine de liaison. Lors du dosage du méthotrexate à l'aide d'une méthode radio-immunologie, aucune interaction n'est observée.
Le TMP et le SMZ peuvent également altérer l'action du réactif de Jaffé (mise en évidence de la créatinine par formation d'un complexe avec l'acide picrique); les valeurs situées dans l'intervalle normal doivent alors être surestimées d'environ 10%.
Il doit être signalé que le TMP peut influencer la sécrétion tubulaire de la créatinine, ce qui peut entraîner des valeurs erronées (trop élevées) de la créatinine sérique, même en cas de clairance de la créatinine normale.
Le co-trimoxazole peut perturber le diagnostic biologique d'une hyperthyroïdie.

Conservation
Les comprimés de Groprim, Groprim forte et Groprim-K ne doivent pas être utilisés après la date inscrite sur l'emballage et précédée de la mention «EXP».
Le conditionnement d'origine doit être conservé à température ambiante (15-25 °C).
Ne pas laisser à la portée des enfants.

Numéros OICM

46103 (Swissmedic)

Mise à jour de l'information

Novembre 2002