CompositionPrincipes actifs
Estradiolum hemihydricum.
Excipients
Ethanolum, excipiens ad gelatum.
Indications/Possibilités d’emploiSymptômes liés à une carence œstrogénique due à la ménopause naturelle ou chirurgicale:
bouffées de chaleur, palpitations, sueurs, atrophie urogénitale et symptômes concomitants tels que troubles de l'humeur (irritabilité, humeur dépressive) et troubles du sommeil.
Chez les patientes présentant exclusivement des symptômes urogénitaux sans autres symptômes concomitants d'une carence œstrogénique nécessitant un traitement, un traitement œstrogénique topique devrait être privilégié à un traitement hormonal substitutif systémique.
Prévention ou ralentissement d'une ostéoporose induite par une carence œstrogénique chez les femmes post-ménopausées à haut risque de fractures, pour lesquelles un traitement avec d'autres préparations autorisées dans la prévention de l'ostéoporose n'entre pas en ligne de compte, ou chez les femmes qui souffrent également de symptômes de carence œstrogénique nécessitant un traitement.
Chez les femmes non-hystérectomisées, la substitution œstrogénique doit toujours être complétée par un progestatif.
Posologie/Mode d’emploiPosologie
Dans toutes les indications, il convient de toujours utiliser la dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible. La thérapie hormonale ne doit être poursuivie qu'aussi longtemps que les bénéfices pour la patiente sont supérieurs aux risques encourus.
Appliquer chaque jour 1 réglette ou 2 pressions d'Oestrogel (2,5 g de gel) sur une grande surface des bras et des épaules. Oestrogel peut être appliqué de manière continue ou cyclique.
Administration continue: application quotidienne sans interruption.
Administration cyclique: application quotidienne pendant 25 jours suivie d'une interruption de 5 jours puis reprise du traitement.
La dose doit être adaptée aux symptômes individuels de la patiente.
Si, dans certains cas sévères, les symptômes de la ménopause persistent, la dose peut être augmentée jusqu'à 5 g de gel par jour. En cas de symptômes manifestes d'un dosage trop élevé, en particulier lors de tensions mammaires, la dose doit être diminuée.
Chez les patientes non-hystérectomisées, le traitement par Oestrogel doit être complété par l'administration séquentielle d'un progestatif selon le schéma suivant: lors d'une application continue d'Oestrogel, il est recommandé d'utiliser un progestatif (p.ex. progestérone 200 mg/jour, médroxyprogestérone 5 à 10 mg/jour, noréthistérone 5 mg/jour, acétate de noréthistérone 1 à 5 mg/jour ou dydrogestérone 10 à 20 mg/jour) pendant 12 à 14 jours par mois.
En cas d'application cyclique d'Oestrogel, le progestatif devrait être administré chaque jour du 14ème au 25ème jour du cycle. Pour les deux types de traitement, une hémorragie de privation survient généralement après les 12 jours de traitement progestatif.
Mode d'emploi
Appliquer le gel sur la peau sèche après la toilette du matin à l'aide de la réglette sur une grande surface des bras et des épaules. Laisser sécher 2 minutes avant de mettre un vêtement.
Ne jamais appliquer Oestrogel sur les seins.
La peau ne doit présenter ni rougeur, ni irritation au site d'application.
La zone d'application ne doit pas être traitée par un produit cosmétique gras.
Les patientes devraient être informées que les enfants ne doivent pas être au contact avec la zone du corps sur laquelle le gel d'estradiol a été appliqué (voir «Mises en garde et précautions»).
Recommandations posologiques particulières
Patientes âgées: Un ajustement des doses en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.
Enfants et adolescents: Oestrogel n'a aucune indication dans ce groupe d'âge.
Fonction rénale ou hépatique réduite: Oestrogel n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée. En cas d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation d'Oestrogel est contre-indiquée.
Contre-indications·cancer du sein connu ou suspecté,
·carcinome de l'endomètre connu ou suspecté, ou toute autre néoplasie œstrogéno-dépendante,
·hyperplasie endométriale non traitée,
·hémorragies vaginales anormales non investiguées,
·tumeurs hépatiques bénignes ou malignes (aussi dans l'anamnèse),
·affection hépatique sévère,
·présence ou antécédents de maladies thromboemboliques veineuses (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
·présence ou antécédents de maladies thromboemboliques artérielles (p.ex. angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral),
·porphyrie,
·grossesse diagnostiquée ou suspectée,
·allaitement,
·hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des autres composants du gel.
Mises en garde et précautionsAvant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale devraient également être considérées. Le rapport bénéfices/risques individuel de chaque patiente doit être évalué soigneusement avant chaque traitement. La dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible devraient toujours être choisies.
Chez les femmes non-hystérectomisées, le traitement substitutif œstrogénique doit toujours être complété par l'administration cyclique d'un progestatif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Prophylaxie de l'ostéoporose postménopausale: les préparations de THS ne devraient être utilisées dans la prévention de l'ostéoporose que lorsque des thérapies alternatives n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la post-ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfices/risques doit être évalué avant chaque traitement et régulièrement pendant le traitement.
Raisons nécessitant un arrêt immédiat du traitement
En cas de contre-indication ou de la présence d'une des situations suivantes, le traitement doit être immédiatement interrompu:
·symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel; cela comprend également:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·perte soudaine, partielle ou complète, de l'acuité visuelle
·troubles soudains de l'audition
·élévation cliniquement significative de la tension artérielle,
·ictère ou détérioration de la fonction hépatique,
·croissance manifeste de myomes,
·grossesse.
Situations nécessitant une surveillance particulière
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou est survenue au cours d'une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement œstrogénique:
·modifications bénignes des seins,
·facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein chez parenté de premier degré,
·antécédents d'hyperplasie de l'endomètre,
·léiomyome de l'utérus ou endométriose,
·facteurs de risque d'événements thromboemboliques (voir ci-dessous),
·hypertension,
·migraines ou fortes céphalées,
·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires,
·affections hépatiques ou de la vésicule biliaire,
·lupus érythémateux disséminé,
·épilepsie,
·asthme,
·otosclérose.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque augmenté de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une THS sur plusieurs années. Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical des seins avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. Les femmes devraient effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les utilisatrices devraient être informées des modifications mammaires qu'elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie devrait en outre être effectuée le cas échéant.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développer un cancer du sein augmentait avec la durée de la THS et diminuait après l'arrêt de la THS. Le risque relatif (RR) de développer un cancer du sein était de 1.35 (lC 95% 1.21-1.49) pour les femmes qui utilisaient une THS pendant 5 ans ou plus.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une large étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, a montré une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée œstrogène/médroxyprogestérone (AMP) après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans comparée à un groupe placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.02-1.50]). Le risque n'était par contre pas augmenté sous monothérapie (RR 0.77 [IC 95% 0.59-1.01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes recevait une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par une THS. 9'634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque augmenté en termes de morbidité (RR 1.66 [IC 95% 1.58-1.75]) et éventuellement, à un moindre degré, en termes de mortalité suite à un cancer du sein (RR 1.22 [IC 95% 1.00-1.48]) en comparaison avec les femmes n'ayant jamais reçu de telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée œstrogène/progestatif (RR 2.00 [IC 95% 1.88-2.12]). Pour une monothérapie œstrogénique, le risque relatif était de 1.30 (IC 95% 1.21-1.40). Les résultats étaient comparables pour différents œstrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation. Après l'arrêt de la thérapie, le risque diminuait (dernière utilisation avant <5 ans: RR 1.04 [IC 95% 0.95-1.12]).
Carcinome de l'endomètre
Le risque d'un carcinome de l'endomètre chez les femmes non-hystérectomisées sous monothérapie œstrogénique est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogène. Le risque le plus élevé semble être associé à une utilisation de plus longue durée. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester augmenté pour au moins 10 ans.
Il a pu être démontré que l'administration concomitante d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois pouvait diminuer le risque d'hyperplasie endométriale, laquelle est considérée comme stade préliminaire du carcinome de l'endomètre.
Une exposition à une monothérapie œstrogénique peut entraîner des modifications prémalignes ou malignes dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, la combinaison de la thérapie œstrogénique avec un progestatif devrait être considérée chez les patientes ayant eu une hystérectomie suite à une endométriose et suspectées d'avoir des foyers résiduels d'endométriose.
Toute manifestation de saignements anormaux (irréguliers, abondants ou persistants) y compris en cas de spotting doit faire l'objet d'un diagnostic approprié (y compris une biopsie endométriale le cas échéant) afin d'écarter toute cause organique.
Carcinome ovarien
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'une THS pourrait être associée à un risque augmenté de développement d'un carcinome épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée à la fois pour une monothérapie œstrogénique et pour une THS combinée. Alors que la plupart des études ont montré une augmentation du risque seulement en lien avec une utilisation de longue durée (au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 sur un total de 17 études prospectives et 35 rétrospectives n'a pas trouvé de tel lien avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement non significative du risque a été observée (HR 1.41 [IC 95% 0.75-2.66]).
Puisque les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque est faible chez les femmes qui utilisent ou utilisaient récemment une THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes du foie, et encore plus rarement malignes, ont été observées après l'utilisation d'hormones sexuelles. Celles-ci ont isolément entraîné des saignements intra-abdominaux potentiellement mortels. En cas de douleurs abdominales sévères, d'hypertrophie du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, la possibilité d'une tumeur hépatique devrait être considérée dans le diagnostic différentiel et un traitement approprié introduit.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Une THS ne devrait pas être utilisée dans la prévention de maladies cardiovasculaires. Des études cliniques importantes n'ont pas montré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré sur plus de 8'000 patientes post-ménopausées âgées (âge à l'entrée dans l'étude de 50 à 79 ans, âge moyen de 63 ans) recevant une THS orale combinée œstrogène/AMP pour une durée moyenne de 5,2 ans un risque augmenté d'événements cardiovasculaires comparé au groupe placebo (RR 1.24 [IC 95% 1.00-1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10'000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de la THS (RR 1.81 [IC 95% 1.09-3.01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0.89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1.22; ménopause depuis ≥ 20 ans, RR 1.71).
De même, le risque cérébrovasculaire était augmenté dans l'étude WHI (RR 1.31 [IC 95% 1.02-1.68]).
Dans le bras monothérapie œstrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50-79 ans ont été traitées avec des œstrogènes conjugués équins (0.625 mg/jour) ou ont reçu un placebo (n=10'739). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie œstrogénique, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a été détectée (RR 0.91 [IC 95% 0.75-1.12]). Toutefois, le risque d'accidents vasculaires cérébraux était augmenté (RR 1.39 [IC 95% 1.10-1.77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Therapy (HERS I et II), une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, n'a pas montré sur plus de 1'300 femmes post-ménopausées avec maladie coronarienne préexistante (âge moyen à l'entrée dans l'étude de 67 ans, SD 7 ans) recevant une THS orale combinée œstrogène/AMP pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS I) resp. 2,7 ans (HERS II) de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0.99 (IC 95% 0.84-1.17). Le risque était le plus élevé dans la première année de la THS (RR 1.52 [IC 95% 1.01-2.29]).
Il n'existe que des données limitées quant au début d'une THS à un âge relativement précoce (p.ex. avant l'âge de 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous une THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes avec une courte durée de ménopause comparée aux observations faites dans la population plutôt âgée incluse dans les études susmentionnées. Cependant, cela ne s'applique pas aux événements cérébrovasculaires.
Bien qu'il ne soit pas encore clair à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Chez les femmes ayant des facteurs de risque préexistants pour un événement cérébro- ou cardiovasculaire, il convient possiblement d'envisager d'autres thérapies.
Maladies thromboemboliques veineuses
Les thérapies substitutives œstrogéniques ou combinées œstrogène/progestatif sont associées à un risque augmenté de maladies thromboemboliques veineuses (MTE), p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de 2 à 3 fois chez les femmes utilisant une THS en comparaison avec les femmes n'ayant jamais utilisé de tel traitement.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de MTE est estimé à env. 3 pour 1000 femmes sur une période de 5 ans dans le groupe d'âge de 50-59 ans et à env. 8 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge de 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent une THS pendant 5 ans, env. 2 à 6 cas supplémentaires de MTE pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge de 50-59 ans et env. 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge de 60-69 ans.
L'étude WHI montrait une incidence augmentée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas pour 10'000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2.13 (IC 95% 1.39-3.25). Le risque augmenté n'a été observé que chez les femmes sous THS et n'était pas présent chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble être le plus élevé dans les premières années d'utilisation.
Une tendance en faveur d'un risque augmenté d'une maladie thromboembolique veineuse a également été observée dans le bras sous monothérapie œstrogénique de l'étude WHI. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1.47 (IC 95% 0.87-2.47) et celui d'une embolie pulmonaire de 1.34 (IC 95% 0.70-2.55).
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion d'une maladie thromboembolique, le traitement doit immédiatement être interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les maladies thromboemboliques veineuses comprennent une anamnèse individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (BMI supérieur à 30 kg/m2), le lupus erythémateux disséminé et les pathologies malignes. Le risque de maladies thromboemboliques veineuses augmente en outre avec l'âge. Il n'existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de maladies thormboemboliques veineuses.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les femmes avec ce diagnostic, l'utilisation d'une THS est contre-indiquée.
Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un degré de sévérité plus élevé pour un facteur de risque individuel, il convient de considérer que l'augmentation du risque peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Cela peut éventuellement entraîner une contre-indication à une THS.
Le risque de maladies thromboemboliques veineuses peut être temporairement augmenté lors d'une immobilisation prolongée, d'importantes interventions chirurgicales ou d'un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des maladies thromboemboliques veineuses post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Le traitement doit être repris seulement lorsque la femme est complètement mobile.
Il existe des données suggérant que l'administration transdermique d'œstrogènes est associée à un risque plus faible d'événements thromboemboliques que l'utilisation orale.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2'000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées avec une THS orale combinée œstrogène/AMP et suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des œstrogènes conjugués equins oraux uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne.
Ni le traitement combiné œstrogène/AMP, ni la monothérapie œstrogénique n'ont montré un effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque de survenue probable d'une démence était même augmenté pour la THS combinée (RR 2.05 [IC 95% 1.21-3.48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires pour 10'000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'une THS.
Mesures de précaution complémentaires
Les œstrogènes peuvent causer une rétention d'eau, par conséquent les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale devraient être étroitement surveillées.
Une association définitive entre l'utilisation d'une THS et le développement d'une hypertension clinique n'a pas été documentée à ce jour. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes traitées par une THS, toutefois une élévation cliniquement significative est rare. En cas de valeurs de pression artérielle durablement élevées lors d'une THS, une interruption de la THS devrait être envisagée. Les patientes utilisant en plus d'Oestrogel des antihypertenseurs nécessitent une surveillance régulière de la pression artérielle.
Des études cliniques ont montré un effet d'une THS sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. En général, aucune adaptation de la thérapie antidiabétique n'est cependant nécessaire. Chez les femmes diabétiques traitées par une THS, le taux de glucose dans le sang devrait être étroitement surveillé.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (surtout familiale) nécessitent une surveillance étroite pendant une THS en raison de rares cas rapportés de taux de triglycérides fortement augmentés lors d'un traitement œstrogénique oral, lesquels ont entraîné une pancréatite.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont montré une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies de la vésicule biliaire (principalement la lithiase biliaire) resp. une augmentation de l'incidence de cholécystectomies sous une THS. Cela devrait être considéré en particulier chez les patientes qui disposent en outre d'autres facteurs de risque pour une lithiase biliaire (tels que obésité, hyperlipidémie).
Chez les patientes atteintes d'un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (y compris la détermination régulière du taux de prolactine) en raison de cas isolés rapportés d'augmentation de la taille des prolactinomes lors d'une thérapie œstrogénique. En cas de suspicion de prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles visuels ou d'une ménopause précoce), celui-ci devrait être exclu avant un traitement par Oestrogel.
Des effets indésirables peuvent survenir chez certaines patientes au cours d'une THS suite à la stimulation œstrogénique, tels que des saignements inhabituellement abondants. Des saignements irréguliers fréquents et persistants sont des signes d'activité endométriale et doivent être évalués par des mesures diagnostiques appropriées pour exclure la présence de maladies organiques.
Les myomes utérins peuvent augmenter en taille sous une thérapie œstrogénique. Si cela est observé, le traitement devrait être interrompu.
Si une endométriose est réactivée sous une THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
Un apport exogène en œstrogène conduit à une augmentation des concentrations sériques de la Thyroxin binding globuline (TBG). Chez les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale, ceci n'a aucune pertinence clinique. Toutefois, des études suggèrent que l'utilisation d'une préparation œstrogénique telle que Oestrogel pourrait augmenter les besoins en thyroxine chez les patientes sous thérapie substitutive d'hormones thyroïdiennes. La fonction thyroïdienne devrait ainsi être régulièrement surveillée (à l'aide de la détermination de la TSH) chez ces patientes, en particulier dans les premiers mois d'une THS.
Chez les femmes atteintes d'angio-œdème héréditaire, un apport exogène en œstrogènes peut induire ou exacerber les symptômes.
Un chloasma peut occasionnellement survenir, principalement chez les femmes ayant des antécédents de Chloasma gravidarum. Les femmes sujettes au chloasma ne devraient pas s'exposer au soleil ou à d'autres irradiations ultraviolettes lors d'une THS.
Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement dans le traitement des femmes âgées de 50 ans et plus. Il n'existe pas de données sur la transférabilité de ces expériences aux patientes présentant une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes ou génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux etc.) jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfices/risques devrait être effectuée, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale contre autres causes). Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, si possible, être effectués dans un centre approprié expérimenté.
Il est recommandé de ne pas appliquer de crème solaire dans l'heure qui suit l'utilisation d'Oestrogel. Ceci peut réduire la résorption de l'estradiol de 15 à 20% (voir «Pharmacocinétique»).
Oestrogel n'a pas d'effet contraceptif.
Transfert potentiel d'estradiol aux enfants
L'estradiol en gel peut être transféré accidentellement aux enfants à partir de la zone cutanée où il a été appliqué. Après la commercialisation, des cas de développement de la poitrine et de masses mammaires chez des filles prépubères ainsi que des cas de puberté précoce, de gynécomastie et de masses mammaires chez des garçons prépubères ont été signalés après une exposition secondaire involontaire à l'estradiol en gel. Dans la plupart des cas, les symptômes se sont résorbés avec la suppression de l'exposition à l'estradiol.
Les patientes devraient être informées:
·de ne pas laisser d'autres personnes, en particulier les enfants, être en contact avec la zone cutanée exposée et de couvrir le site d'application avec des vêtements si nécessaire. En cas de contact, la peau de l'enfant devrait être immédiatement lavée à l'eau et au savon.
·de consulter un médecin en cas de signes et de symptômes (développement des seins ou autres changements sexuels) chez un enfant qui pourrait avoir été exposé accidentellement à l'estradiol en gel.
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été menée avec Oestrogel.
Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'estradiol
Inducteurs enzymatiques: Le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l'utilisation concomitante de substances induisant des enzymes responsables du métabolisme médicamenteux (en particulier les cytochromes P450 3A4, 3A5, 3A7 et 2B6). Quelques exemples de ces substances sont les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'efavirenz, le felbamate, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate ainsi que les préparations contenant du millepertuis (Hypericum perforatum).
Bien que le ritonavir et le nelfinavir sont connus comme inhibiteurs enzymatiques puissants, ils possèdent également des propriétés inductrices lors d'administration concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Un métabolisme accru des œstrogènes peut entraîner une diminution de leur efficacité clinique et des changements dans les hémorragies utérines.
Inhibiteurs enzymatiques: Les médicaments qui inhibent l'activité des enzymes métabolisantes (tels que les antifongiques azolés ou les macrolides) peuvent augmenter les taux plasmatiques d'estradiol et ainsi renforcer ses effets souhaités et indésirables.
Lors d'une THS par voie transdermique, l'effet du premier passage hépatique est contourné. Pour cette raison, les œstrogènes administrées par voie transdermique sont probablement moins influencées par des interactions pharmacocinétiques que les hormones prises par voie orale.
Influence de l'estradiol sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Inversement, les hormones sexuelles peuvent également affecter le métabolisme d'autres médicaments. En conséquence, leurs concentrations plasmatiques peuvent être soit augmentées (p.ex. benzodiazépines, cyclosporine, imipramine, métoprolol), soit diminuées (p.ex. lamotrigine). Sur le plan clinique, cela peut conduire à une élévation du taux plasmatique des substances affectées jusqu'à l'obtention de concentrations toxiques. Un suivi thérapeutique des médicaments (Drug Monitoring) peut être nécessaire et une réduction de dose de la substance affectée devrait être envisagée. Ceci doit particulièrement être pris en compte lors d'administration concomitante de substances ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la cyclosporine A, le tacrolimus, le fentanyl ou la théophylline.
Interactions par mécanisme inconnu
Dans des études cliniques, lors de l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec certaines associations de principes actifs (ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir, glécaprévir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir) pour traiter les infections par le VHC, une augmentation des ALT significative sur le plan clinique (y compris des cas d'une augmentation de plus de cinq fois de la valeur seuil maximale de la zone normale) est survenue significativement plus souvent que chez des patientes qui ont été traitées exclusivement avec des principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l'administration d'autres oestrogènes (en particulier l'estradiol et l'estradiol valérate), l'incidence d'un acroissement des transaminases n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement par oestrogènes. En raison du nombre limité de femmes qui ont pris ces médicaments dont la composition en oestrogènes est différente, l'administration en concomitance avec une des trois associations des principes actifs mentionnées doit toutefois être effectuée avec précaution.
Grossesse, allaitementL'utilisation d'Oestrogel est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement. En cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou de suspicion de grossesse, il convient d'arrêter immédiatement l'utilisation du médicament et de consulter un médecin.
Des études chez l'animal indiquent un risque fœtal potentiel. Toutefois, la plupart des études épidémiologiques conduites à ce jour n'ont pas fourni de preuve claire quant à un effet embryotoxique ou tératogène lors d'une administration d'œstrogènes par inadvertance pendant la grossesse.
Le médicament ne devrait pas être utilisé pendant l'allaitement en raison d'une réduction possible de la quantité de lait produite et d'une modification possible de la qualité du lait. En outre, de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude correspondante n'a été effectuée.
Effets indésirablesLes effets indésirables les plus graves associés à l'utilisation d'une THS sont également décrits dans la rubrique «Mises en garde et précautions» (voir rubrique correspondante).
Les effets indésirables pouvant survenir au cours d'une THS sont indiqués ci-après selon le système d'organes et la fréquence.
Définition de la fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Occasionnels: cancer du sein.
Rares: carcinome de l'endomètre.
Affections du système immunitaire
Très rares: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids ou perte de poids.
Affections du système nerveux
Occasionnels: céphalées, migraines.
Rares: vertiges.
Affections oculaires
Très rares: intolérance aux verres de contact.
Affections cardiaques
Rares: événements thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral.
Très rares: aggravation des varices, élévation de la pression artérielle.
Affections gastro-intestinales
Occasionnels: nausées, ballonnements, crampes abdominales.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: cholélithiase.
Rares: troubles de la fonction hépatique, cholestase, ictère cholestatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: chloasma.
Rares: érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: sensation de jambes lourdes.
Rares: douleurs dans les jambes.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: sensation de tension dans les seins, métrorragies, hémorragies de privation, modification de la flore vaginale, hyperplasie de l'endomètre.
Rares: aggravation d'une mastopathie, augmentation de la taille de myomes utérins.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnels: réactions au site d'application (telles que érythème, prurit ou éruption cutanée), œdème.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageEn raison de son mode d'administration, un surdosage aigu en estradiol est improbable. Les symptômes les plus fréquents en cas de surdosage lors d'utilisation clinique d'œstrogènes sont les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la fatigue, les céphalées, les vertiges, la sensation de tension mammaire et les saignements vaginaux. Le traitement consiste à réduire la dose voire interrompre la thérapie le cas échéant. En raison d'une élimination retardée de l'estradiol du dépôt sous-cutané, il n'est pas exclu que les symptômes éventuels de surdosage ne disparaissent que relativement lentement après l'arrêt d'Oestrogel.
Propriétés/EffetsCode ATC
G03CA03
Mécanisme d'action
Oestrogel est un gel incolore qui contient comme principe actif l'hormone physiologique, le 17β-estradiol. Le gel percutané permet à l'hormone de traverser la peau, de former un dépôt sous-cutané et d'arriver sous forme inchangée directement dans la circulation sanguine.
Similaire à toutes les hormones stéroïdiennes, les œstrogènes exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Au niveau des cellules des organes cibles, les œstrogènes forment avec un récepteur spécifique un complexe, lequel stimule la synthèse d'ADN et de protéines. Ce type de récepteurs a été identifié dans différents organes tels que les seins, l'utérus, le vagin et l'urètre ainsi que les ostéoblastes.
L'estradiol est produit chez les femmes principalement par les follicules ovariens de la ménarche à la ménopause et est l'œstrogène le plus actif au niveau des récepteurs. Après la ménopause, l'organisme féminin ne produit plus que de très faibles quantités d'estradiol, en particulier par transformation des stéroïdes du cortex surrénalien en estradiol dans le tissu adipeux, hépatique et musculaire.
L'arrêt de la production ovarienne d'estradiol conduit chez de nombreuses femmes à une instabilité vasomotrice et thermorégulatrice (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil, des troubles de l'humeur ainsi qu'à une atrophie progressive du système urogénital. Ces troubles peuvent en grande partie être corrigés par une substitution œstrogénique.
En raison d'une perte de la masse osseuse induite par la carence œstrogénique, une ostéoporose peut se développer après la ménopause. L'administration précoce d'une THS à dose adéquate permet d'éviter la perte de masse osseuse post-ménopausale resp. de ralentir le développement d'une ostéoporose post-ménopausale.
Le traitement permet d'atteindre des concentrations d'estradiol comparables à celles observées pendant la première moitié de la phase folliculaire. Ainsi, le rapport de concentrations plasmatiques entre estradiol (E2) et estrone (E1) passe de <1 à environ 1:1, ce qui est comparable aux valeurs mesurées avant la ménopause chez les femmes présentant une fonction ovarienne normale. Oestrogel offre ainsi une substitution œstrogénique physiologique. Ces concentrations se maintiennent de façon à permettre une seule application d'estradiol par jour.
Pharmacodynamique
Voir «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Voir «Mécanisme d'action».
Sécurité
Dans une étude, Oestrogel a provoqué une diminution modérée de l'agrégation plaquettaire mais n'a pas modifié la coagulation dans le sens d'une hypercoagulabilité.
Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'œstrogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse exercent aussi un fort effet stimulant sur la mitose et la prolifération de l'endomètre. Une monothérapie œstrogénique sans traitement séquentiel progestatif augmente l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre et ainsi le risque d'un carcinome de l'endomètre. Ceci est également valable lors de l'application du gel sans traitement séquentiel progestatif.
PharmacocinétiqueAbsorption
Env. 10% de la dose appliquée sont résorbés et forment un dépôt sous-cutané. L'estradiol est libéré en continu du dépôt sous-cutané et lentement résorbé.
Après une application unique de 2,5 g d'Oestrogel (correspondant à 1,5 mg d'estradiol), une concentration plasmatique de 80 pg/ml (295 pmol/l) est atteinte après env. 12 h. La biodisponibilité d'estradiol s'élève à 32-50% comparée à une dose similaire administrée par voie orale.
La pharmacocinétique d'estradiol après l'utilisation d'Oestrogel n'est pas proportionnelle à la dose. Après 1 semaine de traitement à une dose quotidienne de 1,5 mg, des concentrations plasmatiques de 68 pg/ml (250 pmol/l) ont été mesurées, tandis que des concentrations de 103 pg/ml (380 pmol/l) ont été mesurées après une dose quotidienne de 3 mg. Ces valeurs sont restées stables jusqu'à la prochaine application d'Oestrogel.
L'application d'une crème solaire 1 heure après l'utilisation d'Oestrogel a entraîné une diminution moyenne de l'AUC d'estradiol de 15 à 20%. Un effet possible de la crème solaire lorsqu'elle est appliquée avant l'Oestrogel n'a pas été étudié.
Distribution
L'estradiol est lié majoritairement à des protéines plasmatiques (albumine et sex hormone-binding protein); seulement 1-2% de l'estradiol circulant se trouvent sous forme libre.
L'estradiol passe le placenta et est excrété en très petites quantités dans le lait maternel.
Métabolisme
L'estradiol est principalement métabolisé via le CYP3A4 dans le foie.
Les principaux métabolites sont l'estriol et l'estrone ainsi que leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Ceux-ci sont pharmacologiquement moins actifs que l'estradiol.
Élimination
La clairance plasmatique métabolique d'estradiol se situe entre 650 et 900 l/jour/m². L'excrétion a lieu principalement sous forme de dérivés conjugués dans les urines. La demi-vie d'élimination est d'env. un jour. Les métabolites œstrogéniques subissent un cycle entérohépatique.
Données précliniquesLes essais précliniques conduits avec l'estradiol concernant la toxicité après administration répétée et la génotoxicité n'ont pas montré de risque particulier pour la femme, bien que des études épidémiologiques et des études chez l'animal aient montré un risque augmenté de carcinogénicité.
Lors d'études chez l'animal, l'estradiol montrait déjà à faible dose un effet létal sur l'embryon ainsi qu'une diminution dose-dépendante de la fertilité chez le rat. Des études de toxicité reproductive chez le rat, la souris et le lapin n'ont pas mis en évidence un effet tératogène. Pour l'expérience chez l'humain, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Oestrogel doit être conservé à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Oestrogel est incolore, inodore et ne tache pas.
Flacon doseur
Retirer le capuchon, tenir d'une main le flacon doseur et placer l'autre main sous l'ouverture. Appuyer fortement sur la pompe et recueillir le gel sortant avec l'autre main. A chaque première utilisation d'un flacon doseur, il peut être nécessaire d'amorcer la pompe en appuyant une ou deux fois jusqu'à ce que le gel soit libéré. La première dose délivrée peut ne pas être exacte; il est recommandé pour cette raison de ne pas l'utiliser. Après un mois d'utilisation à la posologie de 2 pressions/jour (correspondant à env. 64 pressions), la dose de gel délivrée peut diminuer. Il est recommandé dans cette situation de ne plus utiliser ce flacon doseur.
Tube
Ouvrir le tube d'Oestrogel en perçant l'opercule à l'aide du bouchon spécialement prévu à cet effet. Répartir le gel sur la rainure de la réglette en pressant légèrement sur le tube. Cette quantité correspond à une dose de 2,5 g d'Oestrogel (1,5 mg d'estradiol).
Numéro d’autorisation46638 (Swissmedic).
PrésentationFlacon doseur de 80 g: 1 et 3. [B]
Tube de 80 g avec réglette applicatrice: 1. [B]
Titulaire de l’autorisationVifor (International) Inc., St. Gallen
Mise à jour de l’informationMars 2023.
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