OEMéd

Composition

Principe actif: muromonabum-CD3.
Excipients: polysorbate 80, chlorure de sodium, Natrii-phosphates, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable: 1 ampoule de 5 ml contient 5 mg de muromonabum-CD3.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des crises de rejet réfractaires aux corticostéroïdes après transplantation rénale, hépatique ou cardiaque.

Posologie/Mode d’emploi

Adultes: Pour le traitement des réactions de rejet aiguës après transplantation rénale, hépatique ou cardiaque, il est recommandé d’administrer Orthoclone OKT3 à la dose de 5 mg par jour pendant 10–14 jours, tout en continuant l’administration de la ciclosporine. Le traitement devrait être instauré dès qu’un rejet aigu réfractaire aux corticostéroïdes à fortes doses est diagnostiqué.
Enfants: L’expérience concernant l’utilisation et la sécurité d’Orthoclone OKT 3 chez l’enfant est limitée.
Pour les patients dont le poids corporel ≤30 kg, la dose est de 2,5 mg par jour en une seule injection i.v. pendant 10–14 jours. Une augmentation quotidienne de la dose d’Orthoclone OKT3 (c’est-à-dire par paliers de 2,5 mg) peut être nécessaire pour obtenir une baisse des cellules CD3- positives (<25 cellules/mm³) et parvenir à des concentrations sériques thérapeutiques (>800 µg/l).

Préparation au traitement
Avant le traitement par Orthoclone OKT3, le bilan hydrique du patient doit être soigneusement évalué afin d’éviter toute surcharge liquidienne. Aucun signe clinique de surcharge liquidienne, d’hypertension artérielle non contrôlée ou d’insuffisance cardiaque non compensée ne doivent être retrouvés (examen radiologique normal afin d’exclure avec certitude toute surcharge liquidienne ou insuffisance cardiaque; limitation pondérale maximale de 3% au-dessus du poids minimum de la semaine précédente).
Le titre des anticorps anti-murins doit être déterminé avant l’administration des OKT3. En raison des mécanismes d’action synergiques (prednisone, ciclosporine, azathioprine), l’immunosuppression de base doit être adaptée aux circonstances données.
Les précautions d’emploi et les contre-indications doivent être soigneusement respectées.
Après l’injection de la première dose, les patients devraient à chaque fois rester sous étroite surveillance médicale pendant 48 heures.
Afin d’atténuer les effets secondaires survenant habituellement après les 3 premières doses (Cytokine Release Syndrome, voir «Effets indésirables»), il est recommandé d’appliquer les mesures suivantes: succinate de méthylprednisolone sodique 8,0 mg/kg en bolus 1–2 heures avant la première injection d’Orthoclone OKT3. Du paracétamol (acétaminophène) et des antihistaminiques peuvent être administrés simultanément pour réduire les effets indésirables.

Mode d’administration
Orthoclone OKT3 doit être administré par voie intraveineuse en bolus en moins de 1 minute.
Orthoclone OKT3 ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse, ni avec un autre médicament dans la même seringue.

Contre-indications

Orthoclone OKT3 est contre-indiqué chez les patients, présentant les caractéristiques suivantes:
– Hypersensibilité au muromonabum-CD3, à une autre substance présente dans ce produit ou à d’autres produits d’origine murine,
– titre d’anticorps anti-murin ≥1/1000,
– insuffisance cardiaque (non compensée) ou une rétention liquidienne accrue, visualisée soit radiologiquement, soit par une prise de poids de plus de 3% dans la semaine précédent le début du traitement par Orthoclone OKT3,
– hypertension non contrôlée,
– antécédent de convulsion ou de crise d’épilepsie dans l’anamnèse ou prédisposition connue à cette affection,
– femme enceinte ou qui pense l’être ou femme qui allaite.

Mises en garde et précautions

Orthoclone OKT3 ne devrait être utilisé que par des médecins qui ont l’habitude d’administrer des immunosuppresseurs et de traiter des patients ayant subi une transplantation d’organe. Le traitement par Orthoclone OKT3 ne devrait être effectué que dans des établissements hospitaliers qui disposent d’une infrastructure adéquate et d’un personnel familiarisé avec les techniques de réanimation.
Les patients qui reçoivent un traitement par Orthoclone OKT3 doivent rester sous surveillance médicale rigoureuse pendant les 24 heures qui suivent les premières administrations. Le traitement devra être arrêté en cas d’apparition de symptômes en faveur de la constitution d’un oedème cérébral.

Préparation au traitement
Le bilan hydrique du patient doit être soigneusement évalué afin d’éviter toute surcharge liquidienne. Avant la première dose aucun signe clinique de surcharge liquidienne, d’hypertension artérielle non contrôlée ou d’insuffisance cardiaque non compensée ne doit être retrouvé (examen radiologique normal afin d’exclure avec certitude toute surcharge liquidienne ou insuffisance cardiaque; limitation pondérale maximale de 3% au-dessus du poids minimum de la semaine précédente).
Dans le cas où la température corporelle dépasserait 37,8 °C, elle devra être abaissée avant chaque injection d’Orthoclone OKT3 à l’aide d’antipyrétiques. La possibilité d’une infection doit être évoquée.

Syndrome de libération de cytokines
Suite à l’administration des premières doses d’Orthoclone OKT3 (et plus particulièrement lors des premières doses 2 ou 3), la plupart des patients développent un syndrome aigu qui est attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés (syndrome de libération de cytokines ou Cytokine Release Syndrome – CRS). Ce syndrome clinique va du syndrome pseudo-grippal d’intensité légère (fréquemment rapporté), jusqu’à une réaction de type choc anaphylactique grave (rarement rapporté) qui peut s’accompagner de manifestations graves portant sur le système cardio-vasculaires ou sur le système nerveux central. Le syndrome se manifeste généralement 30 à 60 minutes après l’administration d’une dose d’Orthoclone OKT3 (mais peut aussi survenir plus tard) et peut durer plusieurs heures. C’est après la première dose que le syndrome apparaît le plus souvent et avec la plus forte intensité. Avec chaque dose suivante, la fréquence et la gravité du syndrome diminuent le plus souvent. L’augmentation de la dose ou la reprise du traitement après une interruption peuvent déclencher à nouveau le syndrome.
Le syndrome de libération de cytokines peut provoquer les symptômes cliniques suivants: fièvre élevée, frissons, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, malaise, douleurs musculaires et articulaires et impression de faiblesse générale. Moins fréquemment des réactions cutanées comme par exemple des rougeurs et un prurit ont été observées, de même qu’une série d’effets indésirables graves (occasionnellement mortels) cardio-respiratoires et neuro-psychiatriques (voir aussi «Réactions neuro-psychiatriques»).
Les réactions cardio-vasculaires peuvent être les suivantes: dyspnée, bronchospasme, tachypnée, insuffisance respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire, douleurs thoraciques, angine de poitrine, infarctus du myocarde et arrêt cardiaque, tachycardie, hypertonie, instabilité hémodynamique, hypotonie allant jusqu’à un état de choc profond, insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire (cardiogénique et non cardiogénique), syndrome du poumon de choc, hypoxémie, apnée et arythmies.
Un oedème pulmonaire grave a été observé non seulement chez les patients présentant une surcharge liquidienne, mais aussi chez ceux qui paraissent euvolémiques. L’oedème pulmonaire est dû à une surcharge volumique, à une augmentation de la perméabilité des vaisseaux pulmonaires et/ou à une réduction de la contractilité ventriculaire gauche.
Pendant les premiers trois jours du traitement par Orthoclone OKT3, on a observé chez quelques patients une baisse aiguë et transitoire du taux de filtration glomérulaire et une diminution de la production d’urine avec une augmentation résultante de la créatinine sérique. La libération massive de cytokines semble entraîner des troubles réversibles de la fonction rénale et/ou un ralentissement du fonctionnement de l’organe transplanté. De même, une augmentation transitoire des transaminases hépatiques a été observée après les premières doses d’Orthoclone OKT3.
Les patients qui courent éventuellement un risque accru de conséquences graves lors de la survenue d’une libération de cytokines sont ceux qui présentent les maladies suivantes: angor instable, infarctus du myocarde récent, symptômes cliniques d’une cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque quelle qu’en soit l’étiologie, oedème pulmonaire quelle qu’en soit l’étiologie, toutes formes de broncho-pneumopathie chronique obstructive, surcharge liquidienne intravasculaire ou perte liquidienne de toute étiologie (comme par exemple: traitement par dialyse excessive et diurèse intensive récente, perte sanguine), maladie cérébro-vasculaire, artériopathie symptomatique avancée, neuropathie, crises convulsives dans l’anamnèse, choc septique. L’état de chaque patient doit être stabilisé autant que possible avant le traitement.
Les manifestations cliniques du syndrome de libération de cytokines (CRS) peuvent être évitées ou atténuées par un traitement préalable administré 1–2 heures avant la première injection d’Orthoclone OKT3 comportant 8,0 mg/kg poids corporel de méthylprednisolone (soit une corticothérapie à fortes doses). Étant donné que les réactions décrites peuvent aussi survenir après l’interruption ou la reprise du traitement, on devra dans ce cas respecter également ces précautions d’emploi. En cas de survenue d’une forme grave du syndrome de libération des cytokines, l’instauration d’un traitement intensif comportant oxygène, administration intraveineuses de liquides, de corticoïdes, d’adrénaline, d’antihistaminiques et une intubation est indiqué.
Le bilan hydrique des jeunes enfants doit être surveillé étroitement pendant les 48 premières heures après le début du traitement par Orthoclone OKT3. Chez le jeune enfant, diarrhées et vomissements peuvent favoriser une perte significative de liquides et nécessiter une hydratation parentérale.

Réactions aux cytokines d’intensité sévère ou réaction anaphylactique
Il peut être difficile, voire impossible dans quelques cas rares, de distinguer une réaction d’hypersensibilité aiguë (par exemple anaphylaxie, angio-oedème) des conséquences de la libération des cytokines. La survenue rapide des symptômes dans un délai de dix minutes après administration d’Orthoclone OKT3 parle plutôt en faveur d’une réaction d’hypersensibilité. Si une réaction d’hypersensibilité est soupçonnée, le traitement par Orthoclone OKT3 doit immédiatement être arrêté; une reprise du traitement est exclue. Si les symptômes surviennent 30 à 60 minutes après administration d’Orthoclone OKT3, il s’agit plutôt dans ce cas d’une libération de cytokines.
Le prétraitement par antihistaminiques et/ou corticoïdes ne permet pas d’empêcher des réactions anaphylactiques de façon fiable.

Réactions neuro-psychiatriques
Convulsions, méningite aseptique, encéphalopathie, oedème cérébral et céphalées ont été observés pendant le traitement par Orthoclone OKT3. Les effets indésirables reposent en partie sur l’activation des cellules T suivie par la libération de cytokines systémiques. Des céphalées sont fréquemment observées après les premières doses et peuvent survenir en liaison ou indépendamment de chacun des syndromes neurologiques suivants:

Convulsions
Des convulsions, accompagnées parfois de perte de connaissance ou des convulsions graves et potentiellement mortelles (accompagnées par exemple d’un arrêt cardio-circulatoire) ont été observées indépendamment ou en relation avec les syndromes neurologiques décrits plus bas. Les patients qui présentent les maladies suivantes ont un risque accru de convulsions: nécrose tubulaire aiguë/urémie, fièvre, infection, hypocalcémie brutale, surcharge liquidienne, hypertonie, hyperglycémie, ainsi que convulsions et troubles électrolytiques dans l’anamnèse. De même, tout autre médicament qui, pris simultanément peut aussi susciter la survenue de convulsions, doit être pris en compte.

Méningite aseptique
Le tableau clinique comporte fièvre, céphalées, méningisme et photophobie. Chez près d’un tiers des patients ayant fait l’objet d’un diagnostic de méningite aseptique, des signes et symptômes d’encéphalopathie ont été retrouvés simultanément. La méningite aseptique évolue chez la plupart des patients de façon non compliquée et sans conséquences tardives. Elle guérit pendant le traitement ou après la fin du traitement ou de son arrêt.
Étant donné que la méningite est une infection fréquente chez les enfants receveurs de greffe et que l’immunosuppression augmente le risque d’infections opportunistes liées à la transplantation, les enfants présentant des symptômes de méningite doivent avoir une ponction lombaire afin d’exclure une étiologie infectieuse.

Encéphalopathie
Les signes peuvent être les suivants: troubles de la perception, confusion, troubles de la conscience, modification de l’état psychique, perte de l’orientation, hallucination auditive et visuelle, psychose (délire, paranoïa), modification de l’humeur (par exemple, état maniaque, agitation, agressivité etc.), hypotonie diffuse, hyper-réflexie, myoclonies, tremblements, astérixis, mouvements involontaires, crises convulsives motrices importantes, léthargie/somnolence/coma, faiblesse diffuse. Quelques-uns des patients chez lesquels un diagnostic d’encéphalopathie a été porté présente simultanément les signes d’un méningisme ou des céphalées.

Oedème cérébral
Un oedème cérébral (ou tout autre signe d’une perméabilité vasculaire accrue comme par exemple une sensation d’obstruction nasale ou une hypoacousie) a été décrite chez des patients sous Orthoclone OKT3 et peut accompagner quelques-unes des autres manifestations neurologiques.
Les patients pouvant avoir des risques plus importants d’effets indésirables au niveau du système nerveux central sont ceux présentant des troubles connus ou suspectés au niveau du système nerveux central (comme par exemple la présence de convulsions dans l’anamnèse), ceux ayant une maladie cérébrale vasculaire avec des troubles accompagnés de problèmes neurologiques (comme par exemple un traumatisme cérébral, une urémie), ceux présentant une vasculopathie ou ceux qui prennent simultanément des médicaments pouvant avoir une action sur le système nerveux central.
Des signes et symptômes d’encéphalopathie, de méningite, de convulsions et d’oedème cérébral, accompagnés ou non de céphalées, ont été observés. Chez la plupart des patients, les céphalées, une méningite aseptique, des convulsions et des formes légères d’encéphalopathie ont disparu malgré la poursuite du traitement. Des rares cas d’oedème cérébral avec ou sans hernie cérébrale d’évolution mortelle ont été décrits. C’est pourquoi, avant l’instauration d’un traitement par Orthoclone OKT3, tous les patients, notamment les enfants, doivent être examinés minutieusement à la recherche de signes de rétention liquidienne et d’hypertonie. Après administration des premières doses, les patients doivent être étroitement surveillés chaque fois pendant les 24 heures suivant l’administration, à la recherche de symptômes neuro-psychiatriques.
Dans le cas où des signes d’oedème cérébral surviennent, le traitement par Orthoclone OKT3 sera arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Infections/maladies lymphoprolifératives induites par les virus
Orthoclone OKT3 est ajouté habituellement à un schéma thérapeutique déjà utilisé, augmentant de ce fait l’importance de l’immunosuppression. En conséquence, le spectre des infections observées peut changer et le risque ainsi que l’importance de la gravité des infections peuvent être plus importantes.
Les patients doivent être soigneusement surveillés à la recherche de signes d’infection ou de maladies lymphoprolifératives induites par les virus. Chez les patients qui présentent un risque élevé, une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée. Dans le cas où une infection ou une maladie lympho-proliférative induite par les virus survient, une culture doit être mise en route aussi rapidement que possible et une biopsie doit être effectuée; un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré. Le traitement immunosuppresseur doit si possible être réduit ou interrompu. Si des associations d’immunosuppresseurs sont utilisées, on maintiendra la dose de chaque produit, y compris celle d’Orthoclone OKT3 à un niveau aussi faible que possible compatible avec un traitement efficace nécessaire afin de réduire le risque et la gravité des infections et des transformations malignes.

Néoplasies
En conséquence à des défenses cellulaires abaissées, les patients transplantés ont un risque accru de néoformation maligne, en majorité de maladies lympho-prolifératives, de cancer squameux de la peau et des lèvres, et de sarcome. Chez les patients immunodéprimés, il existe un trouble de la cytotoxicité atteignant les cellules T, rendant possible la transformation et la prolifération des lymphocytes B infectés par le virus EB. Les lymphocytes B transformés enclenchent vraisemblablement le processus oncogène, qui conduit finalement au développement de la plupart des maladies lymphoprolifératives post-transplantation.
Les patients, particulièrement les enfants, présentant une primo-infection à EBV ont un risque encore plus important d’être atteints par un syndrome lympho-prolifératif initié par ce virus. Chez l’enfant, une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée, permettant la réduction de la morbidité liée à certains agents potentiellement pathogènes.
Dans une nouvelle étude, la fréquence des lymphomes non-hodgkiniens (LNH) a été recherchée chez environ 100’000 patients transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques. Le risque de survenue d’un LNH était élevé par rapport à celui de la population moyenne. Ce risque était maximum au cours de la première année du traitement, et était plus élevé chez les patients porteurs d’une transplantation cardiaque et hépatique que chez les patients transplantés rénaux. Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur, la fréquence des LNH était plus élevée lors de l’administration concomitante d’OKT3 et ATG/ALG (globulines antithymocytaires/globulines antilymphocytaires) que lors de l’administration en monothérapie d’OKT3 et de ATG/ALG.
Le risque relatif de néoplasie chez les patients traités par les OKT3 n’a pas été déterminé par rapport à d’autres immunosuppresseurs.

Sensibilisation
Orthoclone OKT3 est une protéine murine (immunoglobuline) qui induit la formation d’anticorps antimurins chez certains patients après son administration. En fonction du titre d’anticorps anti-murins, Orthoclone OKT3 a été instauré pour la suppression des périodes de rejet supplémentaires chez les patients dépourvus d’anticorps ou ayant un titre d’anticorps faiblement positif (≤1/100). Des titres d’anticorps plus élevés (>1/100) peuvent empêcher le succès d’un retraitement par Orthoclone OKT3. Lorsque le titre des anticorps est ≥1/1000, il faut renoncer au traitement par Orthoclone OKT3.
Les patients qui reçoivent Orthoclone OKT3 pour la première fois doivent subir périodiquement des contrôles vérifiant que le taux plasmatique (>800 µg/l) ou que la clairance des cellules T (CD3-postitives <25 cellules/mm³) sont appropriés. Chez les patients pédiatriques les taux plasmatiques d’Orthoclone OKT3 et la clairance des cellules T doivent être surveillés quotidiennement.
La prudence est recommandée lors d’un retraitement. La détermination préalable des titres d’anticorps antimurins ainsi qu’un contrôle quotidien de l’état immunitaire du patient sont nécessaires, voire recommandés. Une réduction de la clairance des cellules T ou un taux non approprié d’OKT3 nécessitent, le cas échéant, l’adaptation de la dose ou l’arrêt du traitement.

Thromboses intravasculaires
Comme avec tout traitement immunosuppresseur, des thromboses artérielles et veineuses du greffon et du système vasculaire (par exemple coeur, poumon, cerveau, intestin) ont été également observées chez des patients traités par Orthoclone OKT3.
Lors de la décision consistant à instaurer un traitement par Orthoclone OKT3 chez des patients ayant des antécédents thrombotiques connus ou une maladie vasculaire, le risque de thromboses doit être pris en compte et un traitement prophylactique anti-thrombotique doit être envisagé.
Les thromboses surviennent plus fréquemment chez l’enfant. Le risque de thrombose de l’artère hépatique est plus élevé lorsque le poids corporel est inférieur à 15 kg.
Un certain nombre de facteurs comme la technique opératoire, la tendance accrue à la coagulation et l’absence de dialyse préalable peuvent augmenter ce risque.

Examens de laboratoire
Les fonctions organiques doivent être vérifiées à intervalles réguliers (rein, foie, hématopoïèse, coeur) avant et pendant le traitement par Orthoclone OKT3. Une radiographie thoracique devrait être effectuée dans les 24 heures avant le début du traitement par Orthoclone OKT3 pour s’assurer de l’absence d’insuffisance cardiaque et de surcharge volumique.
Pendant un premier traitement par Orthoclone OKT3, l’un des tests immunologiques suivants devra être effectué:
– Détermination du taux plasmatique d’OKT3 (ELISA); Cible: taux d’OKT3 ≥800 µg/l.
– Phénotypage quantitatif (CD3, CD4, CD8) des lymphocytes T; Cible: nombre de cellules CD3- positives <25 cellules/mm³.
Chez l’enfant, le taux plasmatiques d’OKT3 (≥800 µg/l) et le nombre de cellules CD3- positives (<25 cellules/mm³) doivent être vérifiés quotidiennement.
Avant un retraitement par Orthoclone OKT3, il est recommandé d’effectuer un test de dosage des anticorps antimurins (ELISA). Un titre d’anticorps ≥1/100 peut empêcher la réussite d’un retraitement. Un titre d’anticorps ≥1/1000 constitue une contre-indication à l’utilisation du produit.
Pendant un retraitement chez l’adulte, le taux plasmatique d’OKT3 ou le nombre de cellules CD3- positives doivent être vérifiés quotidiennement. Chez l’enfant, les deux paramètres doivent être déterminés quotidiennement. Les valeurs cibles correspondent à celles du premier traitement.

Interactions

Orthoclone OKT3 est utilisé le plus souvent en association avec l’azathioprine, les corticostéroïdes et/ou la ciclosporine. L’utilisation combinée de plusieurs immunosuppresseurs peut augmenter le risque d’infections et favoriser l’apparition de syndromes lymphoprolifératifs.
L’administration simultanée d’indométacine augmente éventuellement le potentiel de survenue d’une encéphalopathie ainsi que d’autres effets indésirables à la suite de la prise d’OKT3.

Grossesse/Allaitement

Les études chez la femme ou chez l’animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
On ignore si Muromonabum-CD3 passe dans le lait maternel. Aucune étude n’a été faite à ce sujet. C’est pour cette raison qu’il faut renoncer à allaiter lors de la prise de ce médicament.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur les réflexes et l’aptitude à la conduite ou à l’utilisation de machines lors de la prise d’Orthoclone OKT3 n’a été effectuée.

Effets indésirables

Les effets secondaires d’Orthoclone OKT3 ont surtout été observés lors d’études cliniques sur le rejet d’allogreffes rénales et hépatiques; les patients en question étaient alors sous traitement immunosuppresseur combiné.
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés au cours des études cliniques avec Orthoclone OKT 3 (393 patients) et dans quelques cas au moins, ils étaient probablement liés avec le traitement:
Les effets indésirables survenant très fréquemment (>1/10) étaient la fièvre (77%), les frissons (43%), la diarrhée (37%), les nausées (32%), les vomissements (25%), les céphalées (28%), l’hypotension (25%), l’hypertension (19%), la tachycardie (26%), la dyspnée (16%), les éruptions cutanées (14%), les tremblements (14%) et l’oedème (12%).

Infections
Fréquemment: méningite.
Occasionnellement: pneumonie.

Systèmes lymphatique et sanguin
Fréquemment: leucopénie, anémie, thrombocytopénie, leucocytose.
Occasionnellement: lymphadénopathie, lymphocytopénie, troubles de la coagulation sanguine.

Métabolisme et troubles de l’alimentation
Fréquemment: anorexie.

Troubles psychiatriques
Fréquemment: confusion post-opératoire, nervosité, dépression.
Occasionnellement: hallucinations, sautes d’humeur, paranoïa, troubles psychotiques.

Système nerveux
Fréquemment: vertiges, léthargie, somnolence, convulsions.
Occasionnellement: coma, encéphalopathie, épilepsie, hypotonie.

Yeux
Occasionnellement: sensibilité à la lumière, conjonctivite.

Oreille et oreille interne
Occasionnellement: acouphènes, baisse de l’audition.

Coeur
Fréquemment: bradycardie, arythmie.
Occasionnellement: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde.

Vaisseaux sanguins
Fréquemment: obstruction des vaisseaux.
Occasionnellement: choc, thrombose, variations de la tension artérielle.

Organes respiratoires
Fréquemment: observations cliniques anormales sur le thorax, hyperventilation, halètement, rétrécissement des voies respiratoires, oedème pulmonaire, hypoxie.
Occasionnellement: arrêt respiratoire, pneumonie.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: douleurs gastriques, douleurs abdominales.
Occasionnellement: saignements gastro-intestinaux.

Foie et vésicule biliaire
Occasionnellement: hépatite.

Peau
Fréquemment: sueur excessive, démangeaisons, dilatation des vaisseaux, éruption cutanée érythémateuse.

Système musculo-squelettique
Fréquemment: douleurs articulaires.
Occasionnellement: myalgies.

Reins et voies urinaires
Fréquemment: troubles des fonctions rénales.
Occasionnellement: anurie, oligurie.

Troubles généraux et réactions sur le point d’application
Fréquemment: asthénie, douleurs thoraciques, épuisement, mal-être, douleurs abdominales.

Analyses
Occasionnellement: élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation de l’alaninaminotransférase.

Libération de cytokines (syndrome de libération de cytokines – Cytokine Release Syndrome ou CRS)
Les effets secondaires le plus souvent observés sous Orthoclone OKT3 sont dus à la réaction de première dose (first dose reaction) ou bien au syndrome de libération des cytokines (cytokine release syndrome, CRS). Ces symptômes surviennent le plus souvent dans un délai de 30–60 minutes après l’administration et surtout après les premières doses 2 ou 3 (jours 1 à 3) d’OKT3 et durent quelques heures. Les troubles sont plus fréquents et plus intenses après la première dose et s’atténuent progressivement à chaque dose ultérieure. Les plus fréquents sont les suivants: pyrexie, frissons, céphalées, tremblement, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, hypotension, hypertension, tachycardie, éruption cutanée, oedème et dyspnée. Leur intensité peut aller de celle observée lors d’une affection grippale à celle – quoique plus faible – des symptômes d’un choc à retentissement cardio-vasculaire et cérébro-spinal.
Les troubles suivants observés, sont dus au «cytokine release syndrome»:
Système cardio-respiratoire: choc, arythmies, oedème pulmonaire.
Un oedème pulmonaire aigu peut survenir en présence ou en l’absence de rétention liquidienne manifeste. Les raisons peuvent en être les suivantes: hypervolémie, augmentation de la perméabilité vasculaire et/ou détérioration de la fonction ventriculaire gauche. Pour le traitement de l’oedème pulmonaire, voir «Posologie/Mode d’emploi».

Réactions neuro-psychiatriques
Système nerveux central: les troubles suivants ont été observés sous Orthoclone OKT3: céphalées, convulsions, méningite aseptique, encéphalopathie, oedème cérébral et hernie cérébrale.
Syndrome méningé aseptique: le tableau clinique est caractérisé par de la fièvre, des céphalées, un méningisme et une photophobie. Le diagnostic sera établi selon les résultats de l’analyse du LCR (leucocytose, élévation de l’albumine, glucose normal ou abaissé, examen microbiologique négatif). En règle générale, ce syndrome évolue sans complications et sans séquelles, aussi bien pendant le traitement que par la suite.
Selon une analyse rétrospective, ce syndrome est survenu chez 3% de 977 patients.
Oedème cérébral: quelques rares cas d’hernie cérébrale avec issue mortelle, accompagnés ou non d’oedème cérébral ont été décrits. Le traitement doit être interrompu lors de la survenue de symptômes évoquant un oedème central. Un trouble irréversible comme une cécité, une surdité, une paralysie, en relation avec un accident grave du système nerveux central a été rarement rapporté.
Environ un tiers des patients ont présenté des symptômes d’encéphalopathie (p.ex. obnubilation, état confusionnel, hallucinations, psychose, labilité de l’humeur, hypotension, hyperréflectivité, myoclonies, crises convulsives). Ces troubles sont eux aussi réversibles dans la plupart des cas.
Les signes neurologiques suivants ont été observés chez moins de 0,1% des patients traités: cécité irréversible, troubles visuels, quadri- ou para-parésie/plégie, accident vasculaire cérébral (hémiparésie/hémiplégie), aphasie, hémorragie sous-arachnoïdienne, troubles de l’audition.

Infections
Tout traitement immunosuppresseur peut augmenter la réceptivité aux infections. Durant le mois qui suit la transplantation, le risque d’infections virales est accru (p.ex. virus cytomégalique, herpès simplex et Epstein-Barr), de même que le risque d’infections bactériennes génito-urinaires ou respiratoires et mycoses systémiques. Une prophylaxie anti-infectieuse est à envisager chez les patients à risque (en particulier chez l’enfant).
Dans une étude randomisée, contrôlée portant sur les réactions de rejet chez les transplantés rénaux, au cours des premiers 45 jours de traitement par Orthoclone OKT3, les infections observées les plus fréquentes étaient les suivantes: à Herpes simplex (27%) et à cytomégalovirus (19%). D’autres infections graves et potentiellement mortelles étaient dues à: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%), Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) et à des bactéries à gram-négatif (1,6%). La fréquence des infections était comparable chez les patients traités par Orthoclone OKT3 et chez ceux traités par corticoïdes à fortes doses. Au moment où cette étude a été effectuée la ciclosporine n’était pas encore disponible.
Dans une étude clinique sur les réactions de rejet aigu chez les transplantés hépatiques, réfractaires aux méthodes de traitement conventionnelles, les infections rapportées au cours des premiers 45 jours du traitement par Orthoclone OKT3 les plus fréquentes étaient les suivantes: infection à cytomégalovirus (chez 15,7% des patients, dont 43% étaient graves), à champignon (chez 14,9% des patients, dont 30% étaient graves) et à Herpes simplex (7,5% des patients, dont 10% étaient graves). D’autres infections graves et potentiellement mortelles étaient des infections à gram-positif (chez 9,0% des patients), à gram-négatif (chez 7,5% des patients), des infections virales (chez 1,5% des patients) et à Legionella (chez 0,7% des patients). Dans une autre étude consacrée aux réactions de rejet chez les transplantés hépatiques, la fréquence des infections à champignon et à Herpes simplex atteint respectivement 34% et 31%.
Dans une étude clinique consacrée aux réactions de rejet aigu chez les transplantés cardiaques, réfractaires aux méthodes de traitement conventionnelles, au cours des premiers 45 jours de traitement par Orthoclone OKT3, les infections les plus fréquemment observées étaient les suivantes: infections à Herpes simplex (chez 5% des patients, dont 20% étaient graves), à champignon (chez 4% des patients, dont 75% étaient graves) et à cytomégalovirus (chez 3% des patients, dont 33% étaient graves). Pendant cette période, aucune infection supplémentaire grave ou potentiellement mortelle n’a été observée.
Dans une étude rétrospective chez l’enfant, traité par Orthoclone OKT3 dans les suites d’une réaction de rejet aigu à une transplantation hépatique, les infections relevées les plus fréquentes étaient les suivantes: infections bactériennes (47,1%), à champignons (20,7%), à Cytomégalovirus (18,8%), à Herpes simplex (15%), à adénovirus (7,5%) et à virus Epstein-Barr (7,5%). Les fréquences des infections bactériennes, mycosiques et virales étaient comparables chez les patients traités par Orthoclone OKT3 (n= 53) et chez les patients traités uniquement par stéroïdes (n= 27).
Dans une étude supplémentaire portant sur 149 enfants transplantés hépatiques, 59 réactions de rejet réfractaires aux stéroïdes ont été traitées par Orthoclone OKT3. La fréquence des maladies systémiques à cytomégalovirus, qui s’avère être la seule infection grave parmi celles-ci, était significativement différente chez les patients traités ou non par Orthoclone OKT3.
Dans une étude rétrospective effectuée chez des enfants transplantés rénaux traités par Orthoclone OKT3 pour une réaction de rejet réfractaire aux stéroïdes, aucune différence significative n’a été relevée entre les patients traités par Orthoclone OKT3 (n= 23) ou par globuline antithymocytes (ATG) (n= 26).
Des infections cliniquement significatives (par exemple pneumonie, sepsis etc.) observées ont été déclenchées par les pathogènes suivants:
Bactéries: espèces de Clostridium (y compris perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, espèces de Klebsiella, Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, espèces de Mycobacteria, Nocardia asteroides, espèces de Proteus, espèces de Providencia, Pseudomonas aeruginosa, espèces de Serratia, espèces de Staphylococcus, espèces de Streptococcus, Yersinia enterocolitica et autres bactéries à gram-négatif.
Champignons: Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatophytes.
Protozoaires: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Virus: Cytomégalovirus (CMV), virus d’Epstein-Barr (EBV), virus Herpes simplex (HSV), virus de l’hépatite, virus varicelle-zona (VZV), adénovirus, entérovirus, virus respiratoire syncytical (RSV), virus para-influenzae.

Syndromes lymphoprolifératifs et autres néoplasies
Les maladies lymphoprolifératives survenues sous traitement par Orthoclone OKT3 vont de la lymphadénopathie et de l’hyperplasie polyclonale bénigne à cellules B jusqu’à des formes malignes et d’évolution souvent mortelles de lymphomes monoclonaux à cellules B évolutifs. Selon l’expérience post-marketing disponible, un tiers était constitué de lymphoproliférations bénignes et environ les deux tiers étaient malignes. Une classification des lymphomes montre des lymphomes à cellules B, à grandes cellules, polyclonaux non-Hodgkiniens, lymphocytaires, ainsi que des lymphomes à cellules T et de Burkitt. La majeure partie de ces lymphomes n’a toutefois pas été classée histologiquement. Les lymphomes malins se sont développés peu de temps après la transplantation, la plupart au cours des quatre premiers mois après traitement. De nombreuses affections de ce groupe ont présenté une aggravation rapide, s’étendant de façon fulminante dans l’organe transplanté et étaient déjà disséminées lors de l’établissement du diagnostic; elles avaient une évolution mortelle. Parmi les cancers cutanés, des carcinomes baso-cellulaires, squameux, des sarcomes de Kaposi, des mélanomes et des kérato-acanthomes ont été relevés. Les néoplasies rarement observées étaient les suivantes: myélomes multiples, leucémie, cancer du sein, adéno-carcinomes, cholangiocarcinome, de même que récidive d’un cancer du rein ou du foie préexistant. Le risque à long terme de néoplasies chez les patients traités par Orthoclone OKT3 n’a pas été estimé.

Réactions anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité
Les réactions anaphylactiques à issue mortelle ou menaçant le pronostic vital sont rares (<0,1%); elles surviennent généralement dans les 10 minutes qui suivent le traitement. Les symptômes anaphylactiques peuvent évoquer ceux du syndrome de libération des cytokines («cytokine release syndrome», voir plus haut), mais ils sont moins fréquents. Les effets indésirables rapportés à propos de la formation d’anticorps contre Orthoclone OKT3 comprennent le syndrome antigène-anticorps et les réactions médiées par les immunoglobulines IgE. Ces effets indésirables varient d’une éruption cutanée légère et réversible jusqu’à des réactions immédiates graves potentiellement mortelles ou à un angio-oedème (gonflement des lèvres et des paupières, spasme laryngé, obstruction des voies respiratoires avec hypoxie). D’autres symptômes allergiques ont été signalés: éruption cutanée, prurit, urticaire; inefficacité du traitement, maladie du sérum, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun qui entraîne une glomérulonéphrite et une vascularite (artérite temporale et artérite rétinienne), et une éosinophilie.

Autres effets indésirables
En relation, mais indépendamment de tout lien de cause à effet avec l’administration d’Orthoclone OKT3, après introduction sur le marché, ont été notés les effets indésirables suivants:
Infections: infections du système nerveux, otite moyenne.
Néoplasmes: Tumeurs du système nerveux central.
Circulation sanguine et lymphatique: Pancytopénie, anémie aplasique, neutropénie, leucocytose, troubles de la coagulation consécutifs à une coagulation intra-vasale disséminée et autres troubles de la coagulation ainsi qu’anémie hémolytique microangiopathique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie.
Système nerveux: état de mal épileptique, encéphalite, impression de vertiges, aphasie, quadri-/paraparésie ou quadri-/paraplégie, aliénation mentale ou obnubilation, maladie du SNC, accident vasculaire cérébral, hémiparésie/plégie, hémorragie cérébrale, attaque ischémie transitoire, oedème cérébral/hernie cérébrale, paralysie du 6nerf crânien.
Troubles oculaires: flou visuel, oedème papillaire, diplopie, conjonctivite.
Oreille et conduit auditif: acouphènes, vertiges.
Troubles cardiaques: bradycardie, dysfonction ventriculaire.
Troubles vasculaires: instabilité hémodynamique, flush.
Organes respiratoires: hyperventilation, bruit thoracique pathologique, pneumopathie (bactérienne, virale, à P. carinii etc.).
Troubles gastro-intestinaux: infarctus intestinal, hémorragies digestives.
Troubles hépato-biliaires: hépato-/splénomégalie ou hépatite comme séquelle d’une infection virale ou d’un lymphome.
Troubles cutanés: syndrome de Stevens-Johnson, érythème, diaphorèse, sensation de chaleur, hyperhydrose
Troubles musculosquelettiques: arthralgie, myalgie, ankylose.
Troubles rénaux et urinaires: anurie, oligurie, azotémie, insuffisance rénale et insuffisance rénale généralement passagère et réversible survenant occasionnellement en relation avec la libération de cytokines; y compris exfoliation de lymphocytes lésés, des cellules du tube collecteur, et cylindres cellulaires.
Troubles généraux: fatigue.
Investigations: cytologie urinaire anormale.

Surdosage

Lors d’un surdosage d’Orthoclone OKT3, les symptômes suivants peuvent survenir: hyperthermie, frissons importants, myalgies, vomissements, diarrhée, oedème, oligurie. En cas de surdosage aigu par Orthoclone OKT3, le patient doit être soigneusement surveillé et recevoir un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AA02
Orthoclone OKT3 (Muromonabum-CD3) est une solution injectable stérile. Le principe actif est le muromonab-CD3, une immunoglobuline IgGbiochimiquement purifiée. Le muromonab-CD3 est un anticorps monoclonal d’origine murin (provenant de la souris) dont la spécificité porte sur une glycoprotéine du complexe CD3 présente dans les lymphocytes T humains.
Orthoclone OKT3 supprime la réaction de rejet vis-à-vis du greffon, en bloquant très probablement la fonction de toutes les cellules T qui jouent un rôle prépondérant lors du rejet aigu. La liaison d’Orthoclone OKT3 aux lymphocytes T active tout d’abord les cellules T et conduit à une libération des cytokines; il s’en suit un blocage du fonctionnement des cellules T. Après la fin du traitement le fonctionnement des cellules T se normalise habituellement en une semaine.
In vivo , Orthoclone OKT3 réagit avec la plupart des cellules T présentes dans le sang et dans les tissus corporels. Aucune réaction avec d’autres structures hématopoïétiques ni avec d’autres tissus corporels n’a été observée.
Chez tous les patients examinés, une diminution rapide et simultanée des lymphocytes T circulants positifs à CD2, CD3, CD4 et CD8 s’est produite en l’espace de quelques minutes après l’administration de l’Orthoclone OKT3. Entre le 2et le 7jour, les lymphocytes circulants positifs à CD4 et CD8 sont réapparus en nombre accru, mais non les lymphocytes CD3-positifs. On a pu mettre en évidence que la réapparition de ces cellules CD4- positives et CD8- positives n’influençait pas la suppression du rejet. Après la fin du traitement par Orthoclone OKT3, la présence de cellules CD3-positives est observée rapidement, celles-ci atteignent le même nombre qu’avant le traitement dans un délai d’une semaine. Chez quelques patients toutefois une augmentation du nombre de cellules CD3-positives a été observée avant la fin du traitement. On évoque à cet effet la formation éventuelle d’anticorps neutralisants vis-à-vis d’Orthoclone OKT3 qui bloqueraient ainsi sa capacité à se lier à l’antigène CD3 des lymphocytes T.
Noter que chez l’enfant de moins de deux ans, le nombre absolu de sous-groupe de lymphocytes (avant traitement par Orthoclone OKT3) est plus élevé que chez l’enfant de cinq ans et plus. Entre l’âge de deux et cinq ans, l’enfant présente des valeurs moyennes. Sous traitement par Orthoclone OKT3, une augmentation du nombre de cellules CD3- positives a été observée, ce phénomène étant plus prononcé chez l’enfant transplanté hépatique. La remontée des cellules CD3- positives a été corrélée à une production accrue de ces cellules ainsi qu’à une diminution de la clairance des cellules CD3- positives et/ou à la formation d’anticorps neutralisants vis-à-vis d’Orthoclone OKT3.
L’expérience clinique montre que la dose, la durée et le type de traitement immunosuppresseur associé, peuvent influencer la survenue et l’importance de la réponse des anticorps. De plus, l’administration simultanée d’immunosuppresseurs (par exemple stéroïdes, azathioprine, prednisone ou ciclosporine) influence l’évolution chronologique de la formation des anticorps antimurins et la spécificité des anticorps formés (par exemple idiotypiques, isotypiques, allotypiques).
Après administration d’Orthoclone OKT3, des leucocytes ont été observés dans le liquide céphalo-rachidien ainsi que dans le liquide péritonéal. Le mécanisme de cet effet a pu être attribué à la libération de cytokines qui modifient la perméabilité membranaire.
Des études ont aussi été effectuées chez l’enfant avec Orthoclone OKT3. Selon les résultats de ces études, l’efficacité et la tolérance d’Orthoclone OKT3 chez l’enfant lors d’une transplantation hépatique et rénale sont identiques à celles de l’adulte. Le nombre d’enfants transplantés cardiaques traités par Orthoclone OKT3 n’est pas suffisant pour établir une comparaison.

Pharmacocinétique

Les taux sériques d’Orthoclone OKT3 peuvent être mesurés au moyen d’une méthode de titrage immuno-enzymatique (ELISA).
Une heure après la première injection d’Orthoclone OKT3, la concentration plasmatique moyenne est de 996 µg/l. Au bout de 24 heures, elle n’est plus que de 104 µg/l. Après 3 jours, l’état d’équilibre est atteint, les valeurs moyennes étant de l’ordre de 902 µg/l. Après l’arrêt du traitement, les taux sériques s’abaissent à 356 µg/l après 24 heures et à 12 µg/l après 48 heures.
La mesure quotidienne du taux sérique d’Orthoclone OKT3 pendant le traitement chez le transplanté rénal, hépatique et cardiaque montre des taux sériques plus élevés chez les enfants de moins de dix ans que chez les patients âgés entre 10 et 50 ans.
De nouvelles expériences ont montré que l’Orthoclone OKT3 devrait atteindre des concentrations sériques supérieurs à 800 µg/l pour bloquer la fonction cytotoxique des cellules T in vitro et in vivo.
Chez les patients traités à plusieurs reprises par Orthoclone OKT3 (avec et sans anticorps antimurins), les taux sériques montent plus lentement que lors du traitement initial et n’ont dépassé 800 µg/l qu’au septième jour de traitement. Les patients à nouveau traités ont aussi une clairance plus lente des cellules CD3- positives provenant de la circulation périphérique (voir «Mises en garde et précautions», «Examens de laboratoire»).

Données précliniques

Orthoclone OKT3, 40 mg/kg, a été administré à des souris et à des rats par oral, par voie intraveineuse et par voie sous-cutanée, dans le cadre de deux études à dose unique pour vérifier les effets secondaires aigus. Aucune des formes d’administration n’a donné lieu à une toxicité locale ou systémique ni chez les souris, ni chez les rats. Les effets secondaires de doses multiples d’Orthoclone OKT3, administré par voie intraveineuse pendant sept jours à des posologies de 0,27 mg/kg ou de 1,53 mg/kg, ont été étudiés chez les singes rhésus. Après des injections de quatre à vingt fois la dose clinique, aucun événement indésirable dû au médicament n’a été observé au bout d’une phase d’observation de deux semaines et/ou d’une phase de désaccoutumance d’environ dix mois. Orthoclone OKT3 n’a entraîné aucune mutation génique au cours d’un test bactérien (test d’Ames). Aucune aberration chromosomique n’a été constatée dans les cellules de mammifères (cellules provenant d’ovaires de hamster chinois).

Remarques particulières

Orthoclone OKT3 ne doit pas être administré avec d’autres solutions de médicaments. En raison de l’absence de données sur la compatibilité d’Orthoclone OKT3 avec d’autres médicaments administrés par voie intraveineuse, il ne faut administrer aucun autre médicament ni substance simultanément ou directement l’un après l’autre dans la même voie d’accès veineuse. Dans le cas où la même voie d’accès veineuse pour l’administration successive de différents médicaments est envisagée, celle-ci sera rincée au moyen d’une solution physiologique avant et après l’administration d’Orthoclone OKT3.

Conservation
Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date indiquée sur l’emballage par la mention «EXP». Après avoir ouvert l’ampoule, utilisez immédiatement.

Conseils de stockage
Conserver à une température de 2–8 °C (au réfrigérateur).
Ne pas congeler.

Instructions pour la manipulation
Ne pas agiter les ampoules.
Avant toute administration, Orthoclone OKT3 doit être examiné visuellement à la recherche d’éventuelles particules ou de changement de coloration. Utiliser Orthoclone OKT3 uniquement si la solution est claire, incolore et sans particule visible.
Étant donné que la solution injectable ne contient aucun agent conservateur, l’utilisation doit se faire dans des conditions stériles aseptiques. Après ouverture de l’ampoule, injecter immédiatement Orthoclone OKT3. Jeter le reste le cas échéant.
Orthoclone OKT3 doit être aspiré dans la seringue à travers un filtre (0,2–0,22 µm, p.ex. Millex-GV Millipore) retenant peu les protéines.

Numéro d’autorisation

47028 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Baar, ZG.

Mise à jour de l’information

Janvier 2008.