Pharmacocinétique

Des études pharmacocinétiques chez des sujets sains ont montré que la biodisponibilité des trois principes actifs de Rifater est comparable à celle de chacune des substances prises séparément.
Tous les composants diffusent facilement dans la plupart des tissus et liquides corporels (y compris le liquide céphalo-rachidien).
Absorption
Rifampicine
La rifampicine est absorbée sans difficulté et presque à sa totalité dans le tube digestif. Les concentrations sériques maximales varient considérablement d'une personne à l'autre. La concentration usuelle est de 4–32 µg/ml, 2–4 h après une prise unique de 10 mg/kg de poids corporel à jeun. La prise simultanée d'aliments entrave l'absorption.
Isoniazide
L'isoniazide (INH) est bien absorbé par le tractus gastro-instestinal.
Les pics de concentration plasmatique de 8 µg/ml env. sont mesurés 1 à 2 heures après l'administration orale d'une dose de 5 mg/kg poids corporel; ces pics s'abaissent jusqu'à 50% ou moins de la valeur maximale après 6 h.
Pyrazinamide
L'absorption est rapide et totale au niveau gastro-intestinal.
Les pics sériques d'environ 26 à 38 µg/ml sont atteints vers la deuxième heure après une prise orale de 25 mg/kg de poids corporel.
Distribution
Rifampicine
Le volume de distribution est de 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicine est liée à env. 80% aux protéines. La plus grande partie de la substance non liée se présente sous forme non ionisée et diffuse donc facilement dans les tissus et les liquides physiologiques (y compris le liquide céphalo-rachidien). En cas d'inflammation des méninges, la concentration mesurée dans le liquide céphalo-rachidien atteint env. 10–20% du taux plasmatique momentané. La rifampicine traverse le placenta et est éliminée dans le lait maternel.
Isoniazide
20–30% de l'isoniazide sont liés à des protéines plasmatiques.
Le volume de distribution est de 0,67 ± 0,15 l/kg.
L'isoniazide diffuse facilement dans tous les liquides de l'organisme (liquide céphalo-rachidien, liquide pleural, ascite), tous les tissus, organes, sécrétions (sueur, salive, fèces). Sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien équivaut au 90–100% de la concentration plasmatique. L'isoniazide passe la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel, à des concentrations comparables à celles du sang maternel.
Pyrazinamide
50% du pyrazinamide sont liés aux protéines plasmatiques. La diffusion tissulaire et la pénétration dans les liquides de l'organisme du pyrazinamide sont bonnes et rapides (foie, poumon et LCR). Les concentrations dans le LCR sont voisines des taux sériques. Le pyrazinamide passe dans le lait maternel. On ne sait pas si le pyrazinamide traverse la barrière placentaire.
Métabolisme
Rifampicine
Après l'absorption, la rifampicine est rapidement éliminée par la bile avant de suivre le cycle entérohépatique. Elle y est désacétylée, ce qui fait qu'après 6 heures, la totalité de la substance est trouvée sous cette forme. Ce métabolite est doué de la même activité antibactérienne. La réabsorption intestinale est diminuée par la désacétylation, ce qui facilite l'élimination.
Isoniazide
L'isoniazide est inactivé au niveau du foie par acétylation et déshydrazinisation. La vitesse d'acétylation est déterminée génétiquement. Les Asiatiques sont dans l'ensemble des acétyleurs rapides, alors qu'environ 50% des Européens et des Noirs sont des acétyleurs lents. Le temps de demi-élimination plasmatique est de 1,0–1,5 ou de 3–5 heures, selon le type d'acétyleur. Environ 20% des métabolites sont microbiologiquement actifs.
Pyrazinamide
Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque, un métabolite actif qui est lui-même dégradé secondairement en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.
Élimination
Rifampicine
Chez le sujet en bonne santé, le temps de demi-vie sérique d'une dose unique de rifampicine est d'env. 3 h (600 mg) à 5 h (900 mg). L'administration répétée entraîne une diminution de 2–3 h du temps de demi-vie.
On retrouve dans l'urine jusqu'à 30% d'une dose, dont la moitié environ sous forme inchangée.
Isoniazide
50–70% de la dose administrée sont éliminés dans l'urine en l'espace de 24 heures. 12 ou 27% d'INH non métabolisé se retrouvent dans l'urine des acétyleurs rapides ou lents, respectivement.
Pyrazinamide
La filtration glomérulaire est la voie d'élimination la plus importante. La demi-vie est de 9 à 10 heures.
L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé est de 4 à 14% de la dose orale, le reste est éliminé sous forme de métabolites ce qui indique une dégradation importante du pyrazinamide. En 24 heures environ 70% d'une dose orale sont éliminés par les reins.
Cinétique pour certains groupes de patients
Rifampicine
Troubles de la fonction rénale: à condition que la fonction excrétrice du foie soit normale, les insuffisants rénaux ne nécessitent pas de réduction de la dose à moins de 600 mg/jour.
Troubles de la fonction hépatique: chez l'insuffisant hépatique, les temps de demi-vie peuvent être plus longs. Une fonction hépatique très réduite peut dans certains cas nécessiter une diminution de la dose.
Patients âgés: chez les patients âgés, la clearance rénale est certainement diminuée, mais en raison de l'élimination intense par la voie hépatique, on mesure des taux plasmatiques comparables à ceux de jeunes patients.
Isoniazide
Troubles de la fonction rénale: Chez les acétyleurs lents ayant une fonction rénale gravement perturbée, il peut se produire une certaine accumulation d'INH. Il est indiqué dans ces situations de contrôler la concentration sérique d'INH et d'en diminuer la dose le cas échéant.
Troubles de la fonction hépatique: La demi-vie est prolongée dans l'insuffisance hépatique, ce qui fait qu'il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose pour éviter les effets indésirables.
Patients agés: L'élimination n'est pas significativement diminuée chez les patients agés.
Pyrazinamide
Absence de données.
Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale, le temps de demi-vie pourrait s'allonger.