Mises en garde et précautions

Avant chaque thérapie hormonale substitutive (THS), il convient de pratiquer un examen clinique général et gynécologique approfondi, qui doit être répété au moins une fois par an. L'anamnèse personnelle et familiale devraient également être considérées. Le rapport bénéfices/risques individuel de chaque patiente doit être évalué soigneusement avant chaque traitement. La dose minimale efficace et la durée de traitement la plus courte possible devraient toujours être choisies.
Chez les femmes non-hystérectomisées, le traitement substitutif œstrogénique doit toujours être complété par l'administration cyclique d'un progestatif (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Prophylaxie de l'ostéoporose post-ménopausique: les préparations de THS ne devraient être utilisées dans la prévention de l'ostéoporose que lorsque des thérapies alternatives n'entrent pas en ligne de compte ou si la patiente souffre également de symptômes de la post-ménopause nécessitant un traitement. Dans tous les cas, le rapport bénéfices/risques doit être évalué avant chaque traitement et régulièrement pendant le traitement.
Raisons nécessitant un arrêt immédiat du traitement
En cas de contre-indication ou de la survenue d'une des situations suivantes, le traitement doit être immédiatement interrompu:
·symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel; cela comprend également:
·première apparition de céphalées de type migraineux ou apparition plus fréquente de céphalées inhabituellement intenses
·perte soudaine, partielle ou complète, de l'acuité visuelle
·troubles soudains de l'audition
·élévation cliniquement significative de la tension artérielle,
·ictère ou détérioration de la fonction hépatique,
·croissance manifeste de myomes,
·grossesse.
Situations nécessitant une surveillance particulière
Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou est survenue au cours d'une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, la patiente doit être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours d'un traitement œstrogénique:
·modifications bénignes des seins,
·facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p.ex. cancer du sein chez une parente du premier degré,
·antécédents d'hyperplasie de l'endomètre,
·léiomyome de l'utérus ou endométriose,
·facteurs de risque d'événements thromboemboliques (voir ci-dessous),
·hypertension,
·migraines ou fortes céphalées,
·diabète sucré avec ou sans complications vasculaires,
·affections hépatiques ou de la vésicule biliaire,
·lupus érythémateux disséminé,
·épilepsie,
·asthme,
·otosclérose.
Affections tumorales
Cancer du sein
Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré un risque augmenté de cancer du sein chez les femmes qui utilisaient une THS sur plusieurs années. Le risque est en particulier augmenté après une durée d'utilisation supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d'études épidémiologiques, le risque relatif (RR) était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui utilisaient une THS pendant 5 ans ou plus. Mais dans certaines études, une augmentation du risque a déjà été observée avec des durées de traitement inférieures (1 à 4 ans). L'augmentation du risque était en général plus élevée sous une thérapie combinée œstrogène-progestatif que sous une monothérapie œstrogénique.
Chez toutes les patientes, il convient donc de réaliser un examen médical des seins avant le début d'une THS ainsi qu'ensuite chaque année. Les femmes devraient effectuer chaque mois un auto-examen des seins. Les utilisatrices devraient être informées des modifications mammaires qu'elles doivent signaler à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risque individuels, une mammographie peut en outre être indiquée.
Deux grandes méta-analyses d'études épidémiologiques ont montré que le risque de développer un cancer du sein augmentait avec la durée de la THS et diminuait après l'arrêt de la THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l'âge dépend de la durée d'utilisation antérieure de la THS. En cas de durée d'utilisation supérieure à 5 ans, le risque peut rester augmenté pendant 10 ans ou plus après l'arrêt du traitement.
L'étude Women's Health Initiative (WHI), une large étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, a montré une augmentation des carcinomes mammaires invasifs dans le groupe THS combinée œstrogène/médroxyprogestérone (AMP) après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans comparée à un groupe placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,02-1,50]). Le risque n'était par contre pas augmenté sous monothérapie (RR 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a recruté 1 084 110 femmes. L'âge moyen des femmes lors de l'entrée dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes recevait une THS avant ou lors de l'entrée dans l'étude, les autres n'ayant jamais été traitées par une THS. 9634 cas de cancer du sein invasif et 637 décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés après un temps d'observation moyen de 2,6 resp. 4,1 ans. Les femmes qui utilisaient une THS au moment de l'entrée dans l'étude montraient un risque augmenté en termes de morbidité (RR 1,66 [IC 95% 1,58-1,75]) et éventuellement, à un moindre degré, en termes de mortalité suite à un cancer du sein (RR 1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) en comparaison avec les femmes n'ayant jamais reçu de telle thérapie. Le risque le plus élevé a été observé sous thérapie combinée œstrogène/progestatif (RR 2,00 [IC 95% 1,88-2,12]). Pour une monothérapie œstrogénique, le risque relatif était de 1,30 (IC 95% 1,21-1,40). Les résultats étaient comparables pour différents œstrogènes et progestatifs, pour différents dosages et modes d'administration ainsi que pour les thérapies continues et séquentielles. Pour toutes les modalités de THS, le risque augmentait avec la durée d'utilisation.
Une THS, notamment une thérapie combinée œstrogène/progestatif, augmente la densité des clichés mammographiques, ce qui peut compromettre la détection radiologique de carcinomes mammaires dans certains cas.
Carcinome de l'endomètre
Le risque d'un carcinome de l'endomètre chez les femmes non-hystérectomisées sous monothérapie œstrogénique est supérieur à celui des femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogène. Le risque le plus élevé semble être associé à une utilisation de plus longue durée. Après l'arrêt du traitement, le risque pourrait rester augmenté pour au moins 10 ans.
Il a pu être démontré que l'administration concomitante d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois pouvait diminuer le risque d'hyperplasie endométriale, laquelle est considérée comme stade préliminaire du carcinome de l'endomètre.
Une exposition à une monothérapie œstrogénique peut entraîner des modifications prémalignes ou malignes dans les foyers résiduels d'endométriose. Par conséquent, la combinaison de la thérapie œstrogénique avec un progestatif devrait être considérée chez les patientes ayant eu une hystérectomie suite à une endométriose et suspectées d'avoir des foyers résiduels d'endométriose.
Toute manifestation de saignements anormaux (irréguliers, abondants ou persistants) y compris en cas de spotting doit faire l'objet d'un diagnostic approprié (y compris une biopsie endométriale le cas échéant) afin d'écarter toute cause organique.
Carcinome ovarien
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu'une THS pourrait être associée à un risque augmenté de développement d'un carcinome épithélial de l'ovaire. Une augmentation du risque a été observée à la fois pour une monothérapie œstrogénique et pour une THS combinée. Alors que la plupart des études ont montré une augmentation du risque seulement en lien avec une utilisation de longue durée (au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 sur un total de 17 études prospectives et 35 rétrospectives n'a pas trouvé de tel lien avec la durée d'utilisation.
Dans l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, une augmentation statistiquement non significative du risque a été observée (HR 1,41 [IC 95% 0,75-2,66]).
Puisque les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que le cancer du sein, l'augmentation absolue du risque est faible chez les femmes qui utilisent ou utilisaient récemment une THS.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes du foie, et encore plus rarement malignes, ont été observées après l'utilisation d'hormones sexuelles. Celles-ci ont isolément entraîné des saignements intra-abdominaux potentiellement mortels. En cas de gêne abdominale haute sévère, d'augmentation de taille du foie ou de signes de saignements intra-abdominaux, la possibilité d'une tumeur hépatique devrait être considérée dans le diagnostic différentiel et un traitement approprié introduit.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Une THS ne devrait pas être utilisée dans la prévention de maladies cardiovasculaires. Des études cliniques importantes n'ont pas montré d'effet favorable dans la prophylaxie primaire (étude WHI) ou secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L'étude WHI a montré sur plus de 8000 patientes post-ménopausées âgées (âge à l'entrée dans l'étude de 50 à 79 ans, âge moyen de 63 ans) recevant une THS orale combinée œstrogène/AMP pour une durée moyenne de 5,2 ans un risque augmenté d'événements cardiovasculaires comparé au groupe placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00-1,54], augmentation absolue du risque de 6 cas pour 10 000 années-femmes). Le risque était le plus élevé dans la première année de la THS (RR 1,81 [IC 95% 1,09-3,01]). Le risque augmentait avec la durée de la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause depuis ≥20 ans, RR 1,71).
De même, le risque cérébrovasculaire était augmenté dans l'étude WHI (RR 1,31 [IC 95% 1,02-1,68]).
Dans le bras monothérapie œstrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50-79 ans ont été traitées avec des œstrogènes conjugués équins (0,625 mg/jour) ou ont reçu un placebo (n=10 739). La durée moyenne d'observation était de 6,8 ans. Sous monothérapie œstrogénique, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a été détectée (RR 0,91 [IC 95% 0,75-1,12]). Toutefois, le risque d'accidents vasculaires cérébraux était augmenté (RR 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]).
L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Therapy (HERS I et II), une étude prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, n'a pas montré sur plus de 1300 femmes post-ménopausées avec maladie coronarienne préexistante (âge moyen à l'entrée dans l'étude de 67 ans, SD 7 ans) recevant une THS orale combinée œstrogène/AMP pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS I) resp. 2,7 ans (HERS II) de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Le risque était le plus élevé dans la première année de la THS (RR 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).
Il n'existe que des données limitées quant au début d'une THS à un âge relativement précoce (p.ex. avant l'âge de 55 ans). Celles-ci indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous une THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes avec une courte durée de ménopause comparée aux observations faites dans la population plutôt âgée incluse dans les études susmentionnées. Cependant, cela ne s'applique pas aux événements cérébrovasculaires.
Bien qu'il ne soit pas encore clair à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte avant de prescrire une THS. Chez les femmes ayant des facteurs de risque préexistants pour un événement cérébro- ou cardiovasculaire, il convient possiblement d'envisager d'autres thérapies.
Maladies thromboemboliques veineuses
Les thérapies substitutives œstrogéniques ou combinées œstrogène/progestatif sont associées à un risque augmenté de maladies thromboemboliques veineuses (MTE), p.ex. de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de 2 à 3 fois chez les femmes utilisant une THS en comparaison avec les femmes n'ayant jamais utilisé de tel traitement.
Chez les non-utilisatrices, le nombre de cas de MTE est estimé à env. 3 pour 1000 femmes sur une période de 5 ans dans le groupe d'âge de 50-59 ans et à env. 8 pour 1000 femmes dans le groupe d'âge de 60-69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent une THS pendant 5 ans, env. 2 à 6 cas supplémentaires de MTE pour 1000 femmes surviennent dans le groupe d'âge de 50-59 ans et env. 5 à 15 cas supplémentaires dans le groupe d'âge de 60-69 ans.
L'étude WHI montrait une incidence augmentée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes traitées par substitution hormonale combinée s'élevait à 8 cas pour 10 000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC 95% 1,39-3,25). Le risque augmenté n'a été observé que chez les femmes sous THS et n'était pas présent chez d'anciennes utilisatrices. Le risque semble être le plus élevé dans les premières années d'utilisation.
Une tendance en faveur d'un risque augmenté d'une maladie thromboembolique veineuse a également été observée dans le bras sous monothérapie œstrogénique de l'étude WHI. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC 95% 0,87-2,47) et celui d'une embolie pulmonaire de 1,34 (IC 95% 0,70-2,55).
En cas d'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion d'une maladie thromboembolique, le traitement doit immédiatement être interrompu. Les patientes présentant des facteurs de risque pour des événements thromboemboliques doivent être étroitement surveillées. D'autres thérapies doivent si possible être considérées. Les facteurs de risque pour les maladies thromboemboliques veineuses comprennent une anamnèse individuelle ou familiale de maladies thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité sévère (BMI supérieur à 30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé et les pathologies malignes. Le risque de maladies thromboemboliques veineuses augmente en outre avec l'âge. Il n'existe pas de consensus sur le rôle éventuel des varices dans le développement de maladies thromboemboliques veineuses.
Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être clarifiée afin d'exclure une prédisposition à la thrombophilie. Chez les femmes avec ce diagnostic, l'utilisation d'une THS est contre-indiquée.
Chez les femmes présentant une combinaison de facteurs de risque ou un degré de sévérité plus élevé pour un facteur de risque individuel, il convient de considérer que l'augmentation du risque peut être supérieure à la seule somme des risques pris individuellement. Cela peut éventuellement entraîner une contre-indication à une THS.
Le risque de maladies thromboemboliques veineuses peut être temporairement augmenté lors d'une immobilisation prolongée, d'importantes interventions chirurgicales ou d'un traumatisme grave. Chez les femmes sous substitution hormonale, il convient d'accorder une grande attention aux mesures prophylactiques afin d'éviter des maladies thromboemboliques veineuses post-opératoires. En fonction de la nature de l'opération et de la durée de l'immobilisation, l'interruption provisoire de la THS devrait être envisagée, si possible, quelques semaines avant l'intervention. Le traitement doit être repris seulement lorsque la femme est complètement mobile.
Il existe des données suggérant que l'administration transdermique d'œstrogènes est associée à un risque plus faible d'événements thromboemboliques que l'utilisation orale.
Démence
Dans l'étude Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée, contrôlée contre placebo, subordonnée à l'étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées avec une THS orale combinée œstrogène/AMP et suivies pendant 4 ans en moyenne. En outre, 1464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées avec des œstrogènes conjugués équins oraux uniquement et observées pendant 5,2 ans en moyenne.
Ni le traitement combiné œstrogène/AMP, ni la monothérapie œstrogénique n'ont montré un effet favorable sur la fonction cognitive. Le risque de survenue probable d'une démence était même augmenté pour la THS combinée (RR 2,05 [IC 95% 1,21-3,48]). Ceci signifie en chiffres absolus 23 cas supplémentaires pour 10 000 femmes traitées.
Bien qu'il ne soit pas encore clair dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS avec d'autres principes actifs et/ou d'autres voies d'administration, le médecin devrait en tenir compte lors de l'évaluation du rapport bénéfices/risques d'une THS.
Mesures de précaution complémentaires
Les œstrogènes peuvent causer une rétention d'eau, par conséquent les patientes souffrant de troubles de la fonction cardiaque ou rénale devraient être étroitement surveillées.
Une association définitive entre l'utilisation d'une THS et le développement d'une hypertension clinique n'a pas été documentée à ce jour. Une légère augmentation de la pression artérielle a été observée chez les femmes traitées par une THS, toutefois une élévation cliniquement significative est rare. En cas de valeurs de pression artérielle durablement élevées lors d'une THS, une interruption de la THS devrait être envisagée. Les patientes utilisant en plus d'Oestrogel des antihypertenseurs nécessitent une surveillance régulière de la pression artérielle.
Des études cliniques ont montré un effet d'une THS sur la résistance périphérique à l'insuline et la tolérance au glucose. En général, aucune adaptation de la thérapie antidiabétique n'est cependant nécessaire. Chez les femmes diabétiques traitées par une THS, le taux de glucose dans le sang devrait être étroitement surveillé.
Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (surtout familiale) nécessitent une surveillance étroite pendant une THS en raison de rares cas rapportés de taux de triglycérides fortement augmentés lors d'un traitement œstrogénique oral, lesquels ont entraîné une pancréatite.
Les œstrogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Plusieurs études épidémiologiques ont montré une augmentation faible mais statistiquement significative du risque de maladies de la vésicule biliaire (principalement la lithiase biliaire) resp. une augmentation de l'incidence de cholécystectomies sous une THS. Cela devrait être considéré en particulier chez les patientes qui disposent en outre d'autres facteurs de risque pour une lithiase biliaire (tels qu'obésité, hyperlipidémie).
Chez les patientes atteintes d'un prolactinome préexistant, une surveillance médicale étroite est nécessaire (y compris la détermination régulière du taux de prolactine) en raison de cas isolés rapportés d'augmentation de la taille des prolactinomes lors d'une thérapie œstrogénique. En cas de suspicion de prolactinome (p.ex. en présence d'une galactorrhée, de céphalées, de troubles visuels ou d'une ménopause précoce), celui-ci devrait être exclu avant un traitement par Oestrogel.
Des effets indésirables peuvent survenir chez certaines patientes au cours d'une THS suite à la stimulation œstrogénique, tels que des saignements inhabituellement abondants. Des saignements irréguliers fréquents et persistants sont des signes d'activité endométriale et doivent être évalués par des mesures diagnostiques appropriées pour exclure la présence de maladies organiques.
Les myomes utérins peuvent augmenter en taille sous une thérapie œstrogénique. Si cela est observé, le traitement devrait être interrompu.
Si une endométriose est réactivée sous une THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
Un apport exogène en œstrogène conduit à une augmentation des concentrations sériques de la Thyroxin binding globuline (TBG). Chez les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale, ceci n'a aucune pertinence clinique. Toutefois, des études suggèrent que l'utilisation d'une préparation œstrogénique telle que Oestrogel pourrait augmenter les besoins en thyroxine chez les patientes sous thérapie substitutive d'hormones thyroïdiennes. La fonction thyroïdienne devrait ainsi être régulièrement surveillée (à l'aide de la détermination de la TSH) chez ces patientes, en particulier dans les premiers mois d'une THS.
Chez les femmes atteintes d'angio-œdème héréditaire, un apport exogène en œstrogènes peut induire ou exacerber les symptômes.
Un chloasma peut occasionnellement survenir, principalement chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidique. Les femmes sujettes au chloasma ne devraient pas s'exposer au soleil ou à d'autres irradiations ultraviolettes lors d'une THS.
Les risques susmentionnés d'une THS ont été décrits principalement dans le traitement des femmes âgées de 50 ans et plus. Il n'existe pas de données sur la transférabilité de ces expériences aux patientes présentant une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant l'âge de 40 ans suite à des maladies endocriniennes ou génétiques, d'une ovariectomie, d'un traitement anticancéreux etc.) jusqu'à l'âge normal de la ménopause. Dans ce groupe d'âge, une évaluation spécifique du rapport bénéfices/risques devrait être effectuée, tout en tenant compte de l'étiologie de la ménopause précoce (chirurgicale contre autres causes). Le diagnostic et l'initiation du traitement chez les patientes souffrant de ménopause précoce devraient, si possible, être effectués dans un centre approprié expérimenté.
Il est recommandé de ne pas appliquer de crème solaire dans l'heure qui suit l'utilisation d'Oestrogel. Ceci peut réduire la résorption de l'estradiol de 15 à 20% (voir «Pharmacocinétique»).
Oestrogel n'a pas d'effet contraceptif.
Transfert potentiel d'estradiol aux enfants
L'estradiol en gel peut être transféré accidentellement aux enfants à partir de la zone cutanée où il a été appliqué. Après la commercialisation, des cas de développement de la poitrine et de masses mammaires chez des filles prépubères ainsi que des cas de puberté précoce, de gynécomastie et de masses mammaires chez des garçons prépubères ont été signalés après une exposition secondaire involontaire à l'estradiol. Dans la plupart des cas, les symptômes se sont résorbés avec la suppression de l'exposition à l'estradiol.
Les patientes devraient être informées:
·de ne pas laisser d'autres personnes, en particulier les enfants, être en contact avec la zone cutanée exposée et de couvrir le site d'application avec des vêtements si nécessaire. En cas de contact, la peau de l'enfant devrait être immédiatement lavée à l'eau et au savon.
·de consulter un médecin en cas de signes et de symptômes (développement des seins ou autres changements sexuels) chez un enfant qui pourrait avoir été exposé accidentellement à l'estradiol en gel.