Mises en garde et précautions

Orthoclone OKT3 ne devrait être utilisé que par des médecins qui ont l’habitude d’administrer des immunosuppresseurs et de traiter des patients ayant subi une transplantation d’organe. Le traitement par Orthoclone OKT3 ne devrait être effectué que dans des établissements hospitaliers qui disposent d’une infrastructure adéquate et d’un personnel familiarisé avec les techniques de réanimation.
Les patients qui reçoivent un traitement par Orthoclone OKT3 doivent rester sous surveillance médicale rigoureuse pendant les 24 heures qui suivent les premières administrations. Le traitement devra être arrêté en cas d’apparition de symptômes en faveur de la constitution d’un oedème cérébral.

Préparation au traitement
Le bilan hydrique du patient doit être soigneusement évalué afin d’éviter toute surcharge liquidienne. Avant la première dose aucun signe clinique de surcharge liquidienne, d’hypertension artérielle non contrôlée ou d’insuffisance cardiaque non compensée ne doit être retrouvé (examen radiologique normal afin d’exclure avec certitude toute surcharge liquidienne ou insuffisance cardiaque; limitation pondérale maximale de 3% au-dessus du poids minimum de la semaine précédente).
Dans le cas où la température corporelle dépasserait 37,8 °C, elle devra être abaissée avant chaque injection d’Orthoclone OKT3 à l’aide d’antipyrétiques. La possibilité d’une infection doit être évoquée.

Syndrome de libération de cytokines
Suite à l’administration des premières doses d’Orthoclone OKT3 (et plus particulièrement lors des premières doses 2 ou 3), la plupart des patients développent un syndrome aigu qui est attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés (syndrome de libération de cytokines ou Cytokine Release Syndrome – CRS). Ce syndrome clinique va du syndrome pseudo-grippal d’intensité légère (fréquemment rapporté), jusqu’à une réaction de type choc anaphylactique grave (rarement rapporté) qui peut s’accompagner de manifestations graves portant sur le système cardio-vasculaires ou sur le système nerveux central. Le syndrome se manifeste généralement 30 à 60 minutes après l’administration d’une dose d’Orthoclone OKT3 (mais peut aussi survenir plus tard) et peut durer plusieurs heures. C’est après la première dose que le syndrome apparaît le plus souvent et avec la plus forte intensité. Avec chaque dose suivante, la fréquence et la gravité du syndrome diminuent le plus souvent. L’augmentation de la dose ou la reprise du traitement après une interruption peuvent déclencher à nouveau le syndrome.
Le syndrome de libération de cytokines peut provoquer les symptômes cliniques suivants: fièvre élevée, frissons, céphalées, tremblements, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, malaise, douleurs musculaires et articulaires et impression de faiblesse générale. Moins fréquemment des réactions cutanées comme par exemple des rougeurs et un prurit ont été observées, de même qu’une série d’effets indésirables graves (occasionnellement mortels) cardio-respiratoires et neuro-psychiatriques (voir aussi «Réactions neuro-psychiatriques»).
Les réactions cardio-vasculaires peuvent être les suivantes: dyspnée, bronchospasme, tachypnée, insuffisance respiratoire allant jusqu’à l’arrêt respiratoire, douleurs thoraciques, angine de poitrine, infarctus du myocarde et arrêt cardiaque, tachycardie, hypertonie, instabilité hémodynamique, hypotonie allant jusqu’à un état de choc profond, insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire (cardiogénique et non cardiogénique), syndrome du poumon de choc, hypoxémie, apnée et arythmies.
Un oedème pulmonaire grave a été observé non seulement chez les patients présentant une surcharge liquidienne, mais aussi chez ceux qui paraissent euvolémiques. L’oedème pulmonaire est dû à une surcharge volumique, à une augmentation de la perméabilité des vaisseaux pulmonaires et/ou à une réduction de la contractilité ventriculaire gauche.
Pendant les premiers trois jours du traitement par Orthoclone OKT3, on a observé chez quelques patients une baisse aiguë et transitoire du taux de filtration glomérulaire et une diminution de la production d’urine avec une augmentation résultante de la créatinine sérique. La libération massive de cytokines semble entraîner des troubles réversibles de la fonction rénale et/ou un ralentissement du fonctionnement de l’organe transplanté. De même, une augmentation transitoire des transaminases hépatiques a été observée après les premières doses d’Orthoclone OKT3.
Les patients qui courent éventuellement un risque accru de conséquences graves lors de la survenue d’une libération de cytokines sont ceux qui présentent les maladies suivantes: angor instable, infarctus du myocarde récent, symptômes cliniques d’une cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque quelle qu’en soit l’étiologie, oedème pulmonaire quelle qu’en soit l’étiologie, toutes formes de broncho-pneumopathie chronique obstructive, surcharge liquidienne intravasculaire ou perte liquidienne de toute étiologie (comme par exemple: traitement par dialyse excessive et diurèse intensive récente, perte sanguine), maladie cérébro-vasculaire, artériopathie symptomatique avancée, neuropathie, crises convulsives dans l’anamnèse, choc septique. L’état de chaque patient doit être stabilisé autant que possible avant le traitement.
Les manifestations cliniques du syndrome de libération de cytokines (CRS) peuvent être évitées ou atténuées par un traitement préalable administré 1–2 heures avant la première injection d’Orthoclone OKT3 comportant 8,0 mg/kg poids corporel de méthylprednisolone (soit une corticothérapie à fortes doses). Étant donné que les réactions décrites peuvent aussi survenir après l’interruption ou la reprise du traitement, on devra dans ce cas respecter également ces précautions d’emploi. En cas de survenue d’une forme grave du syndrome de libération des cytokines, l’instauration d’un traitement intensif comportant oxygène, administration intraveineuses de liquides, de corticoïdes, d’adrénaline, d’antihistaminiques et une intubation est indiqué.
Le bilan hydrique des jeunes enfants doit être surveillé étroitement pendant les 48 premières heures après le début du traitement par Orthoclone OKT3. Chez le jeune enfant, diarrhées et vomissements peuvent favoriser une perte significative de liquides et nécessiter une hydratation parentérale.

Réactions aux cytokines d’intensité sévère ou réaction anaphylactique
Il peut être difficile, voire impossible dans quelques cas rares, de distinguer une réaction d’hypersensibilité aiguë (par exemple anaphylaxie, angio-oedème) des conséquences de la libération des cytokines. La survenue rapide des symptômes dans un délai de dix minutes après administration d’Orthoclone OKT3 parle plutôt en faveur d’une réaction d’hypersensibilité. Si une réaction d’hypersensibilité est soupçonnée, le traitement par Orthoclone OKT3 doit immédiatement être arrêté; une reprise du traitement est exclue. Si les symptômes surviennent 30 à 60 minutes après administration d’Orthoclone OKT3, il s’agit plutôt dans ce cas d’une libération de cytokines.
Le prétraitement par antihistaminiques et/ou corticoïdes ne permet pas d’empêcher des réactions anaphylactiques de façon fiable.

Réactions neuro-psychiatriques
Convulsions, méningite aseptique, encéphalopathie, oedème cérébral et céphalées ont été observés pendant le traitement par Orthoclone OKT3. Les effets indésirables reposent en partie sur l’activation des cellules T suivie par la libération de cytokines systémiques. Des céphalées sont fréquemment observées après les premières doses et peuvent survenir en liaison ou indépendamment de chacun des syndromes neurologiques suivants:

Convulsions
Des convulsions, accompagnées parfois de perte de connaissance ou des convulsions graves et potentiellement mortelles (accompagnées par exemple d’un arrêt cardio-circulatoire) ont été observées indépendamment ou en relation avec les syndromes neurologiques décrits plus bas. Les patients qui présentent les maladies suivantes ont un risque accru de convulsions: nécrose tubulaire aiguë/urémie, fièvre, infection, hypocalcémie brutale, surcharge liquidienne, hypertonie, hyperglycémie, ainsi que convulsions et troubles électrolytiques dans l’anamnèse. De même, tout autre médicament qui, pris simultanément peut aussi susciter la survenue de convulsions, doit être pris en compte.

Méningite aseptique
Le tableau clinique comporte fièvre, céphalées, méningisme et photophobie. Chez près d’un tiers des patients ayant fait l’objet d’un diagnostic de méningite aseptique, des signes et symptômes d’encéphalopathie ont été retrouvés simultanément. La méningite aseptique évolue chez la plupart des patients de façon non compliquée et sans conséquences tardives. Elle guérit pendant le traitement ou après la fin du traitement ou de son arrêt.
Étant donné que la méningite est une infection fréquente chez les enfants receveurs de greffe et que l’immunosuppression augmente le risque d’infections opportunistes liées à la transplantation, les enfants présentant des symptômes de méningite doivent avoir une ponction lombaire afin d’exclure une étiologie infectieuse.

Encéphalopathie
Les signes peuvent être les suivants: troubles de la perception, confusion, troubles de la conscience, modification de l’état psychique, perte de l’orientation, hallucination auditive et visuelle, psychose (délire, paranoïa), modification de l’humeur (par exemple, état maniaque, agitation, agressivité etc.), hypotonie diffuse, hyper-réflexie, myoclonies, tremblements, astérixis, mouvements involontaires, crises convulsives motrices importantes, léthargie/somnolence/coma, faiblesse diffuse. Quelques-uns des patients chez lesquels un diagnostic d’encéphalopathie a été porté présente simultanément les signes d’un méningisme ou des céphalées.

Oedème cérébral
Un oedème cérébral (ou tout autre signe d’une perméabilité vasculaire accrue comme par exemple une sensation d’obstruction nasale ou une hypoacousie) a été décrite chez des patients sous Orthoclone OKT3 et peut accompagner quelques-unes des autres manifestations neurologiques.
Les patients pouvant avoir des risques plus importants d’effets indésirables au niveau du système nerveux central sont ceux présentant des troubles connus ou suspectés au niveau du système nerveux central (comme par exemple la présence de convulsions dans l’anamnèse), ceux ayant une maladie cérébrale vasculaire avec des troubles accompagnés de problèmes neurologiques (comme par exemple un traumatisme cérébral, une urémie), ceux présentant une vasculopathie ou ceux qui prennent simultanément des médicaments pouvant avoir une action sur le système nerveux central.
Des signes et symptômes d’encéphalopathie, de méningite, de convulsions et d’oedème cérébral, accompagnés ou non de céphalées, ont été observés. Chez la plupart des patients, les céphalées, une méningite aseptique, des convulsions et des formes légères d’encéphalopathie ont disparu malgré la poursuite du traitement. Des rares cas d’oedème cérébral avec ou sans hernie cérébrale d’évolution mortelle ont été décrits. C’est pourquoi, avant l’instauration d’un traitement par Orthoclone OKT3, tous les patients, notamment les enfants, doivent être examinés minutieusement à la recherche de signes de rétention liquidienne et d’hypertonie. Après administration des premières doses, les patients doivent être étroitement surveillés chaque fois pendant les 24 heures suivant l’administration, à la recherche de symptômes neuro-psychiatriques.
Dans le cas où des signes d’oedème cérébral surviennent, le traitement par Orthoclone OKT3 sera arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Infections/maladies lymphoprolifératives induites par les virus
Orthoclone OKT3 est ajouté habituellement à un schéma thérapeutique déjà utilisé, augmentant de ce fait l’importance de l’immunosuppression. En conséquence, le spectre des infections observées peut changer et le risque ainsi que l’importance de la gravité des infections peuvent être plus importantes.
Les patients doivent être soigneusement surveillés à la recherche de signes d’infection ou de maladies lymphoprolifératives induites par les virus. Chez les patients qui présentent un risque élevé, une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée. Dans le cas où une infection ou une maladie lympho-proliférative induite par les virus survient, une culture doit être mise en route aussi rapidement que possible et une biopsie doit être effectuée; un traitement anti-infectieux approprié doit être instauré. Le traitement immunosuppresseur doit si possible être réduit ou interrompu. Si des associations d’immunosuppresseurs sont utilisées, on maintiendra la dose de chaque produit, y compris celle d’Orthoclone OKT3 à un niveau aussi faible que possible compatible avec un traitement efficace nécessaire afin de réduire le risque et la gravité des infections et des transformations malignes.

Néoplasies
En conséquence à des défenses cellulaires abaissées, les patients transplantés ont un risque accru de néoformation maligne, en majorité de maladies lympho-prolifératives, de cancer squameux de la peau et des lèvres, et de sarcome. Chez les patients immunodéprimés, il existe un trouble de la cytotoxicité atteignant les cellules T, rendant possible la transformation et la prolifération des lymphocytes B infectés par le virus EB. Les lymphocytes B transformés enclenchent vraisemblablement le processus oncogène, qui conduit finalement au développement de la plupart des maladies lymphoprolifératives post-transplantation.
Les patients, particulièrement les enfants, présentant une primo-infection à EBV ont un risque encore plus important d’être atteints par un syndrome lympho-prolifératif initié par ce virus. Chez l’enfant, une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée, permettant la réduction de la morbidité liée à certains agents potentiellement pathogènes.
Dans une nouvelle étude, la fréquence des lymphomes non-hodgkiniens (LNH) a été recherchée chez environ 100’000 patients transplantés rénaux, cardiaques ou hépatiques. Le risque de survenue d’un LNH était élevé par rapport à celui de la population moyenne. Ce risque était maximum au cours de la première année du traitement, et était plus élevé chez les patients porteurs d’une transplantation cardiaque et hépatique que chez les patients transplantés rénaux. Chez les patients transplantés rénaux recevant un traitement immunosuppresseur, la fréquence des LNH était plus élevée lors de l’administration concomitante d’OKT3 et ATG/ALG (globulines antithymocytaires/globulines antilymphocytaires) que lors de l’administration en monothérapie d’OKT3 et de ATG/ALG.
Le risque relatif de néoplasie chez les patients traités par les OKT3 n’a pas été déterminé par rapport à d’autres immunosuppresseurs.

Sensibilisation
Orthoclone OKT3 est une protéine murine (immunoglobuline) qui induit la formation d’anticorps antimurins chez certains patients après son administration. En fonction du titre d’anticorps anti-murins, Orthoclone OKT3 a été instauré pour la suppression des périodes de rejet supplémentaires chez les patients dépourvus d’anticorps ou ayant un titre d’anticorps faiblement positif (≤1/100). Des titres d’anticorps plus élevés (>1/100) peuvent empêcher le succès d’un retraitement par Orthoclone OKT3. Lorsque le titre des anticorps est ≥1/1000, il faut renoncer au traitement par Orthoclone OKT3.
Les patients qui reçoivent Orthoclone OKT3 pour la première fois doivent subir périodiquement des contrôles vérifiant que le taux plasmatique (>800 µg/l) ou que la clairance des cellules T (CD3-postitives <25 cellules/mm³) sont appropriés. Chez les patients pédiatriques les taux plasmatiques d’Orthoclone OKT3 et la clairance des cellules T doivent être surveillés quotidiennement.
La prudence est recommandée lors d’un retraitement. La détermination préalable des titres d’anticorps antimurins ainsi qu’un contrôle quotidien de l’état immunitaire du patient sont nécessaires, voire recommandés. Une réduction de la clairance des cellules T ou un taux non approprié d’OKT3 nécessitent, le cas échéant, l’adaptation de la dose ou l’arrêt du traitement.

Thromboses intravasculaires
Comme avec tout traitement immunosuppresseur, des thromboses artérielles et veineuses du greffon et du système vasculaire (par exemple coeur, poumon, cerveau, intestin) ont été également observées chez des patients traités par Orthoclone OKT3.
Lors de la décision consistant à instaurer un traitement par Orthoclone OKT3 chez des patients ayant des antécédents thrombotiques connus ou une maladie vasculaire, le risque de thromboses doit être pris en compte et un traitement prophylactique anti-thrombotique doit être envisagé.
Les thromboses surviennent plus fréquemment chez l’enfant. Le risque de thrombose de l’artère hépatique est plus élevé lorsque le poids corporel est inférieur à 15 kg.
Un certain nombre de facteurs comme la technique opératoire, la tendance accrue à la coagulation et l’absence de dialyse préalable peuvent augmenter ce risque.

Examens de laboratoire
Les fonctions organiques doivent être vérifiées à intervalles réguliers (rein, foie, hématopoïèse, coeur) avant et pendant le traitement par Orthoclone OKT3. Une radiographie thoracique devrait être effectuée dans les 24 heures avant le début du traitement par Orthoclone OKT3 pour s’assurer de l’absence d’insuffisance cardiaque et de surcharge volumique.
Pendant un premier traitement par Orthoclone OKT3, l’un des tests immunologiques suivants devra être effectué:
– Détermination du taux plasmatique d’OKT3 (ELISA); Cible: taux d’OKT3 ≥800 µg/l.
– Phénotypage quantitatif (CD3, CD4, CD8) des lymphocytes T; Cible: nombre de cellules CD3- positives <25 cellules/mm³.
Chez l’enfant, le taux plasmatiques d’OKT3 (≥800 µg/l) et le nombre de cellules CD3- positives (<25 cellules/mm³) doivent être vérifiés quotidiennement.
Avant un retraitement par Orthoclone OKT3, il est recommandé d’effectuer un test de dosage des anticorps antimurins (ELISA). Un titre d’anticorps ≥1/100 peut empêcher la réussite d’un retraitement. Un titre d’anticorps ≥1/1000 constitue une contre-indication à l’utilisation du produit.
Pendant un retraitement chez l’adulte, le taux plasmatique d’OKT3 ou le nombre de cellules CD3- positives doivent être vérifiés quotidiennement. Chez l’enfant, les deux paramètres doivent être déterminés quotidiennement. Les valeurs cibles correspondent à celles du premier traitement.