OEMéd

Composition

Principe actif: Buspironi hydrochloridum.
Excipients: Excipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés à 10 mg (sécables).

Indications/Possibilités d’emploi

Buspar est indiqué pour le traitement d’états anxieux et de symptômes somatiques de l’anxiété (selon la définition donnée par l’OMS pour les troubles anxieux généralisés), avec ou sans dépression concomitante.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie est déterminée de façon individuelle, généralement en fonction de la réponse du patient. Chez l’adulte, le traitement est habituellement initié par 3× 5 mg par jour. Cette posologie peut être augmentée graduellement de 5 mg tous les 2 à 3 jours jusqu’au dosage maximal de 60 mg par jour. Pour la plupart des patients, y compris les patients âgés, le dosage quotidien est de 20 à 30 mg, en 2 à 3 applications.
La biodisponibilité de la buspirone est augmentée par les aliments. Aussi Buspar doit-il toujours être pris au même moment de la journée, soit toujours à jeun soit toujours après les repas.
En cas de prise simultanée de buspirone et d’un puissant inhibiteur du CYP3A4, la dose initiale de buspirone sera réduite et ajustée en fonction de la réponse clinique (voir «Interactions»).
Les taux plasmatiques de buspirone sont augmentés par le jus de pamplemousse. Les patients qui prennent Buspar ne devraient pas consommer de grandes quantités de jus de pamplemousse (voir «Interactions»).

Posologies spéciales
Lors d’insuffisance rénale ou hépatique, la dose sera réduite. Des variations inter- et intra-individuelles dans la corrélation entre les taux plasmatiques et la dose rendent impossible une posologie spécifique.

Enfants et adolescents
On ne dispose pas de données à long terme sur l’efficacité et la sécurité de la buspirone chez l’enfant et l’adolescent. On n’utilisera donc pas Buspar dans ce groupe d’âge.

Contre-indications

On ne prendra pas le médicament en cas d’hypersensibilité à la buspirone ou à l’un des excipients.
Buspar ne sera pas administré aux personnes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique.
On ne traitera pas avec Buspar les patients présentant une tendance aux crises convulsives.

Mises en garde et précautions

En raison du risque d’élévation de la tension artérielle, l’association de Buspar avec des inhibiteurs de MAO n’est pas recommandée.
Selon des études cliniques, pour les patients anxieux chez qui on ne peut pas complètement arrêter un traitement aux benzodiazépines ou un traitement avec d’autres sédatifs/hypnotiques usuels, il est possible de réduire progressivement le dosage de la substance tout en commençant déjà le traitement de Buspar. On prêtera attention à une augmentation éventuelle des effets indésirables (voir aussi «Interactions: Diazépam»). On tiendra compte du fait que la buspirone n’inhibe pas les symptômes de privation survenant à l’arrêt d’un traitement de benzodiazépines. En cas de besoin, un traitement benzodiazépinique, en particulier s’il dure depuis longtemps, devrait être progressivement arrêté avant le début du traitement par Buspar.
Les symptômes consécutifs à l’arrêt d’un traitement sédatif, hypnotique ou anxiolytique sont les suivants: irritabilité, anxiété, agitation, insomnie, tremblement, crampes gastro intestinales, crampes musculaires, vomissements, sudation, symptômes de type grippal sans fièvre et crises convulsives occasionnelles.
La sécurité et l’efficacité de Buspar n’ont pas été établies chez l’enfant et l’adolescent de moins de 18 ans. Buspar ne doit pas être utilisé chez des patients de ce groupe d’âge.
Les études chez des patients jeunes (21 à 39 ans) et âgés (plus de 65 ans) n’ont révélé aucune différence significative en ce qui concerne la pharmacocinétique, l’efficacité ou le profil d’effets indésirables, tant que les fonctions hépatique et rénale sont intactes.
En l’absence de données adéquates chez les patients avec insuffisance rénale, la buspirone doit être dosée avec prudence chez ces personnes. Les pathologies hépatiques influencent fortement la pharmacocinétique.
Des études ont montré que les capacités psychomotrices de volontaires recevant simultanément de l’alcool et Buspar n’étaient pas significativement différentes de celles de volontaires recevant de l’alcool et un placebo. L’administration concomitante de Buspar et d’alcool entraîne significativement moins d’aggravations psychomotrices que l’administration simultanée de diverses benzodiazépines et d’alcool. Cependant, il convient de renoncer à la consommation simultanée de Buspar et d’alcool. Bien que la buspirone n’engendre pas d’accoutumance, les patients connus pour leur abus de médicaments sont à suivre de très près.
Etant donné que l’effet anxiolytique s’installe avec un certain retard et que le plein effet est atteint au bout de 7 à 10 jours, les patients très anxieux devraient faire l’objet d’une surveillance étroite au cours de la phase initiale du traitement.
Le mécanisme d’action de la buspirone n’étant pas encore entièrement élucidé, il n’est pas possible de prédire la toxicité à long terme sur le système nerveux central ou sur d’autres systèmes d’organes.

Interactions

Lors de l’administration simultanée de Buspar et d’un autre psychotrope, il faudrait tenir compte d’une éventuelle interaction avec l’effet de Buspar. On surveillera donc soigneusement le patient en cas de prise simultanée de Buspar avec d’autres médicaments agissant au niveau central.

ISRS
Diverses études cliniques et l’expérience chez plus de 300’000 patients ont montré que l’administration concomitante de la buspirone et d’un antidépresseur du type ISRS (inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine) entraîne peu de problèmes importants relatifs à la sécurité. Des crises convulsives ont été rapportées dans de rares cas.

Inhibiteurs de MAO
La buspirone ne devrait pas être prescrite en même temps que des inhibiteurs de MAO parce qu’une telle association pourrait provoquer une élévation de la tension artérielle.

Warfarine
Lorsque la buspirone est associée à la warfarine, il faut vérifier si cette association n’entraîne pas un allongement du temps de coagulation.

Halopéridol
Lors d’une étude chez des volontaires sains, la prise simultanée de la buspirone et de l’halopéridol a entraîné des taux plasmatiques élevés d’halopéridol.

Alcool
Par mesure de précaution, la consommation d’alcool est à éviter.

Trazodone
Il a été rapporté que l’administration concomitante du chlorhydrate de trazodone et de buspirone a éventuellement produit chez quelques patients une élévation (3 à 6 fois) des SGPT (ALAT). Chez certains patients, on a déjà pu observer une élévation des enzymes hépatiques sous monothérapie par un de ces médicaments. Une étude destinée à confirmer ces résultats n’a cependant révélé aucun effet sur les transaminases hépatiques.

Diazépam
L’administration concomitante de la buspirone et du diazépam n’a entraîné aucune différence statistiquement significative des paramètres du diazépam à l’état d’équilibre (C, AUC et C); en revanche, les paramètres du nordiazépam ont été élevés d’environ 15%. Des effets indésirables légers (vertiges, céphalées, nausées) ont été observés.

Interactions possibles avec des médicaments qui inhibent le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4)
Il a été montré in vitro que la buspirone est métabolisée par le CYP 3A4. En cas d’utilisation de la busprione en même temps qu’un puissant inhibiteur du CYP 3A4, la prudence est de mise. Cela corrobore les interactions observées entre la buspirone et les substances qui inhibent cet isoenzyme (p.ex. érythromycine, itraconazole et jus de pamplemousse). Si Buspar doit être associé à un médicament qui inhibe fortement le CYP 3A4, on recommande d’utiliser la plus faible dose de buspirone (p.ex. 5 mg par jour). Toute adaptation ultérieure de la posologie de l’un ou l’autre des médicaments se fera en fonction de la réaction clinique du patient.

Erythromycine
L’administration concomitante de buspirone (10 mg en une prise) et d’érythromycine (1,5 g par jour durant 4 jours) à des volontaires sains a élevé les concentrations plasmatiques de buspirone (C: 5 fois, AUC: 6 fois). Ces interactions pharmacocinétiques ont été associées à une plus grande fréquence d’effets indésirables imputables à la buspirone. Lorsque la buspirone et l’érythromycine doivent être administrées simultanément, on recommande d’utiliser la dose la plus faible de buspirone (p.ex. 5 mg par jour). Toute adaptation ultérieure de la posologie de l’un ou l’autre des médicaments se fera en fonction de la réaction clinique du patient.

Itraconazole
L’administration concomitante de buspirone (10 mg en une prise) et d’itraconazole (200 mg par jour durant 4 jours) à des volontaires sains a élevé les concentrations plasmatiques de buspirone (C: 13 fois, AUC: 19 fois). Ces interactions pharmacocinétiques ont été associées à une plus grande fréquence d’effets indésirables imputables à la buspirone. Lorsque les deux substances doivent être administrées simultanément, on recommande d’utiliser la dose la plus faible de buspirone (p.ex. 5 mg par jour). Toute adaptation ultérieure de la posologie de l’un ou l’autre des médicaments se fera en fonction de la réaction clinique du patient.

Diltiazem
L’administration concomitante de buspirone et de diltiazem à des volontaires a entraîné une augmentation allant jusqu’ à 4 fois de la valeur de Cpour la buspirone et une augmentation de la valeur de l’AUC allant jusqu’à 5,3 fois. Lors de l’administration simultanée de buspirone et de diltiazem, l’effet de la buspirone peut être renforcé et sa toxicité augmentée. Toute adaptation ultérieure de la posologie de l’un ou l’autre des médicaments se fera en fonction de la réaction clinique du patient.

Vérapamil
L’administration concomitante de buspirone et de vérapamil à des volontaires a entraîné une augmentation de 3,4 fois de la valeur de Cet de l’AUC de la buspirone.
En cas d’association de la buspirone avec l’un des médicaments mentionnés ci-dessus, l’effet et la toxicité peuvent être renforcés. Il est donc recommandé de réduire la dose de buspirone. La posologie ultérieure des deux médicaments se fera en fonction de la réaction clinique du patient.

Rifampicine
L’administration concomitante de buspirone et de rifampicine à des volontaires a entraîné une baisse des concentrations plasmatiques (C: 83,7%, AUC: 89,6%) et des effets pharmacodynamiques de la busprione.

Jus de pamplemousse
Dans une étude menée auprès de volontaires sains, l’administration concomitante de buspirone et de 200 ml de jus de pamplemousse deux fois concentré a entraîné une élévation des concentrations plasmatiques de buspirone (C: 4,3 fois et AUC: 9,2 fois). Les patients qui prennent la buspirone ne doivent donc pas boire de grandes quantités de jus de pamplemousse.

Autres inhibiteurs et inducteurs de CYP3A4
Les substances qui inhibent CYP3A4 (comme le kétoconazole ou le ritonavir) peuvent inhiber le métabolisme de la buspirone et élever les concentrations plasmatiques de buspirone. En cas d’association de la buspirone à un inhibiteur de CYP3A4, il est donc recommandé de réduire la dose de buspirone.
De même, des substances inductrices de CYP3A4, comme la dexaméthasone ou certains anticonvulsivants (phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine), peuvent augmenter la vitesse du métabolisme de la buspirone. Une augmentation de la dose peut donc s’avérer nécessaire pour le maintien de l’action anxiolytique de la buspirone.

Cimétidine
Lors de comédication avec la buspirone et la cimétidine, une élévation de C(40%) et de T(2 fois) mais seulement un effet minime sur l’AUC de la buspirone ont été constatés.

Liaison aux protéines
In vitro , la buspirone ne déplace pas certaines substances fortement liées aux protéines, p.ex. la phénytoïne, le propranolol et la warfarine. Certains médicaments faiblement liés aux protéines comme la digoxine peuvent toutefois être déplacés.
La signification clinique de cette observation n’est pas encore connue. Des concentrations thérapeutiques d’aspirine, de désipramine, de diazépam, de flurazépam, d’ibuprofène, de propranolol, de thioridazine et de tolbutamide n’ont influencé que de façon limitée le degré de liaison de la buspirone aux protéines plasmatiques.

Grossesse/Allaitement

Grossesse: Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré de risque foetal mais il n’existe aucune étude contrôlée chez la femme enceinte. Par conséquent, le médicament ne doit être utilisé qu’en cas d’indication stricte.
Les effets de la buspirone sur les contractions et l’accouchement ne sont pas connus.
Allaitement: Il n’y a pas d’études indiquant si la buspirone ou ses métabolites passent dans le lait maternel. C’est pourquoi, en cas d’indication absolue de Buspar, il est nécessaire d’arrêter l’allaitement avant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Dans des études, Buspar a entraîné moins de sédation que d’autres anxiolytiques et, dans les tests de laboratoire, il n’a pas significativement aggravé les fonctions psychomotrices des volontaires. On ne peut toutefois pas prévoir les effets de Buspar sur le SNC du patient individuel. Par conséquent, avant la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines compliquées, on mettra en garde le patient jusqu’à ce qu’il soit certain qu’il tolère bien le traitement, sans effets indésirables sur ses capacités psychomotrices.

Effets indésirables

Certains effets indésirables surviennent occasionnellement en début de traitement et disparaissent par la suite. Parfois, une réduction de la dose est nécessaire.
La comparaison de patients recevant la buspirone ou un placebo a montré que les effets indésirables suivants se sont manifestés significativement plus fréquemment dans le groupe de la buspirone que dans celui du placebo: vertige, céphalées, nervosité, obnubilation, nausée, excitation et sudation.
Le tableau ci-dessous montre les effets indésirables observés chez plus de 1% des patients avant la commercialisation de Buspar:

Partie du corps/                   Buspar (N= 3004) 
Effet indésirable                  Nombre      %    
----------------------------------------------------
Troubles psychiques:                                
Dépression                         60          2,0  
----------------------------------------------------
Système nerveux:                                    
Sensations vertigineuses           392         13,5 
Somnolence                         307         10,2 
Nervosité/excitation               217         7,2  
Obnubilation                       197         6,6  
Insomnie                           191         6,4  
Paresthésies/insensibilité         131         4,4  
Baisse de la faculté de                             
 concentration/pensée anormale     82          2,7  
Manque de coordination             58          1,9  
Confusion                          52          1,7  
Rêves anormaux                     43          1,4  
Colère/hostilité                   36          1,2  
Tremblement                        35          1,2  
----------------------------------------------------
Oeil:                                               
Vision floue                       65          2,2  
----------------------------------------------------
Oreille:                                            
Tinnitus                           30          1,0  
----------------------------------------------------
Système cardiovasculaire:                           
Tachycardie/palpitations                            
 cardiaques                        72          2,4  
----------------------------------------------------
Appareil respiratoire:                              
Nez bouché                         34          1,1  
----------------------------------------------------
Système digestif:                                   
Nausée                             294         9,8  
Troubles gastro-intestinaux        145         4,8  
Sécheresse de la bouche            111         3,7  
Diarrhée                           106         3,5  
Constipation                       58          1,9  
Vomissements                       55          1,8  
----------------------------------------------------
Peau:                                               
Eruptions cutanées                 34          1,1  
----------------------------------------------------
Musculature squelettique:                           
Douleurs des muscles                                
 squelettiques                     77          2,6  
----------------------------------------------------
Divers:                                             
Céphalées                          340         11,3 
Fatigue/faiblesse                  239         8,0  
Sudation                           72          2,4  
Douleurs thoraciques               38          1,3  
Maux de gorge                      32          1,1

Surdosage

La dose maximale tolérée par des volontaires sains était de 375 mg/jour. Les symptômes d’intoxication le plus souvent observés sont les nausées, vomissements, vertiges, le myosis et les intolérances gastro-intestinales. On a décrit dans de rares cas: dépression du SNC, symptômes extrapyramidaux et crises convulsives épileptiques. La DLorale dans les essais chez l’animal est de 500 à 1000 fois supérieure à la dose quotidienne recommandée pour l’homme. En cas de surdosage, il est recommandé d’appliquer des mesures symptomatiques générales et des mesures d’assistance. L’état de conscience, la respiration, le pouls et la tension artérielle devraient être contrôlés, comme lors de tout surdosage médicamenteux. En outre, comme mesure primaire de décontamination durant la première heure suivant la prise de plus de 375 mg de buspirone chez l’adulte, on peut administrer du charbon (1 g/kg de poids corporel).
Un antidote spécifique n’est pas connu. La buspirone n’est pas dialysable. Le métabolite, 1-pyrimidinyle-pipérazine (1-PP), est partiellement dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: N05BE01
La buspirone est le premier anxiolytique de la classe des azapirones, qui ne sont pas apparentées chimiquement ou pharmacologiquement aux benzodiazépines, aux barbituriques ou à d’autres substances psychotropes connues. A l’opposé des benzodiazépines, la buspirone exerce son action anxiolytique sans myorelaxation et sans propriétés anticonvulsives et n’affecte que peu la concentration. En ce qui concerne la sédation (somnolence et/ou fatigue) ou l’aggravation psychomotrice, des études cliniques chez un nombre limité de volontaires n’ont révélé aucune différence significative entre les sujets traités par la buspirone et par placebo. La sédation et la fatigue sont considérablement plus rares chez les patients sous traitement par Buspar que chez les sujets traités par des benzodiazépines. Cependant, on observe fréquemment des vertiges et occasionnellement des obnubilations sous le traitement par Buspar.
Lors d’études à double insu portant sur des sujets pharmacodépendants, ces derniers ont été incapables d’établir une différence entre la buspirone et le placebo. Plusieurs essais sur l’animal (modèles d’addiction chez le singe, la souris dépendante aux barbituriques, etc.) n’ont révélé aucun potentiel de dépendance. Des signes de dépendance n’ont été observés ni chez l’animal ni chez l’homme.
Le mécanisme d’action de la buspirone se distingue de celui des benzodiazépines. Le mécanisme exact de l’action anxiolytique chez l’homme n’est cependant pas encore élucidé. Une haute affinité de la buspirone et de ses métabolites 6-hydroxy pour le récepteur de la sérotonine (5-HT) a été observée lors d’essais précliniques in vitro . En revanche, la buspirone n’a pas d’affinité significative pour le récepteur des benzodiazépines et n’a pas influencé, dans des études précliniques in vitro et in vivo , la liaison de GABA.
Une certaine affinité pour le récepteur Da été observée au niveau du cerveau.

Pharmacocinétique

Après administration orale, la buspirone est rapidement absorbée. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes dans les 60 à 90 minutes. Après des doses de 10, 20 et 40 mg, les pics plasmatiques moyens sont respectivement de 0,9, 1,7 et 3,2 ng/ml, ce qui correspond à une cinétique linéaire dans ces limites.
Lors de plusieurs applications par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (steady state) sont atteintes dans les 2 jours. La concentration plasmatique à l’état d’équilibre est proportionnelle à la dose et n’est guère altérée lors du traitement chronique.
En raison d’un métabolisme de premier passage très prononcé, la buspirone présente une faible biodisponibilité d’environ 5%.
En cas de cirrhose du foie, les concentrations peuvent être 10 fois plus élevées.
L’effet de la prise d’aliments sur la biodisponibilité de la buspirone a été étudié chez 8 volontaires sains. Après l’administration d’une dose unique de 20 mg de buspirone, avec et sans aliments, la surface sous la courbe des taux plasmatiques (AUC) et la concentration plasmatique maximale (C) ont augmenté respectivement de 84% et de 116% lors de la prise d’aliments, par rapport à l’état à jeun. La quantité totale de matériel immunoréactif n’a toutefois pas changé. Ceci indique que la nourriture réduit la clairance présystémique de la buspirone.

Distribution
La liaison de la buspirone aux protéines plasmatiques est d’environ 95%.
Des études in vitro ont montré que, à des concentrations cliniquement significatives, la buspirone ne déplace pas d’autres substances fortement liées aux protéines (p.ex. la phénytoïne, le propranolol et la warfarine). In vitro , la buspirone déplace la digoxine de sa liaison aux protéines.

Métabolisme
Le catabolisme se fait principalement par une oxydation catalysée par le cytochrome P450 3A4 (essais in vitro ). Ce processus génère divers dérivés hydroxylés et un métabolite pharmacologiquement actif, la 1-pyrimidinyle-pipérazine (1-PP). Chez l’animal, la 1-PP peut produire jusqu’à environ 20 à 25% de l’effet anxiolytique de la buspirone.

Elimination
Chez des volontaires sains, la demi-vie s’est située entre 2 et 33 heures. La demi-vie moyenne est de 2 à 11 heures. Dans les 24 heures qui suivent l’administration d’une dose unique, 29% à 63% de la dose sont excrétés dans les urines et 18% à 38% dans les fèces. On ne retrouve pratiquement pas de substance intacte dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients
La clairance de la buspirone est diminuée aussi bien chez les patients avec insuffisance rénale ou que chez les patients insuffisants hépatiques.

Patients âgés
Chez les patients âgés, la pharmacocinétique de la buspirone n’est pas significativement différente.
La pharmacocinétique de la buspirone ne présente pas de différences significatives liées à l’âge ou au sexe.

Données précliniques

On n’a observé aucun signe de potentiel carcinogène chez des rats traités durant 24 mois à une dose d’environ 133 fois la dose humaine orale ou chez des souris traitées durant 18 mois à une dose d’environ 167 fois la dose humaine orale. Dans des essais in vitro (avec ou sans activation), la buspirone n’a provoqué aucune mutation ponctuelle ni aucune altération de l’ADN. Chez des souris ayant reçu une ou 5 doses quotidiennes de buspirone, on n’a pas observé d’aberrations ni d’anomalies chromosomiques dans des cellules de moelle osseuse.
Les essais chez des rats et des lapins traités avec des doses allant jusqu’à 30 fois la dose humaine recommandée n’ont pas révélé de signes de diminution de la fertilité ou de lésions foeto-embryonnaires.

Remarques particulières

On n’a pas observé d’interactions entre Buspar et les examens de laboratoire.

Conservation
Ne pas utiliser Buspar au-delà de la date de péremption indiquée sur l’emballage avec «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage
Le médicament doit être conservé à la température ambiante (15–25 °C), dans l’emballage original et hors de portée des enfants. Conserver à l’abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

46737 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Août 2007.