Antihypertenseur, thérapeutique cardiaque

Composition

Principes actifs: captopril et hydrochlorothiazide.

Capozide 25
Comprimés à 25 mg de captopril et 25 mg d’hydrochlorothiazide et adjuvants.

Capozide 50
Comprimés à 50 mg de captopril et 25 mg d’hydrochlorothiazide et adjuvants.

Capozide mite
Comprimés à 25 mg de captopril et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide et adjuvants.

Propriétés/Effets

Le captopril, un dérivé de la proline, est un inhibiteur spécifique compétitif de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) catalysant la transformation de l’angiotensine I (A I) en angiotensine II (A II) dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (système RAA). L’inhibition de l’ECA provoque une réduction de l’A II et par là une vasodilatation et une diminution de la sécrétion d’aldostérone par la corticosurrénale (voir sous «Précautions: Electrolytes sériques»).
Une augmentation de la concentration de la bradykinine ou de la prostaglandine Epourraient également jouer un rôle dans l’action du captopril, étant donné que le captopril peut inhiber la dégradation de la bradykinine, peptide à effet vasodilatateur (l’ECA est identique à la bradykininase).
Le captopril est efficace à la fois comme antihypertenseur et pour le traitement de l’insuffisance cardiaque.
Les effets positifs du captopril sur l’hypertension et l’insuffisance cardiaque semblent reposer avant tout sur l’inhibition du système RAA. Le plus grand effet thérapeutique de la dose administrée du captopril est généralement atteint après 4–6 semaines.
Chez l’hypertendu, il diminue la résistance vasculaire périphérique, l’index cardiaque restant inchangé ou étant augmenté.
Des études menées chez des patients avec insuffisance cardiaque grave montrent par ailleurs qu’un traitement avec des inhibiteurs de l’ECA peut prolonger la durée de survie.
Chez des patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, on a observé que l’irrigation cérébrale augmente ou reste constante après administration de captopril, en dépit de la baisse de la tension, ce qui peut être important dans la première phase du traitement, où il y a risque d’hypotension artérielle.

Hydrochlorothiazide
Les thiazidiques interviennent dans le mécanisme de réabsorption tubulaire des électrolytes (augmentation de l’excrétion de sodium et de chlorures dans le segment proximal du tubule rénal). La natriurèse entraîne une perte secondaire de potassium et de bicarbonates pour l’organisme.

Association du captopril et de l’hydrochlorothiazide
Les effets du captopril et de l’hydrochlorothiazide sur le système RAA sont complémentaires. L’administration concomitante des deux principes actifs permet d’en réduire la dose et de les administrer en une prise unique quotidienne, dans la plupart des cas. D’où la bonne tolérance de cette association même chez les patients au-delà de 70 ans. L’expérience obtenue en milieu hospitalier a confirmé que l’association du captopril à un diurétique est une bonne formule thérapeutique dans l’hypertension et l’insuffisance cardiaque.

Pharmacocinétique

Le captopril de même que l’hydrochlorothiazide sont rapidement résorbés dans le tube digestif, les concentrations sériques maximales du captopril étant généralement atteintes 30–60 minutes après la prise. La préparation commence en général à agir déjà au bout de 15–30 minutes. L’action atteint un maximum après 60–90 minutes. L’élévation de la dose entraîne davantage une augmentation de la durée qu’une augmentation de l’intensité de l’action thérapeutique. Si le comprimé est pris avec les repas, la résorption est retardée sans que «l’aire sous la courbe plasmatique» (AUC) ne s’en trouve modifiée pour autant.
L’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide se manifeste env. 2 heures après la prise. L’effet maximum est atteint après env. 4 heures et il se maintient pendant 6–12 heures.

Distribution
Dans l’organisme, le captopril se présente principalement sous sa forme libre. La liaison aux protéines plasmatiques est d’env. 25–30%.
La plupart des études effectuées sur l’animal prouvent que le captopril ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique en quantités significatives.
Le captopril et l’hydrochlorothiazide traversent la barrière placentaire et passent dans le lait maternel.

Elimination
Alors que le captopril libre a une demi-vie d’env. 2 heures, le captopril total responsable de l’action antihypertensive est éliminé beaucoup plus lentement, avec une demi-vie d’env. 7 heures. Le captopril libre et le captopril total sont éliminés essentiellement par les reins: 95% de la dose de captopril résorbée après administration orale sont retrouvés dans l’urine dans les 24 heures qui suivent, dont 40–50% sous forme inchangée, le reste principalement sous forme de disulfure.
L’hydrochlorothiazide est éliminé par les reins (>95% de la dose sont retrouvés dans l’urine sous forme inchangée). La demi-vie d’élimination est également d’env. 7 heures.
Comme les deux substances (captopril total et hydrochlorothiazide) ont une demi-vie d’env. 7 heures, leur association paraît adéquate au point de vue pharmacocinétique.

Cinétique dans des situations cliniques spéciales
Lors d’insuffisance rénale, les prises doivent donc être plus espacées resp. la dose diminuée (voir sous «Posologies spéciales»).

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension artérielle (à l’exception de l’hyperaldostéronisme).
Capozide est également indiqué chez les insuffisants cardiaques (voir sous «Posologie usuelle»).

Posologie/Mode d’emploi

Capozide peut se prendre indépendamment des repas, l’effet hypotenseur n’étant pas influencé par les aliments. La posologie doit être adaptée individuellement à la tension du malade. Capozide se prend en général une fois par jour, le matin.
Chez les personnes âgées, les insuffisants rénaux et/ou les hypovolémiques (p.ex. après l’administration de diurétiques), la dose initiale sera faible.
Les malades concernés par les mesures de précaution spéciales devront être étroitement surveillés par un médecin lors de l’instauration du traitement (voir sous «Posologies spéciales»).
La dose journalière maximale est de 150 mg de captopril resp. 50 mg d’hydrochlorothiazide.

Hypertension artérielle
Afin d’éviter une hypotension lors de la première prise, on débute le traitement avec 1 comprimé de Capozide mite ou 1 comprimé de Capozide 25 une fois par jour. On peut ensuite augmenter la dose à 1 comprimé de Capozide 50, une fois par jour le matin (ou 2 comprimés de Capozide mite) pour le traitement d’entretien.
Si au bout de 4–6 semaines, la tension est encore trop élevée, on passe au Capozide 50, dont on administre 1 comprimé jusqu’à deux fois par jour. Lorsque l’adaptation au traitement s’est bien réalisée, le médecin peut en général réduire la dose à 1 comprimé de Capozide 25 ou 50 une fois par jour, le matin.
Au besoin, on peut administrer des antihypertenseurs supplémentaires.

Insuffisance cardiaque
Dans l’insuffisance cardiaque, le captopril est utilisé en association avec des diurétiques (on peut au besoin prescrire en plus une préparation digitalique).
En cas d’insuffisance cardiaque, Capozide, médicament combiné, ne devrait pas être administré en traitement initial, mais seulement une fois que la relation posologique optimale du captopril et de l’hydrochlorothiazide est établie.

Posologies spéciales
Chez les malades souffrant d’insuffisance cardiaque avec insuffisance rénale, les prises devront être plus espacées et/ou la dose réduite encore davantage.
Dans l’insuffisance rénale progressive, qui se manifeste par une augmentation des valeurs sériques de l’azote uréique, le traitement devrait être réévalué et une réduction du thiazidique, voire l’arrêt des diurétiques, sont à envisager.
Lors d’une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min et/ou d’un taux de la créatinine sérique de 175 µmol/l (2,0 mg/100 ml) ou plus, Capozide est contre-indiqué en raison de sa teneur en hydrochlorothiazide. Chez ces malades, on aura recours à des diurétiques de l’anse (p.ex. furosémide), voire dans certains cas graves à l’hémodialyse.

Limitations d’emploi

Hypersensibilité à la préparation, ses constituants (dont le captopril, l’hydrochlorothiazide) ou un autre inhibiteur de l’ECA (p.ex. s’il y a eu développement d’un oedème angioneurotique lors d’un traitement antérieur avec un inhibiteur de l’ECA), ou encore aux thiazidiques et autres dérivés des sulfonamides.
Grossesse et période d’allaitement (voir sous «Grossesse/Allaitement»).
Anurie.
Sténoses des artères rénales: sténose bilatérale ou de l’artère d’un rein solitaire.

Précautions
Hypotension
Bien que l’action antihypertensive de Capozide soit généralement bien tolérée, le malade peut quelquefois éprouver des sensations de vertige ou d’étourdissement.
Dans de rares cas, la première dose de captopril a déjà provoqué une hypotension artérielle symptomatique. Chez les hypertendus, le risque d’hypotension est plus grand en cas d’hypovolémie, p.ex. à la suite d’un traitement par les diurétiques, lors d’un régime hyposodé ou après des diarrhées et des vomissements. Les insuffisants cardiaques ou les dialysés sont également sujets à une hypotension symptomatique. Chez ces patients, on procédera donc à des contrôles de la tension pendant l’heure succédant à la première prise. En même temps, on arrêtera les diurétiques ou on en réduira fortement la dose afin de diminuer le risque d’une chute de tension. Au début du traitement, Capozide doit être administré à doses faibles. Les symptômes disparaissent en général lorsque le malade est couché, avec les jambes surélevées. En cas d’hypotension sévère, on peut administrer une solution saline physiologique en perfusion.
Si le patient passe en hypotension après la prise initiale de Capozide, cela ne veut pas dire que le phénomène doive se reproduire pendant un traitement prolongé ni que le traitement doive être interrompu.

Insuffisance rénale
Dans les graves néphropathies, un emploi prudent des thiazidiques s’impose, vu le risque d’azotémie et d’accumulation du médicament dû à l’insuffisance rénale.
Chez les insuffisants rénaux, la dose et/ou la fréquence des prises doivent être réduites en fonction de la gravité de l’insuffisance (voir sous «Posologies spéciales»). Capozide mite convient pour le traitement des insuffisances rénales légères (clairance de la créatinine entre 30 et 60 ml/min).
Certains hypertendus sans les symptômes précurseurs d’une néphropathie préexistante accusent une augmentation insignifiante et généralement temporaire de l’azote uréique (BUN) et de la créatinine sérique lorsque le captopril est associé à un diurétique. Une réduction de la dose de Capozide et/ou la substitution à celui-ci de captopril peuvent alors s’avérer nécessaires.
Lors d’abaissement rapide d’une hypertension grave ou ancienne, le taux de filtration glomérulaire peut diminuer transitoirement, ce qui entraîne parfois des augmentations temporaires de la créatinine sérique et de l’azote uréique. Le taux de filtration reste toutefois inchangé dans la plupart des cas.

Chirurgie/Anesthésie
Lors d’interventions chirurgicales importantes ou pendant une anesthésie au moyen de préparations ayant une action hypotensive, le captopril bloque la formation d’angiotensine II secondaire à la sécrétion compensatrice de rénine. Une hypotension artérielle supposée provenir de ce mécanisme peut être corrigée par expansion volémique.

Electrolytes sériques
Des études cliniques ont montré que les modifications du bilan électrolytique (hypokaliémie) survenant chez les malades sous thiazidiques peuvent être atténuées ou même partiellement supprimées avec le captopril, ce qui s’explique par l’inhibition de la sécrétion d’aldostérone.

Maladies hépatiques
Les thiazidiques sont à utiliser avec prudence chez les insuffisants hépatiques ou dans les maladies hépatiques progressives, car des changements minimes de l’équilibre hydro-électrolytique peuvent déjà induire un coma hépatique. On ne dispose pas encore d’expérience avec Capozide dans ce type de pathologie. Le choix de Capozide pour le traitement de ces patients suppose donc un emploi prudent.

Hypersensibilité
Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène ne soit pas encore tout à fait clair, certaines observations cliniques semblent montrer que l’hémodialyse utilisant des membranes de polyacrylnitrile-méthallylsulfat (p.ex. AN69) très performantes au point de vue débit, ainsi qu’une hémofiltration et une aphérèse LDL peuvent déclencher chez les personnes prenant des inhibiteurs de l’ECA une anaphylaxie ou des réactions anaphylactoïdes et un choc mettant la vie du patient en danger.
Il peut également apparaître des réactions anaphylactiques chez des patients qui reçoivent, pendant le traitement avec un inhibiteur de l’ECA, un traitement de désensibilisation envers le venin de guêpe et d’abeille. Capozide doit par conséquent être interrompu avant de commencer un traitement de désensibilisation. Dans ces cas-là, le remplacement de Capozide par un bêta-bloquant est également exclu.
Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent survenir aussi après une piqûre d’insecte.

Influence sur la capacité de réaction
Une diminution de la pression sanguine peut avoir pour conséquence une baisse de la capacité de concentration et de réaction, et donc p.ex. de la capacité à participer activement au trafic routier et à utiliser des machines. Cet effet est plus susceptible d’apparaître en début de traitement ainsi que lors de prise simultanée d’alcool.

Autres
Comme pour toute préparation abaissant la résistance vasculaire périphérique, un emploi extrêmement prudent de Capozide est recommandé chez les patients souffrant de sténose aortique.
Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer chez certains malades une hyperuricémie ou la goutte. Les doses d’insuline doivent éventuellement être corrigées suite à l’emploi d’un thiazidique; on a également constaté qu’après l’administration de thiazidiques, un diabète sucré latent peut devenir manifeste.

Pédiatrie
L’efficacité et la tolérance à Capozide en pédiatrie n’ont pas encore pu être vérifiées à ce jour. Par contre, on dispose d’une expérience clinique limitée avec le captopril.

Toux
Une implication des inhibiteurs de l’ECA peut également être envisagée dans le diagnostic différentiel d’une toux (sèche, improductive, réversible après l’arrêt du traitement).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse D.
Lors d’études effectuées sur des animaux, on a observé que Capozide nuit au développement du foetus. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou qui pourraient le devenir. L’éventualité d’une grossesse devrait par conséquent être exclue avant le début d’un traitement avec Capozide.
Administrés pendant le deuxième ou le troisième trimestre de la grossesse, les inhibiteurs de l’ECA peuvent provoquer de graves lésions ou la mort du foetus. Chez une femme sous Capozide qui constate qu’elle est enceinte, le traitement sera suspendu le plus rapidement possible, car le captopril et les thiazidiques traversent le placenta.
Tous les nouveau-nés ayant été exposés à ce médicament avant la naissance doivent être examinés en vue d’un contrôle de la diurèse, de la kaliémie et de la tension artérielle.
Le captopril et les thiazidiques passent dans le lait maternel. Si un traitement avec Capozide s’impose, la patiente devra cesser d’allaiter.

Effets indésirables

Dans la majorité des cas, les effets indésirables observés sont bénins et passagers, et le traitement ne doit pas être suspendu.
Les effets secondaires suivants ont été attribués à Capozide: les plus fréquents sont des éruptions cutanées souvent prurigineuses (4–7%, selon la fonction rénale et la posologie) ainsi que des troubles de la gustation (2–4%, également selon la fonction rénale et la posologie). Ces symptômes sont généralement réversibles lorsque le traitement dure plus longtemps, et que la dose initiale est maintenue ou réduite. Les éruptions cutanées peuvent être traitées avec des antihistaminiques.
On constate occasionnellement des vertiges et une sensation de fatigue dûs à l’hypotension, des troubles gastro-intestinaux, une toux sèche et improductive (0,5–2%).
De rares cas d’hypotension orthostatique, de syncope, de rhinite, de bronchospasme, ont été décrits.
Des oedèmes angioneurotiques du visage, des lèvres, de la langue, de la glotte, du larynx ou des extrémités ont été observés rarement chez des malades traités avec des inhibiteurs de l’ECA (dont Capozide). Dans ces cas-là, le traitement doit être immédiatement suspendu et le patient surveillé de près jusqu’à ce que l’enflure ait disparu. Lorsque l’enflure était limitée au visage, aux lèvres et aux extrémités, l’état du malade s’améliorait en général après l’arrêt de Capozide.
A l’apparition d’oedèmes angioneurotiques menaçants pour la vie du malade, et impliquant la langue, la glotte et/ou le larynx, des mesures d’urgence sont à prendre: administration immédiate de 0,3–0,5 ml de solution d’adrénaline (1:1000) en injection sous-cutanée avec surveillance de l’ECG et de la tension artérielle, puis administration systémique de glucocorticoïdes.
Il peut y avoir élévation du taux des enzymes hépatiques, et dans de rares cas une cholestase secondaire.
Chez les malades sous thiazidiques, on a observé une hypokaliémie, une hypomagnésémie, une hyperuricémie, et rarement des pancréatites et une augmentation du calcium.
Une protéinurie est rarement observée, et plutôt lors d’une néphropathie préexistante. Il peut également y avoir développement d’un syndrome néphrotique.
Dans de rares cas, le captopril peut engendrer un pemphigus ainsi qu’un syndrome de Stevens-Johnson.
Des effets orthostatiques et une tachycardie sont rares. On les observe avant tout chez les malades en hypovolémie. Des augmentations subites (rebound) de la tension artérielle n’ont pas été observées après l’arrêt du traitement. Dans des cas spéciaux, en particulier lors d’affections coronariennes ou de troubles de la circulation cérébrale, une chute subite de la tension peut induire des complications cardiovasculaires (p.ex. douleurs précordiales, palpitations, troubles du rythme, angine de poitrine, infarctus du myocarde, lésion cérébrale). Dans des cas isolés, on a constaté une aggravation du syndrome de Raynaud.
Des augmentations de l’azote uréique et de la créatinine sérique ont été observées, le plus souvent chez les insuffisants rénaux (voir sous «Précautions»). Celles-ci sont réversibles après l’arrêt du médicament.
Les modifications de la formule hématologique, comme une chute des leucocytes, voire, dans les cas extrêmes, une pancytopénie, sont très rares. Ces manifestations concernent surtout les sujets souffrant d’une maladie auto-immune et sous immuno-suppresseurs. Occasionnellement, on a observé une éosinophilie (parfois avec un titre positif des AAN).
Quelques rapports mentionnent un syndrome avec fièvre, myalgies, arthralgies, néphrite interstitielle, vasculites, éruptions cutanées ou autres modifications dermatologiques, éosinophilie et augmentation de la vitesse de sédimentation.
D’autre part, les effets secondaires suivants ont été observés, sans qu’une relation causale n’ait pu être vraiment prouvée: maux de tête, troubles du sommeil, symptômes dépressifs, dyspnée, fourmillements et engourdissement des extrémités (paresthésies), alopécie, impuissance sexuelle, myalgies, pancréatite, vue trouble, bouche sèche.
Morbidité/mortalité fétales/néonatales: l’administration d’inhibiteurs de l’ECA pendant le deuxième et le troisième trimestre de la grossesse peut entraîner de graves lésions et la mort de l’enfant au stade fétal ou néonatal.

Résultats des tests cliniques de laboratoire
L’administration de Capozide s’accompagne rarement de modifications cliniquement significatives des valeurs de laboratoire standard (hypokaliémie, augmentation de la créatinine sérique).

Interactions

Il peut y avoir un effet de synergie entre le captopril et d’autres antihypertenseurs, en particulier les diurétiques.
Associés à Capozide, les suppléments de potassium ou les diurétiques épargnant le potassium comme la spironolactone, le triamtérène ou l’amiloride et d’autres hyperkaliémiants potentiels (comme p.ex. l’héparine), peuvent provoquer une augmentation significative du potassium sérique, surtout chez les insuffisants rénaux (voir sous «Précautions»). L’action hypotensive de Capozide peut être diminuée lorsqu’il est associé à des anti-inflammatoires, comme l’acide acétylsalicylique ou l’indométacine.
L’administration concomitante d’immunosuppresseurs, de cytostatiques ou de corticoïdes systémiques peut entraîner une diminution des leucocytes. Lors d’une association de Capozide à l’allopurinol ou à la procaïnamide, les leucocytes sanguins devraient être surveillés.
Une hyperlithémie et des symptômes d’intoxication au lithium ont été observés chez les malades traités simultanément avec des sels de lithium et des inhibiteurs de l’ECA. Une surveillance régulière des taux sériques du lithium chez ces patients est indiquée. En administrant en plus un diurétique, le risque d’une intoxication au lithium augmente.
Lors d’utilisation chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA de certaines membranes pour l’aphérèse des LDL au sulfate de dextran, on a rapporté des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes).
Une diminution de l’efficacité des antidiabétiques est possible.

Surdosage

On ne dispose pas d’expérience avec les effets d’un surdosage de Capozide. Un traitement d’appui et symptomatique est recommandé. L’effet probable d’un surdosage est une hypotension artérielle, qui peut être au besoin traitée par perfusion d’une solution saline physiologique. Le captopril peut être éliminé de la circulation sanguine par dialyse. Lors de l’emploi chez des patients sous inhibiteurs de l’ECA de certaines membranes d’hémodialyse (p.ex. les membranes de polyacrylnitrate-métalylsulfonate), des réactions d’hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) ont été observées dans le cadre de la dialyse.
Juste après la prise, on peut procéder à un lavage gastrique. La déshydratation, les troubles du bilan électrolytique, le coma hépatique et l’hypotension devraient être abordés par un traitement standard.

Remarques particulières

Capozide peut fausser le test de l’acétone dans l’urine (résultat faussement positif); il faut en tenir compte chez les diabétiques.

Conservation
Les comprimés de Capozide ne devraient pas être gardés à une température de plus de 30 °C.
Les comprimés de Capozide se conservent pendant 3 ans et ne devraient pas être utilisés au-delà de la date de péremption figurant sur l’emballage.

Numéros OICM

46667.

Mise à jour de l’information

Octobre 1996.