Effets indésirables

Les effets secondaires d’Orthoclone OKT3 ont surtout été observés lors d’études cliniques sur le rejet d’allogreffes rénales et hépatiques; les patients en question étaient alors sous traitement immunosuppresseur combiné.
Les effets indésirables ci-dessous ont été rapportés au cours des études cliniques avec Orthoclone OKT 3 (393 patients) et dans quelques cas au moins, ils étaient probablement liés avec le traitement:
Les effets indésirables survenant très fréquemment (>1/10) étaient la fièvre (77%), les frissons (43%), la diarrhée (37%), les nausées (32%), les vomissements (25%), les céphalées (28%), l’hypotension (25%), l’hypertension (19%), la tachycardie (26%), la dyspnée (16%), les éruptions cutanées (14%), les tremblements (14%) et l’oedème (12%).

Infections
Fréquemment: méningite.
Occasionnellement: pneumonie.

Systèmes lymphatique et sanguin
Fréquemment: leucopénie, anémie, thrombocytopénie, leucocytose.
Occasionnellement: lymphadénopathie, lymphocytopénie, troubles de la coagulation sanguine.

Métabolisme et troubles de l’alimentation
Fréquemment: anorexie.

Troubles psychiatriques
Fréquemment: confusion post-opératoire, nervosité, dépression.
Occasionnellement: hallucinations, sautes d’humeur, paranoïa, troubles psychotiques.

Système nerveux
Fréquemment: vertiges, léthargie, somnolence, convulsions.
Occasionnellement: coma, encéphalopathie, épilepsie, hypotonie.

Yeux
Occasionnellement: sensibilité à la lumière, conjonctivite.

Oreille et oreille interne
Occasionnellement: acouphènes, baisse de l’audition.

Coeur
Fréquemment: bradycardie, arythmie.
Occasionnellement: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, angine de poitrine, infarctus du myocarde.

Vaisseaux sanguins
Fréquemment: obstruction des vaisseaux.
Occasionnellement: choc, thrombose, variations de la tension artérielle.

Organes respiratoires
Fréquemment: observations cliniques anormales sur le thorax, hyperventilation, halètement, rétrécissement des voies respiratoires, oedème pulmonaire, hypoxie.
Occasionnellement: arrêt respiratoire, pneumonie.

Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: douleurs gastriques, douleurs abdominales.
Occasionnellement: saignements gastro-intestinaux.

Foie et vésicule biliaire
Occasionnellement: hépatite.

Peau
Fréquemment: sueur excessive, démangeaisons, dilatation des vaisseaux, éruption cutanée érythémateuse.

Système musculo-squelettique
Fréquemment: douleurs articulaires.
Occasionnellement: myalgies.

Reins et voies urinaires
Fréquemment: troubles des fonctions rénales.
Occasionnellement: anurie, oligurie.

Troubles généraux et réactions sur le point d’application
Fréquemment: asthénie, douleurs thoraciques, épuisement, mal-être, douleurs abdominales.

Analyses
Occasionnellement: élévation de l’aspartate aminotransférase, élévation de l’alaninaminotransférase.

Libération de cytokines (syndrome de libération de cytokines – Cytokine Release Syndrome ou CRS)
Les effets secondaires le plus souvent observés sous Orthoclone OKT3 sont dus à la réaction de première dose (first dose reaction) ou bien au syndrome de libération des cytokines (cytokine release syndrome, CRS). Ces symptômes surviennent le plus souvent dans un délai de 30–60 minutes après l’administration et surtout après les premières doses 2 ou 3 (jours 1 à 3) d’OKT3 et durent quelques heures. Les troubles sont plus fréquents et plus intenses après la première dose et s’atténuent progressivement à chaque dose ultérieure. Les plus fréquents sont les suivants: pyrexie, frissons, céphalées, tremblement, nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, hypotension, hypertension, tachycardie, éruption cutanée, oedème et dyspnée. Leur intensité peut aller de celle observée lors d’une affection grippale à celle – quoique plus faible – des symptômes d’un choc à retentissement cardio-vasculaire et cérébro-spinal.
Les troubles suivants observés, sont dus au «cytokine release syndrome»:
Système cardio-respiratoire: choc, arythmies, oedème pulmonaire.
Un oedème pulmonaire aigu peut survenir en présence ou en l’absence de rétention liquidienne manifeste. Les raisons peuvent en être les suivantes: hypervolémie, augmentation de la perméabilité vasculaire et/ou détérioration de la fonction ventriculaire gauche. Pour le traitement de l’oedème pulmonaire, voir «Posologie/Mode d’emploi».

Réactions neuro-psychiatriques
Système nerveux central: les troubles suivants ont été observés sous Orthoclone OKT3: céphalées, convulsions, méningite aseptique, encéphalopathie, oedème cérébral et hernie cérébrale.
Syndrome méningé aseptique: le tableau clinique est caractérisé par de la fièvre, des céphalées, un méningisme et une photophobie. Le diagnostic sera établi selon les résultats de l’analyse du LCR (leucocytose, élévation de l’albumine, glucose normal ou abaissé, examen microbiologique négatif). En règle générale, ce syndrome évolue sans complications et sans séquelles, aussi bien pendant le traitement que par la suite.
Selon une analyse rétrospective, ce syndrome est survenu chez 3% de 977 patients.
Oedème cérébral: quelques rares cas d’hernie cérébrale avec issue mortelle, accompagnés ou non d’oedème cérébral ont été décrits. Le traitement doit être interrompu lors de la survenue de symptômes évoquant un oedème central. Un trouble irréversible comme une cécité, une surdité, une paralysie, en relation avec un accident grave du système nerveux central a été rarement rapporté.
Environ un tiers des patients ont présenté des symptômes d’encéphalopathie (p.ex. obnubilation, état confusionnel, hallucinations, psychose, labilité de l’humeur, hypotension, hyperréflectivité, myoclonies, crises convulsives). Ces troubles sont eux aussi réversibles dans la plupart des cas.
Les signes neurologiques suivants ont été observés chez moins de 0,1% des patients traités: cécité irréversible, troubles visuels, quadri- ou para-parésie/plégie, accident vasculaire cérébral (hémiparésie/hémiplégie), aphasie, hémorragie sous-arachnoïdienne, troubles de l’audition.

Infections
Tout traitement immunosuppresseur peut augmenter la réceptivité aux infections. Durant le mois qui suit la transplantation, le risque d’infections virales est accru (p.ex. virus cytomégalique, herpès simplex et Epstein-Barr), de même que le risque d’infections bactériennes génito-urinaires ou respiratoires et mycoses systémiques. Une prophylaxie anti-infectieuse est à envisager chez les patients à risque (en particulier chez l’enfant).
Dans une étude randomisée, contrôlée portant sur les réactions de rejet chez les transplantés rénaux, au cours des premiers 45 jours de traitement par Orthoclone OKT3, les infections observées les plus fréquentes étaient les suivantes: à Herpes simplex (27%) et à cytomégalovirus (19%). D’autres infections graves et potentiellement mortelles étaient dues à: Staphylococcus epidermidis (4,8%), Pneumocystis carinii (3,1%), Legionella (1,6%), Cryptococcus (1,6%), Serratia (1,6%) et à des bactéries à gram-négatif (1,6%). La fréquence des infections était comparable chez les patients traités par Orthoclone OKT3 et chez ceux traités par corticoïdes à fortes doses. Au moment où cette étude a été effectuée la ciclosporine n’était pas encore disponible.
Dans une étude clinique sur les réactions de rejet aigu chez les transplantés hépatiques, réfractaires aux méthodes de traitement conventionnelles, les infections rapportées au cours des premiers 45 jours du traitement par Orthoclone OKT3 les plus fréquentes étaient les suivantes: infection à cytomégalovirus (chez 15,7% des patients, dont 43% étaient graves), à champignon (chez 14,9% des patients, dont 30% étaient graves) et à Herpes simplex (7,5% des patients, dont 10% étaient graves). D’autres infections graves et potentiellement mortelles étaient des infections à gram-positif (chez 9,0% des patients), à gram-négatif (chez 7,5% des patients), des infections virales (chez 1,5% des patients) et à Legionella (chez 0,7% des patients). Dans une autre étude consacrée aux réactions de rejet chez les transplantés hépatiques, la fréquence des infections à champignon et à Herpes simplex atteint respectivement 34% et 31%.
Dans une étude clinique consacrée aux réactions de rejet aigu chez les transplantés cardiaques, réfractaires aux méthodes de traitement conventionnelles, au cours des premiers 45 jours de traitement par Orthoclone OKT3, les infections les plus fréquemment observées étaient les suivantes: infections à Herpes simplex (chez 5% des patients, dont 20% étaient graves), à champignon (chez 4% des patients, dont 75% étaient graves) et à cytomégalovirus (chez 3% des patients, dont 33% étaient graves). Pendant cette période, aucune infection supplémentaire grave ou potentiellement mortelle n’a été observée.
Dans une étude rétrospective chez l’enfant, traité par Orthoclone OKT3 dans les suites d’une réaction de rejet aigu à une transplantation hépatique, les infections relevées les plus fréquentes étaient les suivantes: infections bactériennes (47,1%), à champignons (20,7%), à Cytomégalovirus (18,8%), à Herpes simplex (15%), à adénovirus (7,5%) et à virus Epstein-Barr (7,5%). Les fréquences des infections bactériennes, mycosiques et virales étaient comparables chez les patients traités par Orthoclone OKT3 (n= 53) et chez les patients traités uniquement par stéroïdes (n= 27).
Dans une étude supplémentaire portant sur 149 enfants transplantés hépatiques, 59 réactions de rejet réfractaires aux stéroïdes ont été traitées par Orthoclone OKT3. La fréquence des maladies systémiques à cytomégalovirus, qui s’avère être la seule infection grave parmi celles-ci, était significativement différente chez les patients traités ou non par Orthoclone OKT3.
Dans une étude rétrospective effectuée chez des enfants transplantés rénaux traités par Orthoclone OKT3 pour une réaction de rejet réfractaire aux stéroïdes, aucune différence significative n’a été relevée entre les patients traités par Orthoclone OKT3 (n= 23) ou par globuline antithymocytes (ATG) (n= 26).
Des infections cliniquement significatives (par exemple pneumonie, sepsis etc.) observées ont été déclenchées par les pathogènes suivants:
Bactéries: espèces de Clostridium (y compris perfringens), Corynebacterium, Enterococcus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, espèces de Klebsiella, Lactobacillus, Legionella, Listeria monocytogenes, espèces de Mycobacteria, Nocardia asteroides, espèces de Proteus, espèces de Providencia, Pseudomonas aeruginosa, espèces de Serratia, espèces de Staphylococcus, espèces de Streptococcus, Yersinia enterocolitica et autres bactéries à gram-négatif.
Champignons: Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Dermatophytes.
Protozoaires: Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii.
Virus: Cytomégalovirus (CMV), virus d’Epstein-Barr (EBV), virus Herpes simplex (HSV), virus de l’hépatite, virus varicelle-zona (VZV), adénovirus, entérovirus, virus respiratoire syncytical (RSV), virus para-influenzae.

Syndromes lymphoprolifératifs et autres néoplasies
Les maladies lymphoprolifératives survenues sous traitement par Orthoclone OKT3 vont de la lymphadénopathie et de l’hyperplasie polyclonale bénigne à cellules B jusqu’à des formes malignes et d’évolution souvent mortelles de lymphomes monoclonaux à cellules B évolutifs. Selon l’expérience post-marketing disponible, un tiers était constitué de lymphoproliférations bénignes et environ les deux tiers étaient malignes. Une classification des lymphomes montre des lymphomes à cellules B, à grandes cellules, polyclonaux non-Hodgkiniens, lymphocytaires, ainsi que des lymphomes à cellules T et de Burkitt. La majeure partie de ces lymphomes n’a toutefois pas été classée histologiquement. Les lymphomes malins se sont développés peu de temps après la transplantation, la plupart au cours des quatre premiers mois après traitement. De nombreuses affections de ce groupe ont présenté une aggravation rapide, s’étendant de façon fulminante dans l’organe transplanté et étaient déjà disséminées lors de l’établissement du diagnostic; elles avaient une évolution mortelle. Parmi les cancers cutanés, des carcinomes baso-cellulaires, squameux, des sarcomes de Kaposi, des mélanomes et des kérato-acanthomes ont été relevés. Les néoplasies rarement observées étaient les suivantes: myélomes multiples, leucémie, cancer du sein, adéno-carcinomes, cholangiocarcinome, de même que récidive d’un cancer du rein ou du foie préexistant. Le risque à long terme de néoplasies chez les patients traités par Orthoclone OKT3 n’a pas été estimé.

Réactions anaphylactiques ou autres réactions d’hypersensibilité
Les réactions anaphylactiques à issue mortelle ou menaçant le pronostic vital sont rares (<0,1%); elles surviennent généralement dans les 10 minutes qui suivent le traitement. Les symptômes anaphylactiques peuvent évoquer ceux du syndrome de libération des cytokines («cytokine release syndrome», voir plus haut), mais ils sont moins fréquents. Les effets indésirables rapportés à propos de la formation d’anticorps contre Orthoclone OKT3 comprennent le syndrome antigène-anticorps et les réactions médiées par les immunoglobulines IgE. Ces effets indésirables varient d’une éruption cutanée légère et réversible jusqu’à des réactions immédiates graves potentiellement mortelles ou à un angio-oedème (gonflement des lèvres et des paupières, spasme laryngé, obstruction des voies respiratoires avec hypoxie). D’autres symptômes allergiques ont été signalés: éruption cutanée, prurit, urticaire; inefficacité du traitement, maladie du sérum, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun qui entraîne une glomérulonéphrite et une vascularite (artérite temporale et artérite rétinienne), et une éosinophilie.

Autres effets indésirables
En relation, mais indépendamment de tout lien de cause à effet avec l’administration d’Orthoclone OKT3, après introduction sur le marché, ont été notés les effets indésirables suivants:
Infections: infections du système nerveux, otite moyenne.
Néoplasmes: Tumeurs du système nerveux central.
Circulation sanguine et lymphatique: Pancytopénie, anémie aplasique, neutropénie, leucocytose, troubles de la coagulation consécutifs à une coagulation intra-vasale disséminée et autres troubles de la coagulation ainsi qu’anémie hémolytique microangiopathique.
Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie.
Système nerveux: état de mal épileptique, encéphalite, impression de vertiges, aphasie, quadri-/paraparésie ou quadri-/paraplégie, aliénation mentale ou obnubilation, maladie du SNC, accident vasculaire cérébral, hémiparésie/plégie, hémorragie cérébrale, attaque ischémie transitoire, oedème cérébral/hernie cérébrale, paralysie du 6nerf crânien.
Troubles oculaires: flou visuel, oedème papillaire, diplopie, conjonctivite.
Oreille et conduit auditif: acouphènes, vertiges.
Troubles cardiaques: bradycardie, dysfonction ventriculaire.
Troubles vasculaires: instabilité hémodynamique, flush.
Organes respiratoires: hyperventilation, bruit thoracique pathologique, pneumopathie (bactérienne, virale, à P. carinii etc.).
Troubles gastro-intestinaux: infarctus intestinal, hémorragies digestives.
Troubles hépato-biliaires: hépato-/splénomégalie ou hépatite comme séquelle d’une infection virale ou d’un lymphome.
Troubles cutanés: syndrome de Stevens-Johnson, érythème, diaphorèse, sensation de chaleur, hyperhydrose
Troubles musculosquelettiques: arthralgie, myalgie, ankylose.
Troubles rénaux et urinaires: anurie, oligurie, azotémie, insuffisance rénale et insuffisance rénale généralement passagère et réversible survenant occasionnellement en relation avec la libération de cytokines; y compris exfoliation de lymphocytes lésés, des cellules du tube collecteur, et cylindres cellulaires.
Troubles généraux: fatigue.
Investigations: cytologie urinaire anormale.