Mises en garde et précautions

Veuillez suivre aussi les recommandations de l’information produit de la ribavirine, dans le cas où Intron A doit être utilisé en combinaison avec la ribavirine chez des patients atteints d’hépatite C chronique.
L’albumine humaine est obtenue à partir d’un pool de plasma humain. Les dons de plasma proviennent sans exception de centres de transfusion sang agréés et de donneurs volontaires rétribués ou bénévoles. Les dons de plasma utilisés pour la purification de l’albumine sont tous négatifs pour HB Ag, ainsi que pour la recherche d’anticorps anti-HCV et anti-VIH et ne présentent pas de valeurs GPT pathologiquement augmentées. Le procédé de purification comprend une étape ayant pour effet reconnu d’inactiver les virus.
Le traitement par Intron A ne sera recommandé et entrepris que par un médecin expérimenté.

Pour tous les patients
Une prudence particulière est de rigueur lors de l’administration d’Intron A à des patients souffrant de troubles graves de la fonction médullaire, d’aplasie médullaire grave et de suppression médullaire sévère.
Des réactions aiguës et graves d’hypersensibilité (p.ex. urticaire, oedème angioneurotique, bronchoconstriction, anaphylaxie) ont été rarement observées lors d’un traitement par Intron A. Si une telle réaction survient, il faut interrompre immédiatement l’administration d’Intron A et instaurer les mesures thérapeutiques adéquates. Des éruptions cutanées passagères ne nécessitent pas l’interruption du traitement.
Chez les patients concernés, des effets indésirables de gravité moyenne à sévère peuvent rendre nécessaire une modification du schéma posologique et dans certains cas l’interruption du traitement. Tous les patients qui présentent au cours du traitement par Intron A des altérations de la fonction hépatique doivent faire l’objet d’un contrôle étroit. Si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement s’impose. Des cas isolés de troubles graves de la fonction hépatique et d’insuffisance hépatique à issue fatale ont été observés suite au traitement par interféron alfa.
Au cours de l’administration d’Intron A et durant les 2 jours suivants, une baisse de la tension artérielle est possible; elle peut, le cas échéant, nécessiter des mesures de soutien.
Il convient d’assurer en permanence un apport liquidien suffisant, car des pertes liquidiennes peuvent entraîner chez certains patients une baisse de la tension artérielle. Le cas échéant, il convient d’instaurer un traitement par substitution volémique.
Chez les insuffisants rénaux, une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter les signes de toxicité. Lorsque le médicament est combiné à la ribavirine, une attention particulière est nécessaire pour détecter le développement d’une anémie.
Alors que la fièvre qui est souvent induite par un traitement par l’interféron, se manifeste surtout en début de traitement et peut s’accompagner de symptômes pseudogrippaux, d’autres causes doivent être recherchées en cas de fièvre persistante.
Intron A doit être administré avec précaution aux patients affaiblis, p.ex. aux patients présentant dans leur anamnèse des maladies pulmonaires (p.ex. une pneumopathie obstructive chronique) ou un diabète sucré avec tendance à l’acidocétose.
La prudence est également de rigueur chez les patients présentant des troubles de la coagulation (p.ex. thrombophlébite, embolie pulmonaire ou dépression médullaire grave).
Des cas isolés d’hyperglycémie ont été observés chez des patients traités par Intron A. Il convient alors de déterminer les glycémies et de surveiller ces patients en conséquence. Une adaptation du traitement anti-diabétique est éventuellement nécessaire chez les diabétiques.
Rares sont dans la littérature les cas d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie, cas mortels y compris, observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris Intron A. L’étiologie est inconnue. Ces symptômes ont été décrits plus fréquemment lors de l’emploi simultané de la plante médicinale chinoise shosaikoto. Une radiographie du thorax est recommandée chez tous les patients manifestant fièvre, toux, dyspnée ou autres troubles respiratoires. Si celle-ci fait apparaître une infiltration pulmonaire, ou si l’on met en évidence un déficit de la fonction pulmonaire, le patient doit être soigneusement surveillé; au besoin, le traitement par l’interféron-alfa sera interrompu. Bien que les symptômes décrits plus haut soient plus fréquents chez les patients traités par interféron alfa pour une hépatite C, ils peuvent également survenir chez des patients recevant de l’interféron alfa pour le traitement d’une tumeur. L’arrêt immédiat du traitement et une corticothérapie semblent entraîner la disparition des effets secondaires pulmonaires.
Des troubles oculaires comme des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux et des occlusions de l’artère ou de la veine rétiniennes ont été rapportés dans de rares cas après le traitement par interféron alfa (voir «Effets indésirables»). Un examen ophtalmologique avant le début du traitement est recommandé. Les patients qui présentent des troubles oculaires, y compris la perte de l’acuité visuelle et une perte du champ visuel, doivent immédiatement être soumis à un bilan oculaire minutieux. Étant donné que ces troubles oculaires peuvent aussi survenir en relation avec d’autres maladies, il est recommandé de faire des examens ophtalmologiques périodiques pendant le traitement par Intron A, surtout chez les patients qui sont porteurs d’autres maladies pouvant s’accompagner d’une rétinopathie, comme par exemple le diabète sucré et l’hypertension artérielle. Un arrêt du traitement par Intron A doit être envisagé pour les patients développant des troubles oculaires ou en cas d’aggravation de troubles préexistants.
Des manifestations graves au niveau du système nerveux central, en particulier des dépressions, tendances agressives à l’égard d’autrui (pensées meurtrières), des idées suicidaires et des tentatives de suicide, ont été observées chez quelques patients sous peginterféron alfa-2b ou Intron A. D’autres effets au niveau du système nerveux central, notamment un comportement agressif, parfois envers d’autres, une confusion et des altérations de l’état mental, ont été observés chez des patients traités par interféron alfa. Les patients qui développent des troubles psychiatriques ou des troubles du système nerveux central, y compris des dépressions cliniques, doivent être surveillés attentivement pendant le traitement et les six mois suivant la fin du traitement (ceci inclut des examens réguliers à des fins de diagnostic, avec évaluation de l’état psychopathologique du patient).
Chez les patients infectés par le VHC qui souffrent de troubles psychiatriques ou de toxicomanies, un traitement aux interférons peut être associé à une aggravation des symptômes psychiatriques. Si un traitement aux interférons est indiqué chez des patients souffrant ou ayant souffert par le passé de troubles psychiatriques ou de toxicomanies, il faut prendre les mesures suivantes pour permettre une prise en charge adéquate des symptômes psychiatriques et de la toxicomanie ainsi qu’une bonne observance du traitement aux interférons:
– Établissement soigneux du diagnostic.
– Stratégie individualisée d’investigation et de traitement.
– Appréciation fréquente des symptômes psychiatriques (surveillance étroite et soigneuse).
Si les symptômes neuropsychiatriques ou la toxicomanie réapparaissent ou s’aggravent, une intervention précoce est recommandée.
Si les troubles psychiatriques persistent ou s’aggravent ou si des idées de suicide ou un comportement agressif (parfois dirigé contre d’autres personnes) sont constatés, il est recommandé d’interrompre le traitement par la ribavirine et le peginterféron alfa-2b ou Intron A et d’instaurer un traitement psychiatrique approprié.
Ces effets indésirables sont survenus chez des patients qui étaient traités par les doses recommandées d’Intron A, mais aussi chez des patients recevant de fortes doses. Des troubles de la conscience importants et des comas ont été observés chez quelques patients, dont la plupart étaient âgés et qui recevaient des doses élevées. Ces manifestations sont en règle générale réversibles; dans quelques cas il faut cependant attendre 3 semaines jusqu’à la rémission complète des symptômes. Dans de très rares cas, on a rapporté des crises convulsives après administration de doses élevées d’Intron A (voir aussi «Contre-indications»).
Les patients ayant des antécédents connus de maladies cardiaques (par exemple d’insuffisance cardiaque congestive et/ou de troubles du rythme connus ou actuels) ou qui présentent un sarcome de Kaposi associé au sida doivent être étroitement contrôlés en cas de traitement par Intron A. Une cardiomyopathie réversible et passagère a été rapportée dans de rares cas chez des patients traités par Intron A et présentant un sarcome de Kaposi associé au sida. Chez les patients atteints d’affections cardiaques et/ou de carcinomes à un stade avancé, un électrocardiogramme doit être effectué avant ou pendant le traitement. Les troubles du rythme cardiaque (en particulier supraventriculaires) sont rares et semblent être en relation avec des maladies pré-existantes et un traitement préalable par des substances cardiotoxiques. Ces effets indésirables répondent généralement bien aux mesures thérapeutiques conventionnelles, mais peuvent aussi nécessiter une modification de la dose administrée ou imposer l’arrêt du traitement par Intron A.
Comme on a rapporté des aggravations dans le cas de psoriasis et de sarcoïdose, Intron A devrait uniquement être administré aux patients souffrant de psoriasis ou de sarcoïdose si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels.
Des données provisoires montrent qu’un traitement par interféron alfa peut provoquer un taux accru de rejets de greffe rénale. Un rejet de greffe hépatique a également été rapporté; une relation causale avec le traitement par interféron alfa n’a toutefois pas été démontrée.
Maladie auto-immune: pendant le traitement aux interférons alfa, on a observé l’apparition d’auto-anticorps et de troubles auto-immuns, entre autres, troubles thyroïdiens, lupus érythémateux systémique, arthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravation), purpura idiopathique et thrombotique thrombocytopénique, vasculite et neuropathies, y compris mononeuropathies. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C chronique traités par interféron. Ce syndrome est une affection granulomateuse inflammatoire touchant les yeux, le système auditif, les méninges et la peau. Si l’on suspecte un syndrome de VKH, le traitement antiviral doit être arrêté et un traitement corticoïde envisagé (voir «Effets indésirables»).
On a observé dans de rares cas une hépatotoxicité avec issue fatale au cours du traitement par interféron alfa. Tout patient qui, au cours d’un traitement par Intron A, présente des anomalies des fonctions hépatiques doit être surveillé étroitement et le traitement devra être arrêté en cas d’aggravation des signes et des symptômes.
Les patients présentant une hépatite B chronique et une baisse avérée des fonctions de synthèse hépatique (par exemple une baisse du taux d’albumine ou un allongement du temps de prothrombine) et qui correspondent cependant aux critères de traitement, peuvent être exposés à un risque élevé de décompensation clinique si une augmentation brutale des aminotransférases est relevée sous traitement par Intron A (voir paragraphe «Tests de laboratoire»). Dans le cas où un traitement par Intron A est envisagé chez ce type de patients, l’avantage du traitement devra être pesé et comparé aux risques potentiels encourus.
L’efficacité d’Intron A n’a pas encore été prouvée chez les patients atteints simultanément d’une hépatite B ou C chronique et d’une infection à VIH, ainsi que chez les patients soumis à une hémodialyse.
On appliquera Intron A uniquement par voie s.c., au lieu de la voie i.m., chez les patients dont la numération des plaquettes sanguines est inférieure à 50’000/mm³.

Hépatite C chronique
Chez les patients traités par Intron A en raison d’une hépatite C chronique, on a observé des cas isolés d’altérations de la thyroïde se manifestant sous la forme d’une hypo ou d’une hyperthyroïdie. Dans les études cliniques effectuées avec Intron A, 2,8% des patients ont développé des altérations de la thyroïde. Celles-ci ont répondu aux mesures thérapeutiques d’usage appliquées en cas de dysfonctionnements thyroïdiens. On ignore quel mécanisme d’action d’Intron A est à l’origine de ces altérations thyroïdiennes. Avant d’instaurer le traitement, le taux sérique de thyréostimuline (TSH) doit être déterminé chez les patients souffrant d’une hépatite C chronique. Toute affection thyroïdienne diagnostiquée alors doit faire l’objet de la thérapie d’usage. Le traitement par Intron A peut débuter lorsque le taux de TSH aura été normalisé par voie médicamenteuse. Si au cours du traitement par Intron A surviennent des symptômes laissant supposer un dysfonctionnement thyroïdien, le taux de TSH doit être déterminé. En cas de dysfonctionnement thyroïdien, le traitement par Intron A peut être poursuivi à condition que le taux de TSH puisse être maintenu constamment à un niveau normal par un traitement médicamenteux. L’arrêt d’Intron A ne permet pas de remédier à un dysfonctionnement thyroïdien survenu au cours du traitement.

Chimiothérapie concomitante
L’administration simultanée d’Intron A et d’autres médicaments chimiothérapeutiques peut provoquer une élévation du risque de toxicité (gravité et durée) mettant en jeu le pronostic vital ou à issue fatale. Les événements indésirables les plus fréquents menaçant le pronostic vital ou pouvant mener à la mort sont: inflammation d’une muqueuse, diarrhée, neutropénie, lésion rénale et trouble des électrolytes sériques. En raison du risque de toxicité augmenté, la prudence est de rigueur lors des adaptations posologiques d’Intron A et de la chimiothérapie concomitante. L’administration d’Intron A avec de l’hydroxyurée (non autorisée) peut entraîner l’apparition accrue d’inflammations vasculaires cutanées.

Sarcome de Kaposi chez les patients atteints d’immunodéficience acquise (sida)
Intron A ne doit pas être utilisé chez des patients présentant une tumeur viscérale à évolution rapide. Abstraction faite de la zidovudine, on ne dispose d’aucune donnée de sécurité d’emploi sur l’utilisation simultanée d’Intron A et des inhibiteurs de la transcriptase inverse. Les patients qui ont reçu simultanément de la zidovudine ont eu une incidence accrue de neutropénies par rapport à ce qui est attendu sous zidovudine en monothérapie. On ne connaît pas les conséquences d’une combinaison d’Intron A avec d’autres médicaments utilisés pour le traitement de maladies associées au sida. Des tests de dosage ont été réalisés avec des échantillons de sérum prélevés chez des patients qui recevaient Intron A au cours d’essais cliniques pour mesurer les facteurs neutralisants de l’interféron. Les facteurs neutralisants des interférons sont des anticorps qui neutralisent l’activité anti-virale des interférons. L’incidence clinique de l’activité neutralisante chez les patients atteints de cancer traités par voie systémique atteint 2,9% et 6,2% chez les patients qui présentent une hépatite C chronique, sans perte de la réponse liée à un abaissement du titre. Les titres étaient faibles dans presque tous les cas et ne s’accompagnaient pas régulièrement d’une perte de la réponse ou d’un autre phénomène auto-immun. Les anticorps neutralisants de l’interféron présents dans le sérum ont été mis en évidence chez 9% des patients pédiatriques, traités trois fois par semaine par 6 millions d’U.I./m² d’Intron A pour une hépatite B chronique. Les titres mis en évidence étaient faibles, et la survenue de l’activité neutralisante de l’interféron dans le sérum ne semblait avoir aucune influence préjudiciable à la sécurité ou à l’efficacité d’Intron A.

Co-infection par le HCV et le VIH
Chez les patients présentant une hépatite C chronique et une infection par le VIH et recevant un traitement antirétroviral hautement actif (HAART), le risque d’effets indésirables sévères peut être accru (par exemple, acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite, décompensation hépatique chez les patients atteints du VIH/HCV et cirrhose, qui peuvent avoir une issue fatale). La prudence est donc de rigueur si des interférons alfa et de la ribavirine sont administrés en plus d’un traitement de type HAART (voir «Interactions»). Il convient de tenir compte du fait que, comparativement à l’administration concomitante de ribavirine et d’autres nucléosides inhibiteurs de la transcriptase inverse, l’administration concomitante de ribavirine et de didanosine semble liée à un risque accru d’effets indésirables sévères.

Troubles dentaires et parodontaux
Des pathologies des dents et du parodonte pouvant entraîner la perte des dents ont été rapportées chez des patients suivant un traitement associant de la ribavirine et du peginterféron alfa-2b ou Intron A. De plus pendant un traitement de longue durée combinant la ribavirine et le peginterféron alfa 2b ou Intron A, une sécheresse buccale pourrait entraîner des lésions des dents et de la muqueuse buccale. Il est recommandé aux patients de se brosser les dents à fond deux fois par jour et de les faire examiner régulièrement par le dentiste. Des vomissements peuvent également survenir chez quelques patients. Dans ce cas, il y a lieu de leur conseiller de bien se rincer la bouche ensuite.

Tests de laboratoire
Lors de tout traitement systémique par Intron A, on procédera chez chaque patient avant l’instauration du traitement et à intervalles réguliers aux examens sanguins d’usage en hématologie et en chimie clinique (formule sanguine et hémogramme différentiel, numération des thrombocytes, électrolytes, enzymes hépatiques, y compris mesure des taux sériques d’ALT, bilirubine sérique, albumine, protéines sériques et créatinine sérique).
Le taux de thyréotropine (TSH) avant le début du traitement par Intron A doit être dans les limites de la normale. Tout patient qui pendant le traitement par Intron A développe des symptômes signalant un possible trouble de la fonction thyroïdienne doit subir une exploration fonctionnelle de la thyroïde.
Lors du traitement de l’hépatite B ou C, il est recommandé de procéder à ces examens à la 1, 2, 4, 8, 12et 16semaine de traitement et par la suite tous les 2 mois.
En cas d’augmentation brutale du taux des ALT (>2 fois la valeur initiale) sous traitement par Intron A, on peut continuer le traitement, à condition de procéder à la recherche de signes ou symptômes signalant une insuffisance hépatique. Au cours de l’augmentation brutale des ALT on devra réaliser à intervalles de deux semaines les tests suivants: tests fonctionnels hépatiques, temps de prothrombine, ALT, phosphatase alcaline, dosages de l’albumine et de la bilirubine.
Chez les patients traités par Intron A en raison d’un mélanome malin, le contrôle de la fonction hépatique et de la formule sanguine (leucocytes et hémogramme différentiel) doit avoir lieu toutes les semaines pendant la phase d’induction et tous les mois pendant le traitement d’entretien.
En cas de prédisposition (voir aussi sous «Mises en garde et précautions» pour tous les patients), il est recommandé de procéder en outre à des contrôles de l’ECG et à des radiographies du thorax.
Troubles métaboliques: On a observé l’apparition d’une hypertriglycéridémie ou une péjoration, parfois sévère, d’une hypertriglycéridémie préexistante. Il est par conséquent recommandé de contrôler régulièrement les taux des lipides sanguins.

Usage pédiatrique
Intron A est indiqué chez les enfants dès 1 an souffrant d’hépatite B chronique (voir «Posologie, hépatite B chronique»).
Dans toutes les autres indications, Intron A ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de 18 ans.