OEMéd

Composition

Insulines humaines (produites par génie génétique dans Saccharomyces cerevisiae).

Actrapid® HM (44610), Actrapid® HM Penfill (46875)
Principe actif: Insulinum humanum sol. 100 U.I./ml.
Excipients: agent conservateur: Metacresolum 3 mg/ml; autres: Zn, Glycerolum, Aqua ad solut.

Insulatard® HM (45495), Insulatard® HM Penfill (49008), Insulatard® HM FlexPen (55891)
Principe actif: Insulinum humanum isophanum protaminum 100 U.I./ml.
Excipients: agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml; autres: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Mixtard® 30 HM (47130), Mixtard® 30 HM Penfill® (49007)
Principe actif: Insulinum humanum (30% sol., 70% isophanum protaminum) 100 U.I./ml.
Excipients: agent conservateur: Metacresolum 1,5 mg/ml, Phenolum 0,65 mg/ml; autres: Zn, Glycerolum, Na. phosph., Aqua ad susp.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Actrapid HM est une solution injectable avec 100 UI/ml et est disponible sous la forme d’une solution aqueuse limpide et incolore.
Insulatard HM et Mixtard 30 HM sont des suspensions pour injection avec 100 UI/ml et sont disponibles sous la forme de suspensions aqueuses blanches et troubles.
Une UI (unité internationale) correspond à 0,035 mg d’insuline humaine anhydre.

Indications/Possibilités d’emploi

Diabète sucré, à condition qu’un traitement insulinique soit nécessaire.

Posologie/Mode d’emploi

Le dosage doit être établi selon le métabolisme individuel et le mode de vie du patient.

Utilisation
L’insuline est administrée principalement par voie sous-cutanée, occasionnellement par voie intramusculaire.
Lorsque l’insuline est injectée dans la paroi abdominale, elle est absorbée plus rapidement que lorsqu’on l’injecte dans un autre endroit du corps. Lorsqu’on l’injecte dans un pli cutané, le risque d’une injection dans un muscle est le plus faible.
Le site de l’injection sera changé à l’intérieur d’une même région entre chaque nouvelle injection.

Contre-indications

Hypoglycémie.
Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Pour le diabétique traité à l’insuline, il existe en principe un risque d’hypoglycémie légère ou sévère. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d’un changement de préparation, d’injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors du diabète mal ou non équilibré, pouvant entraîner de fortes fluctuations de la glycémie, entre autres des hypoglycémies. En outre, les patients ayant déjà connu une hypoglycémie sévère présentent un risque accru de récidive. Afin de prévenir une hypoglycémie à temps, il y a lieu de recommander au patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou d’équivalents. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
Dans certaines situations, comme notamment lors d’un changement de préparation d’insuline, les symptômes d’alarme de l’hypoglycémie peuvent être atténués (voir également sous «Effets indésirables»).
Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d’alerte habituels de l’hypoglycémie (inhibition de la gluconéogenèse hépatique). La consommation d’alcool peut renforcer le risque d’hypoglycémie (inhibition de la gluconéogenèse hépatique). La consommation de marijuana peut éventuellement provoquer une aggravation de la tolérance au glucose (d’autres substances illégales n’ont pas été testées, pour d’autres interactions, voir sous «Interactions»).

Directives à suivre lorsqu’on passe d’une préparation d’insuline à une autre
Le passage à une autre préparation d’insuline ne devrait avoir lieu que sous contrôle strict du médecin et selon ses instructions. En cas de changement de la concentration, de la marque, du type, de l’espèce (origine animale, humaine, analogue de l’insuline humaine) et/ou de la méthode de production, un ajustement de la posologie pourra être requis.
Les diabétiques doivent soigneusement contrôler leur glycémie, le plus souvent possible, lors de chaque passage d’une insuline à une autre. Les doses journalières supérieures à 0,6 UI/kg doivent être réparties sur 2 injections ou plus. Les diabétiques qui nécessitent des doses très élevées (supérieures à 100 UI par jour) doivent éventuellement être hospitalisés dans le cas d’un passage d’une insuline à une autre.

Diabète et autres problèmes
Lors d’infection avec ou sans fièvre ou de maladie, en cas de surcharge physique ou psychique, le besoin d’insuline peut se modifier de façon aiguë. Un changement de mode de vie peut également rendre nécessaire une adaptation de la posologie.

Grossesse
Lors de grossesse planifiée ou existante, le diabète doit être contrôlé très soigneusement; il est préférable que la patiente mesure elle-même la glycémie (voir également sous «Grossesse, période d’allaitement»).
Actrapid HM ne convient pas à l’utilisation dans les pompes à insuline, étant donné que le contact avec certains matériaux des cathéters peut entraîner une précipitation de l’insuline (cause: baisse du pH au-dessous de 5,5).

Interactions

Le métabolisme du glucose est influencé par certains médicaments.
1. Le besoin d’insuline peut diminuer en présence de substances qui améliorent l’effet de l’insuline (augmentent la sensibilité à l’insuline), augmentent la sécrétion d’insuline, inhibent la gluconéogenèse hépatique ou influencent l’absorption intestinale de glucose. Avec une quantité constante d’insuline, le risque d’hypoglycémie est par conséquent augmenté lors de la prise simultanée de:
Antidiabétiques oraux; alcool; inhibiteurs de l’ECA (p.ex. le captopril et l’énalapril); les substances anti-arythmiques comme le disopyramide; les β-bloquants et la clonidine, les IRSS; la fenfluramine; les inhibiteurs de la MAO; les antidépresseurs tricycliques; les salicylés et (rarement) d’autres AINS; les fibrates; les tétracyclines; la pentamidine (hypoglycémie; occasionnellement suivie d’une hyperglycémie); les antipaludiques (la quinine, la chloroquine, la méfloquine); les sulfamides (p.ex. le cotrimoxazole); la cimétidine et la ranitidine.
2. Le besoin d’insuline peut augmenter lors de la prise simultanée des substances ou des groupes de substances suivantes:
Contraceptifs oraux et autres préparations estrogéniques ou progestatives; les corticostéroïdes et l’ACTH; l’HG (somatotropine); le danazol; les hormones thyroïdiennes, les sympathicomimétiques (surtout les β-sympathicomimétiques comme la ritodrine, le salbutamol, la terbutaline, mais également des sympathicomimétiques a-sélectifs ainsi que non sélectifs comme l’épinéphrine); le diazoxide; l’acide nicotinique et ses dérivés; la chlorpromazine (surtout à des doses élevées) et d’autres dérivés de la phénothiazine; les diurétiques (p.ex. les diurétiques thiazidiques, l’indapamide et le furosémide); les substances anti-rétrovirales; les substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus).
3. Lors de l’utilisation des substances ci-après, l’effet de l’insuline peut, selon la dose, être renforcé ou affaibli:
Les dérivés de l’octréotide ou de l’acide salicylique, les sels du lithium (rarement).
Les bêta-bloquants peuvent entraîner un renforcement de la résistance à l’insuline mais également, dans certains cas, une hypoglycémie. En outre, les symptômes d’alerte de l’hypoglycémie peuvent être affaiblis ou masqués.
Un abus chronique d’alcool ou de laxatifs peut entraîner une détérioration du métabolisme.

Grossesse/Allaitement

Il n’y a aucune limitation à respecter en ce qui concerne l’emploi d’insuline pour le traitement du diabète durant la grossesse, car l’insuline ne traverse pas la barrière placentaire.
Aussi bien l’hypoglycémie que l’hyperglycémie susceptibles d’apparaître lors d’un traitement du diabète insuffisamment contrôlé augmentent le risque de malformation et de mort foetale in utéro . C’est pourquoi les femmes atteintes de diabète et qui planifient une grossesse ou qui sont déjà enceintes doivent faire l’objet d’une surveillance plus intense.
Au cours du premier trimestre, le besoin d’insuline baisse habituellement, mais il augmente ensuite au cours du deuxième et du troisième trimestre.
Après l’accouchement, le besoin d’insuline revient rapidement aux valeurs d’avant la grossesse.
L’insulinothérapie de la mère qui allaite son nouveau-né ne comporte aucun risque pour ce dernier. Il peut toutefois être nécessaire d’adapter la dose d’insuline, vos habitudes alimentaires ou les deux.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Un épisode hypoglycémique peut altérer les facultés de concentration et de réaction du patient, ce qui peut représenter un risque dans les situations dans lesquelles ces capacités sont importantes (p.ex. lors de la conduite d’un véhicule ou de machines).
On recommande au patient de prendre des mesures de précaution pour éviter les hypoglycémies lors de la conduite de véhicules. Cela est important en particulier chez les patients souffrant de fréquents épisodes hypoglycémiques ainsi que ceux peu ou mal familiarisés avec les signes annonciateurs de l’hypoglycémie. Dans de telles circonstances, la capacité à conduire des véhicules doit être évaluée.

Effets indésirables

L’effet indésirable aigu le plus important d’une insulinothérapie est l’hypoglycémie (baisse du taux de glucose sanguin au-dessous de 2–3 mmol/l).
Les effets secondaires observés chez les patients utilisant l’insuline sont principalement dose-dépendants et sont dus à l’action pharmacologique de l’insuline. Pour toutes les insulines, l’effet indésirable le plus fréquent est généralement l’hypoglycémie. Un tel effet peut apparaître lorsque la dose d’insuline utilisée est plus élevée que le besoin d’insuline. La fréquence observée au cours des études cliniques et lors des expériences après la mise sur le marché varie selon la population de patients et le schéma posologique, c’est pourquoi aucune fréquence spécifique ne peut être indiquée. Ces effets sont toutefois fréquents à très fréquents.
Les hypoglycémies sévères peuvent provoquer une perte de conscience et/ou des crampes, avec des troubles passagers et durables des fonctions cérébrales, ou même le décès.

Les symptômes annonciateurs d’une hypoglycémie sont
Signes neurovégétatifs: sueurs, sensation de faim, tremblements (dits symptômes d’alarme neurovégétatifs), pâleur, palpitations, céphalées.
Signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modifications du comportement (entre autres agitation, nervosité, agressivité, état confusionnel), troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu’à l’étourdissement, la somnolence et même le coma. L’hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou se manifester par un ictus cérébral, accompagné p.ex. d’hémiparésie, d’aphasie et de signe de Babinski positif.

Signes d’alarme atténués/modifiés
En particulier lors de traitement visant des taux de glycémie basse (p.ex. lors d’injections répétées selon le principe basal-prandial: injection d’insuline d’action rapide avant les trois repas principaux, une injection d’insuline d’action prolongée le soir); mais également lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de polynévrite) ou lors d’un changement d’insuline, les signes d’alarme de l’hypoglycémie peuvent être modifiés, et les symptômes neurovégétatifs l’accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l’insuline animale à l’insuline humaine, comme d’ailleurs lors d’autres changements de préparation.
Veuillez donc informer le diabétique traité à l’insuline et son entourage que l’hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et d’abord par des signes neuroglycopéniques tels que: troubles de la concentration, inquiétude, troubles du comportement et de la conscience, d’où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
Le passage à une autre préparation insulinique ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même, la dose et le moment de l’injection ne devraient être modifiés qu’après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
Sont à considérer entre autres comme causes de l’hypoglycémie: omission d’un repas, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d’insuline, maladies endocriniennes telles qu’insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, etc.
Traitement de l’hypoglycémie: voir sous «Surdosage».
Après chaque hypoglycémie grave, il convient de rééquilibrer le diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d’informer le médecin de chaque hypoglycémie sévère subie.

Coma hyperglycémique/acidocétose diabétique
Se développe lentement, en quelques heures à plusieurs jours, à la suite d’une glycémie trop élevée. Les premiers signes sont: soif, diurèse élevée, manque d’appétit, fatigue, peau sèche, respiration rapide et profonde, glycémie supérieure à 20 mmol/l ainsi que des taux élevés de glucose et (le plus souvent) d’acétone dans l’urine. Les causes d’un tel coma peuvent être les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction de doses d’insuline injectée, ou besoin plus élevé d’insuline en raison d’une infection ou d’une autre maladie.
Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d’hyperglycémie.
Les fréquences des effets indésirables observés au cours des études cliniques et pour lesquels une évaluation globale permet d’envisager l’existence d’un lien avec l’insuline sont citées ci-après. Les fréquences des effets secondaires ont été définies de la manière suivante: occasionnels (>1/1000, <1/100). Les cas isolés rapportés spontanément sont définis comme étant très rares (<1/10’000).

Système immunitaire
Urticaire et éruptions cutanées – occasionnels.
Réactions anaphylactiques – très rares.
Les symptômes d’une réaction généralisée d’hypersensibilité sont une rougeur cutanée généralisée, des démangeaisons, une transpiration, des troubles gastro-intestinaux, un oedème angioneurotique, des difficultés respiratoires, des palpitations cardiaques et une diminution de la pression artérielle. Des réactions généralisées d’hypersensibilité peuvent potentiellement mettre la vie en danger.

Système nerveux
Neuropathie périphérique – occasionnel.
Une amélioration rapide du réglage glycémique peut être associée à un état désigné par «neuropathie aiguë douloureuse». Cet état est généralement passager.

Yeux
Anomalies de la réfraction – occasionnel.
Au début d’une insulinothérapie, des anomalies de la réfraction, qui sont toutefois généralement passagères, peuvent apparaître.
Rétinopathie diabétique – occasionnel.
Un contrôle glycémique amélioré à long terme diminue le risque de progression d’une rétinopathie diabétique. Toutefois, une intensification de l’insulinothérapie permettant une amélioration soudaine du réglage glycémique peut provoquer une aggravation passagère de la rétinopathie diabétique.

Troubles généraux et réactions au site d’injection
Oedèmes – rare.
Au début d’une insulinothérapie, des oedèmes peuvent apparaître. Ceux-ci sont toutefois généralement passagers.
Lipodystrophie – occasionnel.
Si le patient omet de changer régulièrement de site d’injection à l’intérieur de la région d’injection, une lipodystrophie peut survenir au niveau du site d’injection.
Réactions d’hypersensibilité localisées – fréquent.
Des réactions d’hypersensibilité localisées (rougeurs, gonflements, démangeaisons, douleurs et hématome au site d’injection) peuvent apparaître pendant l’insulinothérapie. La plupart des réactions s’atténuent généralement et disparaissent au cours de la poursuite du traitement.

Surdosage

Traitement de l’hypoglycémie: prendre immédiatement du sucre de raisin ou du sucre en morceaux (au minimum 3 à 4 morceaux), et laisser fondre éventuellement entre la joue et les dents ou absorber un aliment riche en hydrates de carbone.
Chez les personnes ayant perdu connaissance: injecter 20 g de glucose i.v. (p.ex. 40 ml de glucose à 50%) suivis d’une perfusion de glucose (p.ex. 1 l de glucose à 5% pendant une durée d’une demi-heure à quelques heures) sous contrôle du taux de la glycémie. Eventuellement administrer 0,5 à 1 mg de glucagon (0,02 mg/kg de poids corporel) par voie s.c., i.m. ou i.v. (actif seulement en cas de réserves hépatoglycogéniques intactes), puis du glucose.
Attention: lors de toute perte de connaissance d’origine incertaine, il faut procéder immédiatement à la détermination de la glycémie.

Propriétés/Effets

Code ATC: Actrapid A10AB01, Mixtard 30 A10AD01, Insulatard A10AC01
Du point de vue de leur composition et de leur structure chimique, les insulines humaines monocomposées (HM) de Novo Nordisk sont identiques à l’insuline humaine endogène. Les insulines HM sont produites par génie génétique à partir de cellules de levure. Elles ont un pH neutre.

Pharmacodynamique

Préparation           Début de   Durée de   Action  
                      l’effet    l’effet    maximale
                      après      env.       entre   
                      env.       heures     env.    
                      heures                heures  
--------------------------------------------------------
Actrapid HM           ½          8          1–3     
Insuline normale                                    
(insuline soluble),                                 
début d’action                                      
rapide                                              
--------------------------------------------------------
Insulatard HM         1½         jusqu’à    4–12    
Insuline intermé-                24                 
diaire (suspension                                  
isophane = insuline                                 
NPH)                                                
--------------------------------------------------------
Mixtard 30 HM                                       
Insulines intermé-                                  
diaires à effet                                     
initial renforcé                                    
(insuline mixte):                                   
prémélangée:          ½          jusqu’à    2–8     
30% en solution,                 24                 
70% isophane                                        

Pharmacocinétique

Dans la circulation sanguine, l’insuline possède une demi-vie de quelques minutes. C’est pourquoi le profil d’action au cours du temps d’une préparation d’insuline varie exclusivement en fonction de ses caractéristiques d’absorption.
Ce processus est influencé par plusieurs facteurs (p.ex. dose d’insuline, voie et site d’injection, solidité du tissu adipeux sous-cutané, type de diabète). Les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline sont donc soumises à une variabilité intra- et interindividuelle significative.

Absorption
La concentration plasmatique maximale est atteinte en l’espace de
1,5 à 2,5 h sous Actrapid, Mixtard 30;
2 à 18 h sous Insulatard;
après injection par voie sous-cutanée.

Distribution
Aucune liaison intense aux protéines plasmatiques, à l’exception des anticorps en circulation (pour autant qu’ils soient présents), n’a été observée.

Métabolisme
Il a été rapporté que l’insuline humaine est dégradée par des protéases de l’insuline ou des enzymes dégradant l’insuline et éventuellement par des isomérases de protéines disulfides isomérases. Une série de sites de scission (hydrolyse) sur la molécule d’insuline humaine a été prise en considération; aucun des métabolites formé par scission n’est actif.

Elimination
La demi-vie terminale varie en fonction du taux d’absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie terminale (t) est donc plutôt une mesure de l’absorption que de l’élimination proprement dite de l’insuline à partir du plasma (dans la circulation sanguine, l’insuline présente une tde quelques minutes seulement).
Des études ont montré une td’environ
2 à 5 heures pour Actrapid;
5 à 10 heures pour Mixtard 30, Insulatard.

Cinétique pour certains groupes de patients
Le profil d’action pharmacocinétique d’Actrapid a été étudié chez un petit nombre (N=18) d’enfants (6 à 12 ans) et d’adolescents (13 à 17 ans) atteints de diabète. Les données sont limitées, mais laissent supposer que le profil d’action pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents est similaire à celui des adultes. Cependant, une variation de la Ca été observée en fonction de la tranche d’âge, ce qui souligne l’importance de la titration individuelle de la dose.

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la sécurité pharmacologique, la toxicité chronique, la génotoxicité, le potentiel cancérigène et la toxicité de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Remarques particulières

Les suspensions d’insuline (insulines retard) ne doivent pas être administrées par voie intraveineuse (pompes à insuline, perfusions).
Actrapid HM peut être mélangé aux solutions pour perfusion telles que la solution de glucose isotonique, la solution de chlorure de sodium ou de chlorure de potassium isotonique, la solution de lactate ou de chlorure de Ringer. La solution de perfusion doit être utilisée en peu de temps – en l’espace de 24 heures au maximum. Si la concentration d’insuline est inférieure à 0,1 U.I./ml, une certaine quantité est perdue par absorption.
Actrapid HM ne doit pas être mélangé à des solutés contenant des substances réductrices telles que des thiols ou des sulfites (à cause d’une réduction de ponts disulfure dans la molécule d’insuline).
Une baisse de pH à moins de 5,5 peut provoquer une précipitation isoélectrique de l’insuline.
Il est vivement recommandé de ne pas mélanger l’insuline à des médicaments de composition inconnue ou ésotérique, étant donné que la stabilité de l’insuline ne peut être prédite dans de telles conditions.

Conservation
30 mois. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Les insulines humaines en cours d’emploi (aussi bien entamées que prises à titre de réserve) ont des durées de conservation différentes (voir sous «Remarques concernant le stockage»), qui varient en fonction de la température. Ensuite, elles doivent être jetées. C’est pourquoi il est recommandé de noter la date d’ouverture sur l’étiquette du récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (à une température située entre 2 et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine, afin de protéger le contenu contre la lumière.
Les conditions de conservation et les durées de vie des insulines humaines en cours d’emploi (aussi bien entamées que prises à titre de réserve) sont les suivantes:
Flacons: à une température inférieure à 25 °C durant six semaines ou au réfrigérateur (2 à 8 °C) jusqu’à trois mois.
FlexPen et Penfill: à une température inférieure à 30 °C jusqu’à 6 semaines. Ils ne doivent pas être conservés au réfrigérateur (2 à 8 ° C). Laisser le capuchon du FlexPen en place afin de protéger ce dernier contre la lumière.
Préserver de la chaleur et de la lumière solaire directe.

Remarques concernant la manipulation
Seul Actrapid HM (solution d’insuline) peut être administré par voie intraveineuse!
FlexPen est un stylo prérempli d’insuline.
Penfill 3 ml est destiné à l’emploi dans l’injecteur d’insuline de Novo Nordisk.
Les injecteurs d’insuline de Novo Nordisk et le stylo prérempli d’insuline FlexPen doivent être utilisés avec des aiguilles NovoFine.
Pour éviter toute contamination, les Penfill et FlexPen en cours d’utilisation ne peuvent pas être utilisés par plusieurs personnes en même temps.
Avant tout emploi, il faut contrôler l’aspect de la préparation d’insuline. Si l’insuline soluble n’est pas limpide et incolore ou si l’insuline en suspension n’est pas uniformément blanchâtre et trouble, il convient de ne plus utiliser cette préparation.

Emploi de flacons
Technique d’injection: nettoyer à l’alcool la fermeture du flacon et le site d’injection. Ne pas utiliser de désinfectant mercuriel. Tirer sur le piston de façon à aspirer dans la seringue stérile de l’air jusqu’à la graduation correspondant à la quantité voulue. Transpercer le capuchon en caoutchouc, pousser le piston, c’est-à-dire introduire l’air inspiré dans le flacon d’insuline, retourner le flacon d’insuline et aspirer la dose. Avant d’injecter, chasser les éventuelles bulles d’air.
Mélanges: Insulatard HM peut être mélangé à Actrapid HM afin d’obtenir une augmentation de l’effet initial. Les mélanges doivent être préparés dans la seringue. Ce faisant, il faut toujours aspirer Actrapid HM en premier.

Emploi des injecteurs d’insuline
Lors de l’utilisation des injecteurs de Novo Nordisk, observer scrupuleusement le mode d’emploi. Les cartouches 3 ml Penfill sont destinées à être utilisées dans les injecteurs d’insuline de Novo Nordisk.

Numéro d’autorisation

44610, 45495, 46875, 47130, 49007, 49008, 55891 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma SA, Küsnacht ZH.

Mise à jour de l’information

Juin 2007.