Effets indésirables

Au cours d’études cliniques effectuées dans les champs d’application les plus divers et à un grand nombre de posologies différentes, la plupart des patients (50 à 100%, selon la dose) ont souffert de symptômes pseudogrippaux tels que fièvre, frissons, fatigue, céphalées, myalgies et perte d’appétit. La fréquence et la gravité de ces symptômes dépendent de la dose et du schéma posologique. Ils diminuent souvent avec la poursuite du traitement. La fièvre et la fatigue, deux symptômes dose dépendants, ont été réversibles dans un délai de 72 heures après l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement. La fièvre peut être mise en relation avec les symptômes pseudogrippaux qui ont été souvent rapportés chez les patients traités par interféron; toutefois, d’autres causes doivent être exclues devant une fièvre persistante.
Chez les patients traités pour une hépatite, les symptômes pseudogrippaux étaient de gravité légère à moyenne.
Chez les enfants traités, les effets secondaires observés le plus fréquemment étaient des symptômes pseudogrippaux (100%), des troubles gastro-intestinaux (46%), des infections (43%, généralement virales), des nausées et des vomissements (40%), une neutropénie (13%), une thrombocytopénie (3%), des troubles du système nerveux accompagnés d’irritabilité et d’insomnie.
Chez les enfants et les adolescents âgés de 1 à 17 ans ayant été traités par Intron A, une diminution passagère de la vitesse de croissance a été constatée sans prise de poids. Après l’arrêt du traitement, la croissance a repris normalement.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: perte d’appétit (50 à 100% des patients selon la dose, voir ci-dessus), nausées (env. 50% des patients).
Occasionnellement: vomissements, diarrhées, sécheresse buccale, modifications du goût.
Déshydratation: voir «Mises en garde et précautions».
Rarement: douleurs abdominales, douleurs épigastriques droites, perte de poids, dyspepsie, accroissement de l’appétit, selles molles, constipation, anomalies du goût, glossite, stomatite.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, une colite et une pancréatite ont été rapportées.

Troubles hépato-biliaires
Occasionnellement/fréquemment (dose-dépendant): élévation des taux d’ALT/AST (SGPT/SGOT), LDH, phosphatase alcaline et bilirubine.
En particulier lors de thérapies à hautes doses (>10 millions d’U.I.), le taux sérique d’ALT doit être surveillé étroitement (voir aussi «Posologie, mélanome malin»).
Très rarement: des cas isolés d’hépatotoxicité accompagnée d’insuffisance hépatique avec issue fatale ont été signalés (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système nerveux périphérique et central
Occasionnellement: somnolence, étourdissements, dépression, vertiges, tentatives de suicide, idées suicidaires, irritabilité, insomnie, confusion, troubles de la concentration, tremblements.
Rarement: nervosité, état d’anxiété/angoisse, suicide, psychose avec hallucinations, comportement agressif (parfois dirigé vers d’autres), troubles de la conscience, coma, impuissance passagère, perte de la sensibilité tactile, crampes des membres inférieurs, neuropathie et polyneuropathie, paresthésies, neuropathie périphérique, labilité émotionnelle, agitation, convulsions.
Très rarement: crises d’épilepsie.
En ce qui concerne les manifestations psychiatriques et du SNC, voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications».

Troubles cardiovasculaires
Occasionnellement: hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
Rarement: hypertension, tachycardie, bradycardie, arythmies, cardiomyopathie transitoire réversible (chez des patients précédemment indemnes de toute maladie cardiaque), ischémie périphérique.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés d’ischémie cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été signalés.
Les effets secondaires cardio-vasculaires, en particulier les troubles du rythme cardiaque, sont imputables dans la majeure partie des cas à des troubles cardiovasculaires préexistants ou à des traitements cardiotoxiques antérieurs (voir aussi «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Troubles respiratoires
Rarement: toux, pharyngite, troubles respiratoires, obstruction nasale, sinusite, rhinite, dyspnée, infiltration pulmonaire et pneumonie (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles cutanés, des tissus sous-cutanés et des phanères
Occasionnellement: alopécie.
Occasionnellement/rarement (dose-dépendant, jusqu’à 8% en cas de mélanome malin): saignements des muqueuses (saignements du nez et des gencives, réactivation d’ulcères gastriques).
Rarement: éruptions cutanées, exanthème, modifications au site d’injection, poussée d’herpès, poussée de psoriasis, prurit, oedème facial, sécheresse cutanée, érythème, épistaxis, hémorragies gingivales.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, quelques cas de nécrose au niveau du site injection, d’érythème multiforme, de syndrome de Stevens Johnson et d’épidermolyse aiguë toxique (syndrome de Lyell) ont été signalés.

Troubles oculaires
Rarement: conjonctivite, douleurs oculaires, troubles visuels, vision trouble, troubles des glandes lacrymales. Hémorragies rétiniennes, rétinopathies (y compris oedème maculaire), nodules cotonneux, occlusions de l’artère ou de la veine rétinienne, perte de l’acuité visuelle ou du champ visuel, névrite optique et oedème de la papille ont été rarement observés chez des patients traités par interféron alfa, y compris par Intron A (interféron alfa-2b recombinant) (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Troubles auditifs
Rarement: troubles auditifs.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés de troubles auditifs ont été signalés (douleurs auriculaires, acouphènes, perte auditive réversible) ont été signalés.

Troubles rénaux et urinaires
Rarement: élévation des valeurs de créatinine sérique, élévation des taux sériques d’urée, légère protéinurie, hématurie, hyperuricémie, insuffisance rénale.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés de syndrome néphrotique et d’insuffisance rénale ont été signalés.

Troubles sanguins
Occasionnellement/fréquemment (dose-dépendant): granulopénie et leucopénie, thrombopénie, baisse de l’hémoglobinémie. L’administration répétée de fortes doses d’Intron A (>10× 10 millions d’U.I.) provoque souvent (25–60% des patients) des leucopénies et des thrombopénies.
Très rarement: Intron A peut être associé, seul ou en combinaison avec la ribavirine (Rebetol), à une anémie aplastique ou une érythroblastopénie (pure red cell aplasia).
Des contrôles réguliers de la formule sanguine sont conseillés lorsque l’on administre dea doses élevées d’Intron A et chez les patients présentant des troubles médullaires préexistants. A partir du degré de toxicité II selon l’OMS (leucocytes <2000, thrombocytes <50’000), il est recommandé de modifier la posologie ou d’interrompre le traitement par Intron A (voir aussi «Instructions spéciales concernant la posologie» et «Posologie, mélanome malin»).
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés d’hypertriglycéridémie ont été signalés. Après la mise sur le marché, des cas isolés de purpura thrombotique thrombocytopénique ont été signalés. En outre, une diminution modérée et en général réversible des trois éléments cellulaires sanguins (anémie, leucopénie et thrombopénie) a été rapportée.

Troubles endocriniens
Occasionnellement: altérations thyroïdiennes (voir aussi «Précautions en cas d’hépatite chronique C» et «Contre-indications»), augmentation du taux de TSH.
Rarement: hyper ou hypothyroïdie.
Très rarement: après la mise sur le marché d’Intron A, des cas isolés de diabète sucré/d’hyperglycémie ou d’aggravation du diabète sucré ont été signalés (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Autres
Fréquents: frissons.
Occasionnellement: douleurs articulaires, asthénie, symptômes pseudo-grippaux (sans précisions), douleurs dorsales, douleurs musculaires/douleurs osseuses, douleurs sans autre précision, mal-être, hypersudation.
Rarement: troubles au site d’injection, infections virales, Herpes Simplex, migraine, troubles des défenses (par exemple, modification des capacités de défense vis-à-vis des infections; ces effets ont rarement constitué une menace vitale /été mortels), douleurs thoraciques, diminution de la libido, troubles des menstruations (par exemple, aménorrhée, ménorragie).
Très rarement: hypercalcémie, lymphadénite, lymphadénopathie, rhabdomyolyse (parfois graves dans certains cas), myosite. De très rares cas de sarcoïdose ou d’aggravation d’une affection préexistante ont été rapportés.
Depuis la mise sur le marché, des cas de réactions d’hypersensibilité aiguë, incluant anaphylaxie, urticaire et angiooedème, ont été rapportés. En outre, des tendances agressives à l’égard d’autrui (pensées meutrières), des palpitations, un psoriasis, des mycoses et des infections bactériennes (dont septicémie) ont été observées.

Lors du traitement du mélanome malin
A fortes doses, on observe en général des effets indésirables sévères qui peuvent se révéler difficilement supportables pour les patients. Dans l’étude clinique, on a procédé à une modification posologique chez 65% des patients en raison des effets indésirables. Le traitement par Intron A a été interrompu chez 8% des patients au cours de la phase d’induction et chez 18% au cours du traitement d’entretien. Des effets indésirables classés comme sévères (degré 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (degré 4) sont survenus chez 67% (degré 3) et chez 9% (degré 4) des patients traités par Intron A. Chez les patients soumis à un traitement du mélanome malin par Intron A, des contrôles de la fonction hépatique et de la formule sanguine doivent être effectués chaque semaine au cours de la phase d’induction et mensuellement au cours du traitement d’entretien.

Réactions auto-immunes
Voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions».
On a noté le développement de divers auto-anticorps au cours du traitement par interféron alfa. Des manifestations cliniques d’une réaction auto-immune (p.ex. des cas isolés d’angéite, polyarthrite rhumatoïde, anémie hémolytique, lupus érythémateux) sont apparues chez des patients prédisposés à développer de tels troubles. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).

Anticorps neutralisants Intron A
La présence de tels anticorps a été constatée chez 2,9% des cancéreux et chez 6,9% des malades atteints d’hépatite qui ont été examinés. Dans presque tous les cas, le titre était extrêmement faible et il est très rare que l’on ait relevé une diminution de l’effet clinique.
Dans l’état actuel des connaissances et des techniques de fabrication, un risque de transmission par l’albumine humaine utilisée comme excipient (contenue dans la solution pour injection à reconstituer) de tous les virus connus et inconnus que peut receler le plasma humain ne peut être exclu avec une certitude absolue.