OEMéd

Composition

Principe actif: Interféron alfa-2b (produit par génie génétique grâce à une lignée recombinante d’ E. coli).
L’activité est exprimée en unités internationales (U.I.) (préparation de référence internationale de l’OMS, 69/19). 1 mg correspond à 2,6× 10U.I.

Excipients
Lyophilisat: Natrii phosphates; Glycinum; Albuminum humanum.
Solution: aqua ad iniectabilia.

Solution pour injection prête à l’emploi (sans albumine)
Natrii phosphates; Natrii edetas; Natrii chloridum; Polysorbatum 80; Conserv.: m-Cresolum 1,5 mg; Aqua ad iniect. q.s. ad sol. pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon perforable (dose unique) contient 10 millions d’U.I. d’interféron alfa-2b lyophilisé
Pour préparer la solution pour injection, on ajoute au lyophilisat 1 ml d’eau pour préparations injectables (Ph.Eur.).

Solution pour injection prête à l’emploi (sans albumine)
1 flacon perforable (doses multiples) contient 18 millions d’U.I. d’interféron alfa-2b lyophilisé dissous dans 3 ml.
1 flacon perforable (doses multiples) contient 25 millions d’U.I. d’interféron alfa-2b lyophilisé dissous dans 2,5 ml.
1 flacon perforable (dose unique) contient 3 ou 5 millions d’U.I. d’interféron alfa-2b lyophilisé dissous dans 0,5 ml.
1 flacon perforable (dose unique) contient 10 millions d’U.I. d’interféron alfa-2b lyophilisé dissous dans 1 ml.

1 pen (seringue prête à l’emploi)
contient 18, 30 ou 60 millions d’U.I. d’interféron alfa-2b dissous dans 1,2 ml, c’est-à-dire 15, 25 ou 50 millions d’U.I./ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Intron A est indiqué:
chez les patients atteints d’une leucémie à tricholeucocytes progressive, soit après une splénectomie, soit même avant;
en cas de sarcome de Kaposi chez des patients souffrant du sida (syndrome d’immunodéficience acquise);
lors d’une leucémie myéloïde chronique au stade chronique;
comme traitement d’entretien dans le myélome multiple après chimiothérapie d’induction (monothérapie);
lors d’une hépatite chronique B active chez le Caucasien (adultes et enfants dès l’âge de 1 an), dans le but d’augmenter sa chance de séroconversion. L’hépatite chronique B active doit être attestée par une biopsie hépatique, une élévation des transaminases (>6 mois) et par des marqueurs de la réplication virale (positivité des marqueurs suivants: ADN-HBV et HbeAg). Il n’a pas été possible d’apporter la démonstration d’un effet positif sur le développement de la cirrhose hépatique ou du cancer hépatocellulaire;
pour le traitement de l’hépatite chronique C (en monothérapie ou en combinaison avec la ribavirine), qui est confirmée par une biopsie hépatique, une élévation des transaminases et par la présence du virus (ARN-HCV) et par des anticorps contre le virus (anticorps anti-HCV);
lors de condylomes acuminés réfractaires à d’autres traitements plus simples et de proliférations d’origine virale (papillomes) siégeant de préférence dans la région génitale et/ou anale;
lors de basaliomes, mais uniquement dans les cas où les traitements habituels ont échoué ou ne peuvent pas être utilisés;
comme traitement adjuvant du mélanome malin présentant un risque de récidive élevé (index Breslow >4 mm et/ou ganglions lymphatiques positifs) chez des patients sans signe de tumeur après l’ablation chirurgicale du mélanome. Le traitement doit être initialisé dans les 56 jours suivant l’intervention chirurgicale.

Posologie/Mode d’emploi

Intron A peut être administré soit au moyen de seringues en verre stériles, soit au moyen de seringues en plastique à usage unique, soit au moyen du pen à usage unique.

Lyophilisat et diluant pour solution injectable à reconstituer
Pour l’utilisation parentérale et intralésionnelle, Intron A livré en flacon perforable sous forme de substance sèche lyophilisée doit d’abord être dissous. Les instructions détaillées concernant la préparation des solutions pour injection et perfusion se trouvent à la rubrique «Préparation des solutions pour injection et perfusion».

Solution injectable
Le patient peut s’injecter lui-même cette solution. Il appartient au médecin de juger de l’opportunité d’une automédication. Le personnel médical devra expliquer clairement au patient la technique d’injection appropriée.
Le médecin est le seul compétent pour décider de la dose à administrer et de la durée du traitement.

Doses usuelles
Leucémie à tricholeucocytes: une dose de 2 millions d’U.I./m² par voie sous-cutanée trois fois par semaine (p.ex. lundi, mercredi et vendredi) s’est avérée efficace. Cette dose doit être maintenue en traitement d’entretien, 6 mois ou plus pouvant s’écouler avant qu’une amélioration de certains paramètres hématologiques ne se manifeste (granulocytes, plaquettes et hémoglobine). Ce schéma posologique doit être maintenu à moins que la maladie ne devienne rapidement évolutive ou que le produit soit mal toléré.
Sarcome de Kaposi chez les patients atteints du sida: la posologie recommandée dans cette indication est de 50 millions d’U.I./m² en perfusion de 30 minutes, et ce pendant 5 jours consécutifs. Ce cycle thérapeutique est à répéter toutes les deux semaines. Si la tolérance le permet et si la maladie ne devient pas fortement évolutive, il est recommandé de conserver ce schéma posologique au long cours. D’autres schémas thérapeutiques sont possibles, p.ex. avec une phase d’induction à doses croissantes, de même que pour le traitement au long cours ou pour des cures intensives à fortes doses. Lors d’un essai de phase I réalisé chez un petit nombre de patients atteints du sida et présentant un sarcome de Kaposi, les combinaisons suivantes se sont avérées acceptables sur le plan des effets secondaires:
4,5 millions d’U.I./jour d’interféron + 200 mg de zidovudine toutes les 4 heures ou 18 millions d’U.I./jour d’interféron + 100 mg de zidovudine toutes les 4 heures.
Les résultats de cette étude ne permettent toutefois aucune conclusion définitive quant à l’efficacité de cette association.
Leucémie myéloïde chronique: la dose recommandée est de 4–5 millions d’U.I./m² par jour en injection sous-cutanée. Sitôt le nombre de leucocytes normalisé, on peut passer à une dose d’entretien de 4–5 millions d’U.I. tous les deux jours. Il relève de la compétence du médecin d’évaluer la réponse thérapeutique après 8–12 semaines, ou si le traitement doit être interrompu. La durée de traitement optimale après rémission hématologique n’est pas encore précisée. Chez les patients disposant d’un donneur HLA-compatible, il convient d’envisager une allogreffe de moelle osseuse.
Myélome multiple: dose initiale: 2 millions d’U.I./m² par voie s.c. 3 fois par semaine (un jour sur deux). Du fait de la tolérance, cette dose devrait être augmentée progressivement à 5–10 millions d’U.I./m² 3 fois par semaine et maintenue à ce niveau si le traitement est bien toléré. Ce schéma posologique devrait être maintenu tant que la tolérance le permet et ce jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie.
Hépatite chronique B: adultes: la dose recommandée est de 5–10 millions d’U.I. 3 fois par semaine (un jour sur deux) par voie sous-cutanée, sur une durée allant jusqu’à 4 mois. Si aucune amélioration de l’ADN-HBV sérique n’est constatée après 3 à 4 mois de traitement (avec la dose tolérée maximale), le traitement par Intron A doit être arrêté. Cela concerne également les enfants.
Enfants et adolescents: la dose recommandée est de 3 millions d’U.I./m² par voie sous-cutanée 3 fois durant la première semaine de traitement. Ensuite, la dose est portée à 6 millions d’U.I./m² 3 fois par semaine (jusqu’à un maximum de 10 millions d’U.I./m²), la durée totale du traitement étant de 4 à 6 mois. Les enfants ne doivent pas être traités par l’interféron alfa-2b si le taux de Quick est inférieur à 50% ou si les valeurs initiales des thrombocytes sont inférieures ou égales à 150’000/mm³. La dose devrait être réduite de 50% chez les enfants si le taux de granulocytes est inférieur à 1000/mm³ ou si celui des thrombocytes est inférieur à 100’000/mm³.
Hépatite chronique C: en monothérapie, la dose recommandée est de 3 millions d’U.I. 3 fois par semaine (un jour sur deux) administrés en injection sous-cutanée. Les patients qui répondent au traitement par Intron A montrent après 2 mois une normalisation des transaminases et une élimination du virus (ARN-HCV négatif). Chez les répondeurs, le traitement devra être poursuivi à la même dose pendant 12 mois au total.
Traitement combiné avec la ribavirine: lorsque Intron A doit être administré à des patients présentant une hépatite chronique conjointement avec la ribavirine, il faut tenir compte pour le traitement combiné des remarques posologiques, des mises en garde, des précautions d’emploi et des contre-indications figurant dans la notice d’information sur la ribavirine.
En cas de traitement combiné avec la ribavirine, les patients présentant une insuffisance rénale et/ou ceux qui sont âgés de plus de 50 ans doivent faire l’objet d’une surveillance particulièrement attentive en raison de la possibilité d’anémie.

Dermatologie
Condylomes acuminés: une dose de 1 million d’U.I. par lésion, en administration intralésionnelle, 3 fois par semaine (p.ex. lundi, mercredi, vendredi) pendant 3 semaines s’est avérée efficace. Il est possible de traiter jusqu’à 5 lésions en une séance. Il est recommandé de ne pas dépasser une dose totale de 5 millions d’U.I. par séance.
Basaliomes: si la surface des lésions est inférieure à 2 cm², il est recommandé de pratiquer 3 injections intralésionnelles de 1,5 million d’U.I. chacune par semaine (une tous les deux jours). Pour une surface comprise entre 2 et 10 cm², la dose recommandée est de 0,5 million d’U.I./cm² tous les 2 jours. La dose minimale devrait toujours être d’au moins 1,5 million d’U.I. et il est indiqué de ne traiter qu’une seule lésion à la fois. La réponse au traitement sera évaluée toutes les 3 semaines et si l’état clinique ne s’est pas amélioré au bout de 6-8 semaines, il faut envisager une excision de la tumeur.
Mélanomes malins: lors de la phase d’induction, il est recommandé d’administrer 20 millions d’U.I./m² par jour par voie intraveineuse, 5 jours par semaine durant 4 semaines. La dose calculée d’Intron A est à dissoudre dans 100 ml de sérum physiologique et doit être perfusée en 20 minutes. Pour le traitement d’entretien, la dose recommandée est de 10 millions d’U.I./m² tous les 2 jours (3 fois par semaine), administrée par voie sous-cutanée pendant une période de 48 semaines. Si des effets indésirables sévères apparaissent au cours du traitement, en particulier une baisse des granulocytes en dessous de 500/mm³ ou une augmentation des valeurs de ALT/AST supérieure à 5 fois les valeurs normales, il est nécessaire d’interrompre le traitement jusqu’à la disparition des effets indésirables. Le traitement par Intron A peut ensuite être repris avec la moitié de la dose initiale. Si, après l’adaptation posologique, les symptômes d’intolérance persistent ou si la numération des granulocytes diminue à moins de 250/mm³ ou encore si les taux de ALT/AST augmentent jusqu’à 10 fois les taux normaux, il faut alors interrompre définitivement le traitement par Intron A.
Le traitement doit être initialisé dans les 56 jours suivant l’intervention chirurgicale et être poursuivi pendant une année à moins que la maladie ne devienne évolutive. Bien que la dose optimale (minimale) soit inconnue, il convient de traiter les patients selon la posologie recommandée afin d’atteindre l’effet clinique maximal, à moins qu’une intolérance (décrite plus haut) ne nécessite une modification posologique.

Instructions spéciales concernant la posologie
Il est conseillé de ne pas dépasser les doses recommandées et de respecter les directives posologiques données pour chacune des indications.
Si, pour l’une quelconque des indications, des effets indésirables de gravité moyenne à sévère (dès le degré de toxicité II selon l’OMS) apparaissent au cours du traitement, une modification posologique ou une interruption momentanée du traitement s’impose jusqu’à la disparition des effets indésirables. Si les manifestations d’intolérance persistent ou surviennent de manière répétée, même après une adaptation posologique, il faut interrompre le traitement par Intron A.
Si la maladie devient évolutive, le traitement par Intron A doit être interrompu.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l’interféron alfa-2b recombinant ou à d’autres composants d’Intron A.
Cardiopathies sévères préexistantes.
Troubles sévères des fonctions rénale et hépatique, également lorsqu’ils sont dus à des métastases.
Epilepsie ou autres troubles du système nerveux central (voir aussi sous «Mises en garde et précautions»).
Cirrhose hépatique avec décompensation lors d’hépatite chronique.
Patients ayant subi récemment ou simultanément un traitement immunosuppresseur en cas d’hépatite chronique (exception: prétraitement stéroïdien de courte durée).
Antécédents d’hépatite chronique auto-immune ou de maladies auto-immunes (des cas d’exacerbations sous interférons alfa ont été décrits); patients immunodéprimés après transplantation.
Affection thyroïdienne préexistante, pour autant qu’elle ne réponde pas aux mesures thérapeutiques usuelles.
Les patients qui présentent une baisse importante de la fonction rénale ou une clairance de la créatinine <50 ml/min ne doivent pas être traités par Intron A en combinaison avec la ribavirine (voir aussi l’information produit de la ribavirine).

Mises en garde et précautions

Veuillez suivre aussi les recommandations de l’information produit de la ribavirine, dans le cas où Intron A doit être utilisé en combinaison avec la ribavirine chez des patients atteints d’hépatite C chronique.
L’albumine humaine est obtenue à partir d’un pool de plasma humain. Les dons de plasma proviennent sans exception de centres de transfusion sang agréés et de donneurs volontaires rétribués ou bénévoles. Les dons de plasma utilisés pour la purification de l’albumine sont tous négatifs pour HB Ag, ainsi que pour la recherche d’anticorps anti-HCV et anti-VIH et ne présentent pas de valeurs GPT pathologiquement augmentées. Le procédé de purification comprend une étape ayant pour effet reconnu d’inactiver les virus.
Le traitement par Intron A ne sera recommandé et entrepris que par un médecin expérimenté.

Pour tous les patients
Une prudence particulière est de rigueur lors de l’administration d’Intron A à des patients souffrant de troubles graves de la fonction médullaire, d’aplasie médullaire grave et de suppression médullaire sévère.
Des réactions aiguës et graves d’hypersensibilité (p.ex. urticaire, oedème angioneurotique, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d’un traitement par Intron A. Si une telle réaction survient, il faut interrompre immédiatement l’administration d’Intron A et instaurer les mesures thérapeutiques adéquates. Des éruptions cutanées passagères ne nécessitent pas l’interruption du traitement.
Chez les patients concernés, des effets indésirables de gravité moyenne à sévère peuvent rendre nécessaire une modification du schéma posologique et dans certains cas l’interruption du traitement. Tous les patients qui présentent au cours du traitement par Intron A des altérations de la fonction hépatique doivent faire l’objet d’un contrôle étroit. Si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement s’impose. Des cas isolés de troubles graves de la fonction hépatique et d’insuffisance hépatique à issue fatale ont été observés suite au traitement par interféron alfa.
Au cours de l’administration d’Intron A et durant les 2 jours suivants, une baisse de la tension artérielle est possible; elle peut, le cas échéant, nécessiter des mesures de soutien.
Il convient d’assurer en permanence un apport liquidien suffisant, car des pertes liquidiennes peuvent entraîner chez certains patients une baisse de la tension artérielle. Le cas échéant, il convient d’instaurer un traitement par substitution volémique.
Chez les insuffisants rénaux, une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter les signes de toxicité. Lorsque le médicament est combiné à la ribavirine, une attention particulière est nécessaire pour détecter le développement d’une anémie.
Alors que la fièvre qui est souvent induite par un traitement par l’interféron, se manifeste surtout en début de traitement et peut s’accompagner de symptômes pseudogrippaux, d’autres causes doivent être recherchées en cas de fièvre persistante.
Intron A doit être administré avec précaution aux patients affaiblis, p.ex. aux patients présentant dans leur anamnèse des maladies pulmonaires (p.ex. une pneumopathie obstructive chronique) ou un diabète sucré avec tendance à l’acidocétose.
La prudence est également de rigueur chez les patients présentant des troubles de la coagulation (p.ex. thrombophlébite, embolie pulmonaire ou dépression médullaire grave).
Des cas isolés d’hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Intron A. Il convient alors de déterminer les glycémies et de surveiller ces patients en conséquence. Une adaptation du traitement anti-diabétique est éventuellement nécessaire chez les diabétiques.
Rares sont dans la littérature les cas d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie, cas mortels y compris, observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris Intron A. L’étiologie est inconnue. Ces symptômes ont été décrits plus fréquemment lors de l’emploi simultané de la plante médicinale chinoise shosaikoto. Une radiographie du thorax est recommandée chez tous les patients manifestant fièvre, toux, dyspnée ou autres troubles respiratoires. Si celle-ci fait apparaître une infiltration pulmonaire, ou si l’on met en évidence un déficit de la fonction pulmonaire, le patient doit être soigneusement surveillé; au besoin, le traitement par l’interféron-alfa sera interrompu. Bien que les symptômes décrits plus haut soient plus fréquents chez les patients traités par interféron alfa pour une hépatite C, ils peuvent également survenir chez des patients recevant de l’interféron alfa pour le traitement d’une tumeur. L’arrêt immédiat du traitement et une corticothérapie semblent entraîner la disparition des effets secondaires pulmonaires.
Des troubles oculaires comme des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux et des occlusions de l’artère ou de la veine rétiniennes ont été rapportés dans de rares cas après le traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un examen ophtalmologique avant le début du traitement est recommandé. Les patients qui présentent des troubles oculaires, y compris la perte de l’acuité visuelle et une perte du champ visuel, doivent immédiatement être soumis à un bilan oculaire minutieux. Étant donné que ces troubles oculaires peuvent aussi survenir en relation avec d’autres maladies, il est recommandé de faire des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par Intron A, surtout chez les patients qui sont porteurs d’autres maladies pouvant s’accompagner d’une rétinopathie, comme par exemple le diabète sucré et l’hypertension artérielle. Un arrêt du traitement par Intron A doit être envisagé pour les patients développant des troubles oculaires ou en cas d’aggravation de troubles préexistants.
Des manifestations graves au niveau du système nerveux central, en particulier des dépressions, tendances agressives à l’égard d’autrui (pensées meurtrières), des idées suicidaires et des tentatives de suicide, ont été observées chez quelques patients sous peginterféron alfa-2b ou Intron A. D’autres effets au niveau du système nerveux central, notamment un comportement agressif, parfois envers d’autres, une confusion et des altérations de l’état mental, ont été observés chez des patients traités par interféron alfa. Les patients qui développent des troubles psychiatriques ou des troubles du système nerveux central, y compris des dépressions cliniques, doivent être surveillés attentivement pendant le traitement et les six mois suivant la fin du traitement (ceci inclut des examens réguliers à des fins de diagnostic, avec évaluation de l’état psychopathologique du patient).
Chez les patients infectés par le VHC qui souffrent de troubles psychiatriques ou de toxicomanies, un traitement aux interférons peut être associé à une aggravation des symptômes psychiatriques. Si un traitement aux interférons est indiqué chez des patients souffrant ou ayant souffert par le passé de troubles psychiatriques ou de toxicomanies, il faut prendre les mesures suivantes pour permettre une prise en charge adéquate des symptômes psychiatriques et de la toxicomanie ainsi qu’une bonne observance du traitement aux interférons:
– Établissement soigneux du diagnostic.
– Stratégie individualisée d’investigation et de traitement.
– Appréciation fréquente des symptômes psychiatriques (surveillance étroite et soigneuse).
Si les symptômes neuropsychiatriques ou la toxicomanie réapparaissent ou s’aggravent, une intervention précoce est recommandée.
Si les troubles psychiatriques persistent ou s’aggravent ou si des idées de suicide ou un comportement agressif (parfois dirigé contre d’autres personnes) sont constatés, il est recommandé d’interrompre le traitement par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b ou Intron A et d’instaurer un traitement psychiatrique approprié.
Ces effets indésirables sont survenus chez des patients qui étaient traités par les doses recommandées d’Intron A, mais aussi chez des patients recevant de fortes doses. Des troubles de la conscience importants et des comas ont été observés chez quelques patients, dont la plupart étaient âgés et qui recevaient des doses élevées. Ces manifestations sont en règle générale réversibles; dans quelques cas il faut cependant attendre 3 semaines jusqu’à la rémission complète des symptômes. Dans de très rares cas, on a rapporté des crises convulsives après administration de doses élevées d’Intron A (voir aussi «Contre-indications»).
Les patients ayant des antécédents connus de maladies cardiaques (par exemple d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de troubles du rythme connus ou actuels) ou qui présentent un sarcome de Kaposi associé au sida doivent être étroitement contrôlés en cas de traitement par Intron A. Une cardiomyopathie réversible et passagère a été rapportée dans de rares cas chez des patients traités par Intron A et présentant un sarcome de Kaposi associé au sida. Chez les patients atteints d’affections cardiaques et/ou de carcinomes à un stade avancé, un électrocardiogramme doit être effectué avant ou pendant le traitement. Les troubles du rythme cardiaque (en particulier supraventriculaires) sont rares et semblent être en relation avec des maladies pré-existantes et un traitement préalable par des substances cardiotoxiques. Ces effets indésirables répondent généralement bien aux mesures thérapeutiques conventionnelles, mais peuvent aussi nécessiter une modification de la dose administrée ou imposer l’arrêt du traitement par Intron A.
Comme on a rapporté des aggravations dans le cas de psoriasis et de sarcoïdose, Intron A devrait uniquement être administré aux patients souffrant de psoriasis ou de sarcoïdose si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
Des données provisoires montrent qu’un traitement par interféron alfa peut provoquer un taux accru de rejets de greffe rénale. Un rejet de greffe hépatique a également été rapporté; une relation causale avec le traitement par interféron alfa n’a toutefois pas été démontrée.
Maladie auto-immune: pendant le traitement aux interférons alfa, on a observé l’apparition d’auto-anticorps et de troubles auto-immuns, entre autres, troubles thyroïdiens, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravation), purpura idiopathique et thrombotique thrombocytopénique, vasculite et neuropathies, y compris mononeuropathies. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l’on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir «Effets indésirables»).
On a observé dans de rares cas une hépatotoxicité avec issue fatale au cours du traitement par interféron alfa. Tout patient qui, au cours d’un traitement par Intron A, présente des anomalies des fonctions hépatiques doit être surveillé étroitement et le traitement devra être arrêté en cas d’aggravation des signes et des symptômes.
Les patients présentant une hépatite B chronique et une baisse avérée des fonctions de synthèse hépatique (par exemple une baisse du taux d’albumine ou un allongement du temps de prothrombine) et qui correspondent cependant aux critères de traitement, peuvent être exposés à un risque élevé de décompensation clinique si une augmentation brutale des aminotransférases est relevée sous traitement par Intron A (voir paragraphe «Tests de laboratoire»). Dans le cas où un traitement par Intron A est envisagé chez ce type de patients, l’avantage du traitement devra être pesé et comparé aux risques potentiels encourus.
L’efficacité d’Intron A n’a pas encore été prouvée chez les patients atteints simultanément d’une hépatite B ou C chronique et d’une infection à VIH, ainsi que chez les patients soumis à une hémodialyse.
On appliquera Intron A uniquement par voie s.c., au lieu de la voie i.m., chez les patients dont la numération des plaquettes sanguines est inférieure à 50’000/mm³.

Hépatite C chronique
Chez les patients traités par Intron A en raison d’une hépatite C chronique, on a observé des cas isolés d’altérations de la thyroïde se manifestant sous la forme d’une hypo ou d’une hyperthyroïdie. Dans les études cliniques effectuées avec Intron A, 2,8% des patients ont développé des altérations de la thyroïde. Celles-ci ont répondu aux mesures thérapeutiques d’usage appliquées en cas de dysfonctionnements thyroïdiens. On ignore quel mécanisme d’action d’Intron A est à l’origine de ces altérations thyroïdiennes. Avant d’instaurer le traitement, le taux sérique de thyréostimuline (TSH) doit être déterminé chez les patients souffrant d’une hépatite C chronique. Toute affection thyroïdienne diagnostiquée alors doit faire l’objet de la thérapie d’usage. Le traitement par Intron A peut débuter lorsque le taux de TSH aura été normalisé par voie médicamenteuse. Si au cours du traitement par Intron A surviennent des symptômes laissant supposer un dysfonctionnement thyroïdien, le taux de TSH doit être déterminé. En cas de dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par Intron A peut être poursuivi à condition que le taux de TSH puisse être maintenu constamment à un niveau normal par un traitement médicamenteux. L’arrêt d’Intron A ne permet pas de remédier à un dysfonctionnement thyroïdien survenu au cours du traitement.

Chimiothérapie concomitante
L’administration simultanée d’Intron A et d’autres médicaments chimiothérapeutiques peut provoquer une élévation du risque de toxicité (gravité et durée) mettant en jeu le pronostic vital ou à issue fatale. Les événements indésirables les plus fréquents menaçant le pronostic vital ou pouvant mener à la mort sont: inflammation d’une muqueuse, diarrhée, neutropénie, lésion rénale et trouble des électrolytes sériques. En raison du risque de toxicité augmenté, la prudence est de rigueur lors des adaptations posologiques d’Intron A et de la chimiothérapie concomitante. L’administration d’Intron A avec de l’hydroxyurée (non autorisée) peut entraîner l’apparition accrue d’inflammations vasculaires cutanées.

Sarcome de Kaposi chez les patients atteints d’immunodéficience acquise (sida)
Intron A ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une tumeur viscérale à évolution rapide. Abstraction faite de la zidovudine, on ne dispose d’aucune donnée de sécurité d’emploi sur l’utilisation simultanée d’Intron A et des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Les patients qui ont reçu simultanément de la zidovudine ont eu une incidence accrue de neutropénies par rapport à ce qui est attendu sous zidovudine en monothérapie. On ne connaît pas les conséquences d’une combinaison d’Intron A avec d’autres médicaments utilisés pour le traitement de maladies associées au sida. Des tests de dosage ont été réalisés avec des échantillons de sérum prélevés chez des patients qui recevaient Intron A au cours d’essais cliniques pour mesurer les facteurs neutralisants de l’interféron. Les facteurs neutralisants des interférons sont des anticorps qui neutralisent l’activité anti-virale des interférons. L’incidence clinique de l’activité neutralisante chez les patients atteints de cancer traités par voie systémique atteint 2,9% et 6,2% chez les patients qui présentent une hépatite C chronique, sans perte de la réponse liée à un abaissement du titre. Les titres étaient faibles dans presque tous les cas et ne s’accompagnaient pas régulièrement d’une perte de la réponse ou d’un autre phénomène auto-immun. Les anticorps neutralisants de l’interféron présents dans le sérum ont été mis en évidence chez 9% des patients pédiatriques, traités trois fois par semaine par 6 millions d’U.I./m² d’Intron A pour une hépatite B chronique. Les titres mis en évidence étaient faibles, et la survenue de l’activité neutralisante de l’interféron dans le sérum ne semblait avoir aucune influence préjudiciable à la sécurité ou à l’efficacité d’Intron A.

Co-infection par le HCV et le VIH
Chez les patients présentant une hépatite C chronique et une infection par le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART), le risque d’effets indésirables sévères peut être accru (par exemple, acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez les patients atteints du VIH/HCV et cirrhose, qui peuvent avoir une issue fatale). La prudence est donc de rigueur si des interférons alfa et de la ribavirine sont administrés en plus d’un traitement de type HAART (voir «Interactions»). Il convient de tenir compte du fait que, comparativement à l’administration concomitante de ribavirine et d’autres nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse, l’administration concomitante de ribavirine et de didanosine semble liée à un risque accru d’effets indésirables sévères.

Troubles dentaires et parodontaux
Des pathologies des dents et du parodonte pouvant entraîner la perte des dents ont été rapportées chez des patients suivant un traitement associant de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b ou Intron A. De plus pendant un traitement de longue durée combinant la ribavirine et le peginterféron alfa 2b ou Intron A, une sécheresse buccale pourrait entraîner des lésions des dents et de la muqueuse buccale. Il est recommandé aux patients de se brosser les dents à fond deux fois par jour et de les faire examiner régulièrement par le dentiste. Des vomissements peuvent également survenir chez quelques patients. Dans ce cas, il y a lieu de leur conseiller de bien se rincer la bouche ensuite.

Tests de laboratoire
Lors de tout traitement systémique par Intron A, on procédera chez chaque patient avant l’instauration du traitement et à intervalles réguliers aux examens sanguins d’usage en hématologie et en chimie clinique (formule sanguine et hémogramme différentiel, numération des thrombocytes, électrolytes, enzymes hépatiques, y compris mesure des taux sériques d’ALT, bilirubine sérique, albumine, protéines sériques et créatinine sérique).
Le taux de thyréotropine (TSH) avant le début du traitement par Intron A doit être dans les limites de la normale. Tout patient qui pendant le traitement par Intron A développe des symptômes signalant un possible trouble de la fonction thyroïdienne doit subir une exploration fonctionnelle de la thyroïde.
Lors du traitement de l’hépatite B ou C, il est recommandé de procéder à ces examens à la 1, 2, 4, 8, 12et 16semaine de traitement et par la suite tous les 2 mois.
En cas d’augmentation brutale du taux des ALT (>2 fois la valeur initiale) sous traitement par Intron A, on peut continuer le traitement, à condition de procéder à la recherche de signes ou symptômes signalant une insuffisance hépatique. Au cours de l’augmentation brutale des ALT on devra réaliser à intervalles de deux semaines les tests suivants: tests fonctionnels hépatiques, temps de prothrombine, ALT, phosphatase alcaline, dosages de l’albumine et de la bilirubine.
Chez les patients traités par Intron A en raison d’un mélanome malin, le contrôle de la fonction hépatique et de la formule sanguine (leucocytes et hémogramme différentiel) doit avoir lieu toutes les semaines pendant la phase d’induction et tous les mois pendant le traitement d’entretien.
En cas de prédisposition (voir aussi sous «Mises en garde et précautions» pour tous les patients), il est recommandé de procéder en outre à des contrôles de l’ECG et à des radiographies du thorax.
Troubles métaboliques: On a observé l’apparition d’une hypertriglycéridémie ou une péjoration, parfois sévère, d’une hypertriglycéridémie préexistante. Il est par conséquent recommandé de contrôler régulièrement les taux des lipides sanguins.

Usage pédiatrique
Intron A est indiqué chez les enfants dès 1 an souffrant d’hépatite B chronique (voir «Posologie, hépatite B chronique»).
Dans toutes les autres indications, Intron A ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.

Interactions

La prudence est de rigueur lorsqu’Intron A est administré en même temps que des narcotiques, des somnifères ou des sédatifs.
Les études des interactions entre Intron A et d’autres médicaments n’ont pas encore fait l’objet d’une évaluation. La prudence est de rigueur lorsqu’Intron A est administré en même temps que d’autres médicaments présentant un potentiel d’aplasie médullaire (voir aussi «Précautions, chimiothérapie concomitante»).
L’administration concomitante d’Intron A et de zidovudine augmente la fréquence de la neutropénie. L’administration concomitante d’Intron A et de zidovudine peut, par effet synergique, entraîner une altération de la lignée blanche des éléments sanguins. Chez les patients traités simultanément par les deux substances, l’incidence dose-dépendante des neutropénies était plus importante que l’incidence attendue sous zidovudine utilisée en monothérapie.
Les interférons peuvent entraver les processus métaboliques oxydatifs. Il convient d’en tenir compte lorsque l’on administre de manière concomitante des médicaments dégradés par cette voie métabolique, tels p.ex. les dérivés xanthiques comme la théophylline ou l’aminophylline. En cas de traitement concomitant par des xanthines, la concentration sanguine de celles-ci doit être contrôlée et, le cas échéant, des adaptations posologiques mises en oeuvre.
On a observé que les effets neurotoxiques, hématotoxiques et cardiotoxiques de médicaments administrés avant ou en même temps que les interférons peuvent être renforcés par ces derniers.
Chez les patients présentant en plus une infection par le VIH et suivant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART), le risque d’acidose lactique peut, le cas échéant, être augmenté. La prudence est de rigueur lorsque Intron A et la ribavirine sont ajoutés au traitement de type HAART. L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée. On a rapporté des cas de toxicité mitochondriale, en particulier d’acidose lactique et de pancréatite, qui ont eu dans quelques cas une issue fatale.

Grossesse/Allaitement

On ne dispose d’aucune étude contrôlée appropriée chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont mis en évidence une reprotoxicité (voir «Données précliniques»). Intron A ne doit pas être administré durant la grossesse, excepté si cela est absolument nécessaire.
Il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent pendant le traitement une méthode contraceptive efficace. Intron A doit être utilisé avec précaution chez les hommes fertiles. On a décrit une baisse des taux sériques d’oestradiol et de progestérone chez les femmes traitées par de l’interféron provenant de leucocytes d’origine humaine.
On ignore si, dans l’espèce humaine, les composants de ce médicament sont excrétés dans le lait maternel. En raison des effets indésirables pouvant survenir chez le nourrisson nourri au lait maternel, il convient d’arrêter l’allaitement avant le début du traitement.

Traitement combiné avec la ribavirine
La ribavarine est responsable de graves déficiences chez l’enfant à naître. Un traitement à la ribavirine est contre-indiqué chez les femmes enceintes. Il convient de veiller tout particulièrement à ce que les patientes de sexe féminin ou les partenaires de patients de sexe masculin traités par Intron A associé à la ribavirine évitent une grossesse. Les patientes en âge de procréer et leur partenaire doivent tous deux utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée du traitement et pendant six mois après la fin du traitement. Les patients de sexe masculin et leurs partenaires de sexe féminin doivent tous deux utiliser une méthode de contraception efficace pendant la durée du traitement et pendant six mois après la fin du traitement. Veuillez vous reporter aussi aux informations produit de la ribavirine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Même utilisé conformément aux instructions, Intron A peut altérer la capacité de réaction au point d’entraver l’aptitude à conduire un véhicule ou utiliser des machines. Cet effet est amplifié par la consommation d’alcool.

Effets indésirables

Au cours d’études cliniques effectuées dans les champs d’application les plus divers et à un grand nombre de posologies différentes, la plupart des patients (50 à 100%, selon la dose) ont souffert de symptômes pseudogrippaux tels que fièvre, frissons, fatigue, céphalées, myalgies et perte d’appétit. La fréquence et la gravité de ces symptômes dépendent de la dose et du schéma posologique. Ils diminuent souvent avec la poursuite du traitement. La fièvre et la fatigue, deux symptômes dose dépendants, ont été réversibles dans un délai de 72 heures après l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement. La fièvre peut être mise en relation avec les symptômes pseudogrippaux qui ont été souvent rapportés chez les patients traités par interféron; toutefois, d’autres causes doivent être exclues devant une fièvre persistante.
Chez les patients traités pour une hépatite, les symptômes pseudogrippaux étaient de gravité légère à moyenne.
Chez les enfants traités, les effets secondaires observés le plus fréquemment étaient des symptômes pseudogrippaux (100%), des troubles gastro-intestinaux (46%), des infections (43%, généralement virales), des nausées et des vomissements (40%), une neutropénie (13%), une thrombocytopénie (3%), des troubles du système nerveux accompagnés d’irritabilité et d’insomnie.
Chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 17 ans ayant été traités par Intron A, une diminution passagère de la vitesse de croissance a été constatée sans prise de poids. Après l’arrêt du traitement, la croissance a repris normalement.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: perte d’appétit (50 à 100% des patients selon la dose, voir ci-dessus), nausées (env. 50% des patients).
Occasionnellement: vomissements, diarrhées, sécheresse buccale, modifications du goût.
Déshydratation: voir «Mises en garde et précautions».
Rarement: douleurs abdominales, douleurs épigastriques droites, perte de poids, dyspepsie, accroissement de l’appétit, selles molles, constipation, anomalies du goût, glossite, stomatite.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, une colite et une pancréatite ont été rapportées.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnellement/fréquemment (dose-dépendant): élévation des taux d’ALT/AST (SGPT/SGOT), LDH, phosphatase alcaline et bilirubine.
En particulier lors de thérapies à hautes doses (>10 millions d’U.I.), le taux sérique d’ALT doit être surveillé étroitement (voir aussi «Posologie, mélanome malin»).
Très rarement: des cas isolés d’hépatotoxicité accompagnée d’insuffisance hépatique avec issue fatale ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système nerveux périphérique et central
Occasionnellement: somnolence, étourdissements, dépression, vertiges, tentatives de suicide, idées suicidaires, irritabilité, insomnie, confusion, troubles de la concentration, tremblements.
Rarement: nervosité, état d’anxiété/angoisse, suicide, psychose avec hallucinations, comportement agressif (parfois dirigé vers d’autres), troubles de la conscience, coma, impuissance passagère, perte de la sensibilité tactile, crampes des membres inférieurs, neuropathie et polyneuropathie, paresthésies, neuropathie périphérique, labilité émotionnelle, agitation, convulsions.
Très rarement: crises d’épilepsie.
En ce qui concerne les manifestations psychiatriques et du SNC, voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications».

Troubles cardiovasculaires
Occasionnellement: hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Rarement: hypertension, tachycardie, bradycardie, arythmies, cardiomyopathie transitoire réversible (chez des patients précédemment indemnes de toute maladie cardiaque), ischémie périphérique.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés d’ischémie cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été signalés.
Les effets secondaires cardio-vasculaires, en particulier les troubles du rythme cardiaque, sont imputables dans la majeure partie des cas à des troubles cardiovasculaires préexistants ou à des traitements cardiotoxiques antérieurs (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Troubles respiratoires
Rarement: toux, pharyngite, troubles respiratoires, obstruction nasale, sinusite, rhinite, dyspnée, infiltration pulmonaire et pneumonie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles cutanés, des tissus sous-cutanés et des phanères
Occasionnellement: alopécie.
Occasionnellement/rarement (dose-dépendant, jusqu’à 8% en cas de mélanome malin): saignements des muqueuses (saignements du nez et des gencives, réactivation d’ulcères gastriques).
Rarement: éruptions cutanées, exanthème, modifications au site d’injection, poussée d’herpès, poussée de psoriasis, prurit, oedème facial, sécheresse cutanée, érythème, épistaxis, hémorragies gingivales.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, quelques cas de nécrose au niveau du site injection, d’érythème multiforme, de syndrome de Stevens Johnson et d’épidermolyse aiguë toxique (syndrome de Lyell) ont été signalés.

Troubles oculaires
Rarement: conjonctivite, douleurs oculaires, troubles visuels, vision trouble, troubles des glandes lacrymales. Hémorragies rétiniennes, rétinopathies (y compris oedème maculaire), nodules cotonneux, occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne, perte de l’acuité visuelle ou du champ visuel, névrite optique et oedème de la papille ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris par Intron A (interféron alfa-2b recombinant) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles auditifs
Rarement: troubles auditifs.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés de troubles auditifs ont été signalés (douleurs auriculaires, acouphènes, perte auditive réversible) ont été signalés.

Troubles rénaux et urinaires
Rarement: élévation des valeurs de créatinine sérique, élévation des taux sériques d’urée, légère protéinurie, hématurie, hyperuricémie, insuffisance rénale.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés de syndrome néphrotique et d’insuffisance rénale ont été signalés.

Troubles sanguins
Occasionnellement/fréquemment (dose-dépendant): granulopénie et leucopénie, thrombopénie, baisse de l’hémoglobinémie. L’administration répétée de fortes doses d’Intron A (>10× 10 millions d’U.I.) provoque souvent (25–60% des patients) des leucopénies et des thrombopénies.
Très rarement: Intron A peut être associé, seul ou en combinaison avec la ribavirine (Rebetol), à une anémie aplastique ou une érythroblastopénie (pure red cell aplasia).
Des contrôles réguliers de la formule sanguine sont conseillés lorsque l’on administre dea doses élevées d’Intron A et chez les patients présentant des troubles médullaires préexistants. A partir du degré de toxicité II selon l’OMS (leucocytes <2000, thrombocytes <50’000), il est recommandé de modifier la posologie ou d’interrompre le traitement par Intron A (voir aussi «Instructions spéciales concernant la posologie» et «Posologie, mélanome malin»).
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés d’hypertriglycéridémie ont été signalés. Après la mise sur le marché, des cas isolés de purpura thrombotique thrombocytopénique ont été signalés. En outre, une diminution modérée et en général réversible des trois éléments cellulaires sanguins (anémie, leucopénie et thrombopénie) a été rapportée.

Troubles endocriniens
Occasionnellement: altérations thyroïdiennes (voir aussi «Précautions en cas d’hépatite chronique C» et «Contre-indications»), augmentation du taux de TSH.
Rarement: hyper ou hypothyroïdie.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés de diabète sucré/d’hyperglycémie ou d’aggravation du diabète sucré ont été signalés (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Autres
Fréquents: frissons.
Occasionnellement: douleurs articulaires, asthénie, symptômes pseudo-grippaux (sans précisions), douleurs dorsales, douleurs musculaires/douleurs osseuses, douleurs sans autre précision, mal-être, hypersudation.
Rarement: troubles au site d’injection, infections virales, Herpes Simplex, migraine, troubles des défenses (par exemple, modification des capacités de défense vis-à-vis des infections; ces effets ont rarement constitué une menace vitale /été mortels), douleurs thoraciques, diminution de la libido, troubles des menstruations (par exemple, aménorrhée, ménorragie).
Très rarement: hypercalcémie, lymphadénite, lymphadénopathie, rhabdomyolyse (parfois graves dans certains cas), myosite. De très rares cas de sarcoïdose ou d’aggravation d’une affection préexistante ont été rapportés.
Depuis la mise sur le marché, des cas de réactions d’hypersensibilité aiguë, incluant anaphylaxie, urticaire et angiooedème, ont été rapportés. En outre, des tendances agressives à l’égard d’autrui (pensées meutrières), des palpitations, un psoriasis, des mycoses et des infections bactériennes (dont septicémie) ont été observées.

Lors du traitement du mélanome malin
A fortes doses, on observe en général des effets indésirables sévères qui peuvent se révéler difficilement supportables pour les patients. Dans l’étude clinique, on a procédé à une modification posologique chez 65% des patients en raison des effets indésirables. Le traitement par Intron A a été interrompu chez 8% des patients au cours de la phase d’induction et chez 18% au cours du traitement d’entretien. Des effets indésirables classés comme sévères (degré 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (degré 4) sont survenus chez 67% (degré 3) et chez 9% (degré 4) des patients traités par Intron A. Chez les patients soumis à un traitement du mélanome malin par Intron A, des contrôles de la fonction hépatique et de la formule sanguine doivent être effectués chaque semaine au cours de la phase d’induction et mensuellement au cours du traitement d’entretien.

Réactions auto-immunes
Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
On a noté le développement de divers auto-anticorps au cours du traitement par interféron alfa. Des manifestations cliniques d’une réaction auto-immune (p.ex. des cas isolés d’angéite, polyarthrite rhumatoïde, anémie hémolytique, lupus érythémateux) sont apparues chez des patients prédisposés à développer de tels troubles. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).

Anticorps neutralisants Intron A
La présence de tels anticorps a été constatée chez 2,9% des cancéreux et chez 6,9% des malades atteints d’hépatite qui ont été examinés. Dans presque tous les cas, le titre était extrêmement faible et il est très rare que l’on ait relevé une diminution de l’effet clinique.
Dans l’état actuel des connaissances et des techniques de fabrication, un risque de transmission par l’albumine humaine utilisée comme excipient (contenue dans la solution pour injection à reconstituer) de tous les virus connus et inconnus que peut receler le plasma humain ne peut être exclu avec une certitude absolue.

Surdosage

Il n’existe aucun cas connu de surdosage d’Intron A chez l’homme. Les effets secondaires graves se sont toujours avérés réversibles dans les trois jours suivant l’interruption ou l’arrêt du traitement.
Comme pour tout autre traitement par une substance pharmacologiquement active, il est nécessaire de procéder à une surveillance fréquente du patient.

Propriétés/Effets

Code ATC: L03AB05
L’interféron alfa 2b est une protéine humaine spécifique obtenu par génie génétique à partir d’une lignée recombinante d’E.coli. L’interféron alfa-2b recombinant a montré une activité anti-proliférative dans les études précliniques pour lesquelles on a utilisé aussi bien des systèmes de culture cellulaire que des hétérogreffes de tumeurs humaines sur des modèles animaux. Une activité d’immunomodulation significative a par ailleurs été mise en évidence in vitro. De plus , la réplication virale a été inhibée par l’interféron alfa-2 b recom binant in vitro et in vivo. Les interférons exercent leur activité cellulaire sur des récepteurs membranaires spécifiques situés à la surface de la cellule.

Pharmacodynamie
Les résultats de plusieurs études suggèrent qu’après liaison à la membrane cellulaire, se produit sous l’effet de l’interféron un événement intracellulaire aux conséquences complexes, dont on peut citer notamment l’induction de certains enzymes. On en a déduit que ce processus, au moins en partie, était responsable des différentes réponses cellulaires vis-à-vis de l’interféron, y compris l’inhibition de la réplication virale dans les cellules infestées par les virus, la répression de la prolifération cellulaire ainsi que des activités d’immunomodulation comme l’amélioration de l’activité phagocytaire et macrophagique et l’augmentation de la cytotoxicité spécifique des lymphocytes pour les cellules cibles. Chacune de ces activités considérée isolément ou ensemble peut contribuer à l’activité thérapeutique de l’interféron. L’activité antivirale de l’interféron alfa contre les virus de l’hépatite a été montrée in vitro par inhibition de l’ADN de l’hépatite virale B sur une lignée cellulaire humaine d’hépatoblastome (HB 611) ainsi qu’à l’aide de sa capacité à éliminer dans une culture cellulaire de fibroblastes embryonnaires humains (poumons) une infection par hépatite A persistante. L’interféron alfa-2b est spécifique de l’espèce.

Pharmacocinétique

Les études pharmacocinétiques effectuées chez des sujets sains et des malades atteints de tumeur ont fait ressortir des paramètres pharmacocinétiques similaires mais assez variables selon les sujets. Chez 12 sujets sains, on a mesuré, 3–12 heures après injection sous-cutanée ou intramusculaire de 5 millions d’U.I./m² d’Intron A, des concentrations plasmatiques maximales de 18 à 116 U.I./ml. Les demi-vies plasmatiques étaient de 2–3 heures pour les deux voies d’administration. Après 16 heures, les concentrations plasmatiques étaient retombées à moins de 10 U.I./ml. Administrée en perfusion de 30 minutes, la même dose s’est traduite par des concentrations plasmatiques de 135–273 U.I./ml, lesquelles étaient retombées à moins de 10 U.I./ml après 4 heures. Dans l’urine, les concentrations d’interféron ont toujours été inférieures au seuil mesurable de 10 U.I./ml, et ce pour chacun des 3 modes d’administration.
Une autre étude, effectuée chez 12 volontaires, appréciait l’évolution des concentrations sériques après une injection sous-cutanée ou intramusculaire unique de 10 millions d’U.I. Des pics de 150–180 U.I./ml ont été mesurés après 6–8 heures, et la demi-vie d’élimination variait entre 6 et 7 heures. Après 24 heures, les concentrations sériques étaient retombées en dessous du seuil mesurable de 25 U.I./ml. Après administration intraveineuse de 10 millions d’U.I., on a mesuré, en fin de perfusion (30 minutes) une concentration maximale moyenne de 546 U.I./ml. L’élimination est rapide et on ne trouve plus, après 4 heures déjà, de concentrations sériques mesurables. Au cours de cet examen également les concentrations urinaires d’interféron ont toujours été inférieures au seuil mesurable.
Les injections intralésionnelles permettent d’obtenir des concentrations locales élevées de substance active. L’absorption systémique varie en fonction de la dose et est sensiblement du même ordre que pour les injections s.c. d’Intron A.
Aucune différence entre les données pharmacocinétiques n’a été notée au cours d’une étude de biodisponibilité au cours de laquelle 12 sujets reçurent une solution reconstituée et 12 une solution prête à l’emploi d’interféron alfa-2b.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières (insuffisance rénale, insuffisance hépatique, personnes âgées de plus de 65 ans, patients âgés de moins de 18 ans).

Données précliniques

Bien que l’interféron soit généralement reconnu comme étant spécifique d’une espèce, des études de toxicité chez l’animal ont été réalisées. Des injections d’interféron alfa-2b humain recombinant pendant des périodes allant jusqu’à 3 mois n’ont conduit à aucun signe de toxicité chez la souris, le rat et le lapin. Une administration quotidienne chez le singe cynomolgus de 20× 10U.I./kg/jour pendant 3 mois n’a engendré aucune toxicité notable. Une toxicité a été démontrée chez le singe ayant reçu 100× 10U.I./kg/jour pendant 3 mois.
Les résultats d’études de reproduction animale indiquent que l’interféron alfa-2b recombinant n’a pas d’effets tératogènes chez les rats et les lapins et n’affecte pas de manière défavorable la gestation, le développement foetal et la capacité reproductrice de la progéniture des rats traités. Il a été démontré que l’interféron alfa-2b avait des effets abortifs chez le Macaca mulatta (singe rhésus) à une dose 90 à 180 fois supérieure à la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’U.I./m². L’interruption de la gestation a été observée dans tous les groupes de doses (7,5 millions, 15 millions et 30 millions d’U.I./kg) et était statistiquement significative par rapport au groupe contrôle dans les groupes recevant les doses moyennes et fortes (correspondant à 90 et 180 fois la dose intramusculaire ou sous-cutanée recommandée de 2 millions d’U.I./m²). D’autres formes d’interférons alfa et bêta à hautes doses sont toutefois connues pour entraîner des effets doses-dépendants d’anovulation et d’avortement chez le singe rhésus.
Dans des études avec interféron sur des primates non humains, des irrégularités du cycle menstruel ont été observées.
Des études de mutagénicité avec interféron alfa-2b n’ont pas révélé d’effets néfastes.
Aucune étude n’a été réalisée chez de jeunes animaux afin d’examiner les effets du traitement sur la croissance, le développement, la maturation sexuelle et le comportement.

Remarques particulières

Intron A ne doit pas être mélangé avec d’autres substances ou d’autres solutions.
Intron A ne doit pas être injecté avec d’autres médicaments.

Conditions de conservation
Ne pas utiliser Intron A au-delà de la date d’expiration («Exp.») figurant sur l’emballage et le flacon perforable/pen.

Instructions pour le stockage
Tous les produits Intron A doivent être conservés au réfrigérateur à une température de 2–8 °C.

Intron A lyophilisat
Avant reconstitution: à des fins de transport, ou pour faciliter l’utilisation en ambulatoire, il est possible de conserver Intron A jusqu’à 4 semaines à température ambiante. Si Intron A n’a pas été reconstitué pendant ces 4 semaines, il ne doit pas être remis au réfrigérateur pour conservation ultérieure et doit être détruit.
Après reconstitution: jusqu’à 24 heures au réfrigérateur ou à la température ambiante.

Intron A solution pour injection prête à l’emploi (sans albumine)
Le pen avec la solution pour injection Intron A doit être conservé au réfrigérateur à une température de 2–8 °C et ne doit pas être congelé. Chaque pen est prévu pour une utilisation de 4 semaines au maximum et devra être remplacé au-delà de ce délai. Si la préparation a été conservée accidentellement après son ouverture à la température ambiante (en dessous de 30 °C), elle doit être remise le plus rapidement possible au réfrigérateur. Pendant sa durée d’utilisation de 4 semaines, le pen ne doit pas séjourner plus de 48 heures au total (2 jours) à la température ambiante (en dessous de 30 °C).

Modalités de manipulation
Au moyen d’une seringue et d’une aiguille stériles, mettre 1 ml d’eau pour injection dans le flacon perforable de lyophilisat d’Intron A. Agiter légèrement pour dissoudre entièrement le lyophilisat. La solution est limpide et incolore ou légèrement jaunâtre. Examiner visuellement la solution avant administration pour s’assurer qu’elle ne présente pas de particules ou de décoloration.
Le volume calculé est aspiré pour l’injection sous-cutanée et intralésionnelle ou la préparation de la solution de perfusion.
La solution se conserve 24 heures à une température de 2–30 °C à l’abri de la lumière. Si elle est conservée dans une seringue en polypropylène à –10 °C, la solution préparée se conserve un mois et peut être décongelée et recongelée jusqu’à deux fois sans perdre son efficacité.

Solution pour perfusion
Pour préparer la perfusion courte, mettre le volume nécessaire de solution pour injection (voir plus haut) dans 50–100 ml de solution de NaCl juste avant l’application. La solution préparée se conserve 24 heures à la température ambiante ou au réfrigérateur.

Numéro d’autorisation

46502, 54011 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.

Mise à jour de l’information

Décembre 2010.