Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi. Il faut répéter ces examens au moins une fois par an. Il faut effectuer les examens de contrôle, y compris les techniques d’imagerie appropriées telles que les mammographies, en utilisant les méthodes usuelles de dépistage et en tenant compte des caractéristiques cliniques individuelles de la patiente. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Il faut soigneusement évaluer le rapport bénéfice/risque avant chaque traitement et individuellement pour chaque patiente et en discuter avec elle. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace et pendant la durée la plus courte possible.
Les risques observés sous traitement hormonal substitutif systémique sont décrits ci-dessous. On ne sait pas dans quelle mesure ces mises en garde et précautions peuvent s’appliquer à un produit faiblement dosé, à application topique, tel que Ovestin ovules / crème. Ils devraient toutefois être observés en particulier lors d’une application au long cours ou répétée d’Ovestin. Il faut s’attendre à une absorption systémique significative surtout en début de traitement (c.àd. en cas d’atrophie de l’épithélium vaginal) (cf. «Pharmacocinétique»).
Motifs imposant un arrêt immédiat du traitement
Si, pendant un traitement hormonal substitutif, l’une des contre-indications susmentionnées se présente, ainsi qu’en cas d’apparition de l’une des situations suivantes, il faut immédiatement arrêter le traitement avec Ovestin:
symptômes ou suspicion d’une maladie thromboembolique veineuse ou artérielle, notamment:
première apparition de douleurs migraineuses ou survenue plus fréquente de
céphalées inhabituellement fortes;
perte subite, partielle ou complète, de la vision;
troubles subits de l’ouïe;
détérioration de la fonction hépatique ou apparition d’une hépatite ou d’un
ictère;
augmentation cliniquement significative de la tension artérielle;
croissance détectable de myomes;
grossesse.
Affections qui exigent une surveillance médicale particulière
Si l’une des affections suivantes est présente, est survenue par le passé et/ou s’est détériorée pendant une grossesse ou pendant un traitement hormonal antérieur, il faut étroitement surveiller la patiente. En effet, ces maladies peuvent récidiver ou se détériorer pendant l’utilisation d’Ovestin. Il s’agit en particulier des affections suivantes:
facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, p. ex.
cancer du sein chez des parents du 1er degré,
hyperplasie de l’endomètre dans l’anamnèse,
léiomyomes ou endométriose,
facteurs de risque de maladies thromboemboliques (cf. ci-dessous),
migraine ou céphalées (intenses),
hypertension artérielle,
diabète sucré, avec ou sans atteinte vasculaire,
troubles de la fonction hépatique,
cholélithiase,
lupus érythémateux disséminé,
épilepsie,
asthme,
otosclérose.
Maladies tumorales
Hyperplasie/cancer de l’endomètre
Une monothérapie d’œstrogènes au long cours augmente le risque de développement d’une hyperplasie de l’endomètre ou d’un cancer de l’endomètre. Une étude épidémiologique a montré qu’un traitement au long cours avec de l’estriol oral faiblement dosé augmente le risque de cancer de l’endomètre. Le risque a augmenté avec la durée du traitement et a diminué de nouveau en l’espace d’une année après la fin du traitement. Le risque accru concernait en particulier des tumeurs peu invasives et hautement différenciées.
Chez les femmes non hystérectomisées, on prendra les mesures de précaution suivantes:
Pour éviter une stimulation de l’endomètre, il ne faut ni dépasser une dose journalière de 0,5 mg d’estriol ni l’utiliser pendant plusieurs semaines. Une étude épidémiologique a montré que le traitement par l’estradiol à faible dose augmentait le risque de cancer de l’endomètre. En cas de prise orale, le risque était environ doublé (et significativement accru sur le plan statistique par rapport aux patientes naïves de traitement), alors qu’en application vaginale, l’augmentation du risque n’était que faible et non significative. Le risque augmentait avec la durée du traitement et diminuait dans l’année suivant l’arrêt du traitement. Cette augmentation du risque valait surtout pour les tumeurs peu invasives et très différenciées.
Si des hémorragies vaginales surviennent pendant le traitement, il faut toujours en rechercher la cause. Il faut dire à la patiente qu’elle doit informer le médecin si des hémorragies vaginales surviennent.
Endométriose
La stimulation œstrogénique seule peut causer une transformation prémaligne ou maligne de foyers résiduels d’endométriose. Par conséquent, chez les femmes présentant une endométriose résiduelle connue, on recommande un traitement combiné œstro-progestatif si un THS s’avère nécessaire.
Cancer du sein
Des études épidémiologiques randomisées et contrôlées ont mis en évidence une majoration du risque de cancer du sein chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant plusieurs années. Le risque est en particulier majoré après une durée de traitement supérieure à 5 ans. Dans une méta-analyse d’études épidémiologiques, le risque relatif était de 1,35 (IC à 95%: 1,21-1,49) chez les femmes qui avaient suivi un THS pendant 5 ans ou plus. Dans certaines études, on a cependant déjà observé une majoration du risque avec des durées de traitement inférieures (1 à 4 ans). L’augmentation du risque était en général plus élevée sous traitement combiné œstro-progestatif que sous œstrogènes en monothérapie.
C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d’un THS et ensuite une fois par an, et les patientes doivent effectuer des auto-examens mensuels des seins. En fonction de l’âge et des facteurs de risque présents, une mammographie peut en plus être indiquée. Les utilisatrices doivent être informées des modifications de leurs seins qu’elles doivent signaler à leur médecin.
Deux grandes méta-analyses d’études épidémiologiques montrent que le risque de développement d’un cancer du sein augmente avec la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Le temps nécessaire pour revenir au risque de base correspondant à l’âge dépend de la durée du THS suivi auparavant. En cas de traitement d’une durée supérieure à 5 ans, le risque peut rester majoré pendant 10 ans ou plus après l’arrêt du traitement.
L’étude Women’s Health Initiative (WHI), une vaste étude prospective, randomisée et contrôlée contre placebo, a montré, au bout d’une durée moyenne de traitement de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe placebo (RR: 1,24 [IC à 95%: 1,02-1,50]). Par contre, avec la monothérapie, le risque n’était pas augmenté (RR: 0,77 [IC à 95%: 0,59-1,01]).
L’étude Million Women Study est une étude de cohorte non randomisée portant sur 1 084 110 femmes. Au moment de l’inclusion dans l’étude, l’âge moyen des femmes était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l’inclusion dans l’étude, la moitié des femmes recevait un THS, les autres femmes n’avaient jamais reçu de THS. Après une durée moyenne d’observation de 2,6 et 4,1 ans, on a recensé 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 décès imputables à un cancer du sein. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l’inclusion dans l’étude, cette dernière a montré une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58-1,75]) et, peut-être aussi à un moindre degré, une augmentation de la mortalité liée au cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00-1,48]) comparativement aux femmes qui n’avaient jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été constaté sous traitement œstro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95%: 1,88-2,12]). Pour les œstrogènes en monothérapie, le RR était de 1,30 (IC à 95%: 1,21-1,40). Les résultats ont été similaires pour divers œstrogènes et progestatifs, pour diverses doses et voies d’administration, de même que pour le traitement continu et séquentiel. Avec tous les types de THS, le risque augmentait en fonction de la durée d’utilisation.
On ignore si l’application topique d’Ovestin expose à un risque spécifique.
Cancer de l’ovaire
Plusieurs études épidémiologiques indiquent qu’un THS pourrait être associé à un risque accru de développer un cancer épithélial de l’ovaire. Une augmentation du risque a été enregistrée tant dans le cas d’un œstrogène en monothérapie que lors d’un traitement avec un THS combiné. Tandis que la plupart des études n’ont mis en évidence une augmentation du risque qu’après un traitement prolongé (c.-à-d. au moins 5 ans), aucun rapport de ce type avec la durée d’utilisation n’a été retrouvé dans une méta-analyse publiée en 2015 (incluant au total 17 études prospectives et 35 études rétrospectives).
Les résultats de l’étude WHI prospective, randomisée, contrôlée contre placebo, ont mis en évidence une augmentation statistiquement non significative du risque (HR 1,41; IC à 95%: 0,75-2,66).
Les cancers de l’ovaire étant beaucoup plus rares que le cancer du sein, l’augmentation du risque absolu chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un THS est faible.
Tumeurs hépatiques
Dans de rares cas, des modifications bénignes et, plus rarement encore, des modifications malignes du foie ont été observées lors de l’utilisation d’hormones sexuelles, qui ont parfois entraîné des hémorragies intra-abdominales potentiellement fatales. En cas de fortes douleurs épigastriques, d’hépatomégalie ou de signes d’hémorragies intra-abdominales, il faut inclure la possibilité d’une tumeur hépatique lors des réflexions concernant le diagnostic différentiel.
Maladies thromboemboliques
Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardiovasculaires.
De vastes études cliniques n’ont pas montré d’effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardiovasculaires.
L’étude WHI a été menée chez plus de 8000 femmes post-ménopausées (âge compris entre 50 et 79 ans à la fin de l’étude, âge moyen de 63 ans) qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral par des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires (RR 1,24 [IC à 95%: 1,00-1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10 000 années-femmes) comparativement au placebo. Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (RR 1,81 [IC à 95%: 1,09-3,01]). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque augmentait (ménopause datant de moins de 10 ans: RR 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: RR 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: RR 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement œstro-progestatif combiné (RR 1,31 [IC à 95%: 1,02-1,68]).
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n=10 739). La durée moyenne d’observation a été de 6,8 ans. Les œstrogènes en monothérapie n’ont pas eu d’effet significatif sur le risque cardiovasculaire (RR 0,91 [IC à 95%: 0,75-1,12]). En revanche, le risque d’accident vasculaire cérébral était augmenté (RR 1,39 [IC à 95%: 1,10-1,77]).
Globalement, les données existantes indiquent que tant un œstrogène en monothérapie qu’un œstro-progestatif combiné augmentent le risque d’AVC jusqu’à une fois et demie.
Le risque relatif d’AVC est indépendant de l’âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné toutefois que le risque de base d’un AVC dépend fortement de l’âge, le risque global augmente avec l’âge chez les femmes sous THS.
La Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée, contrôlée contre placebo sur un effectif de plus de 1300 femmes postménopausées souffrant de maladie coronarienne préexistante (âge moyen au moment de l’entrée dans l’étude: 67 ans). Ces femmes ont reçu un THS oral par des œstrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et 2,7 ans (HERS II). L’étude n’a pas montré de réduction du risque cardiovasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84-1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (RR 1,52 [IC à 95%: 1,01-2,29]).
Même si nous ne savons pas dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies (tels qu’Ovestin), le médecin doit tenir compte de ces informations avant de prescrire un THS. Pour les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque de survenue d’événements vasculaires cérébraux ou cardiovasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.
Événements thromboemboliques veineux (TEV)
Un THS augmente le risque d’événements thromboemboliques veineux (TEV), par exemple thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire. Deux études randomisées contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes qui utilisaient un THS que chez les femmes n’ayant jamais suivi un tel traitement. Le risque de survenue d’une TEV est surtout augmenté au cours de la première année du traitement.
L’étude WHI a en particulier montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Chez les femmes recevant un traitement hormonal substitutif combiné, l’augmentation du risque absolu était de 8 cas pour 10 000 années-femmes (15 contre 7), et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39-3,25).
Dans le bras sous œstrogènes en monothérapie de l’étude WHI, on notait aussi une tendance à l’augmentation du risque de thromboembolie veineuse. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87-2,47) et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70-2,55).
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui reçoivent un traitement hormonal substitutif pendant 5 ans, il survient entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans, pour 1000 femmes.
S’il apparaît des symptômes évocateurs ou en cas de suspicion d’événement thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Les patientes doivent être informées de prendre tout de suite contact avec leur médecin quand elles remarquent des symptômes possibles d’une thromboembolie (en particulier le gonflement douloureux d’une jambe, une douleur subite dans la poitrine, une dyspnée).
Il faut étroitement surveiller les patientes qui présentent des facteurs de risque d’événements thromboemboliques. Si possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: les antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques (thromboses chez les parents ou les frères et sœurs, en particulier pendant la jeunesse), des thrombophilies connues (cf. «Contre-indications»), le tabagisme, l’obésité sévère (index de masse corporelle > 30 kg/m2), le lupus érythémateux systémique et les maladies malignes. Le risque de thromboembolies veineuses augmente aussi avec l’âge. Il n’y a pas de consensus à propos du rôle possible des varices dans le développement des thromboembolies veineuses.
Le risque de thromboembolies veineuses peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, d’intervention chirurgicale majeure ou après un traumatisme grave. Chez les femmes qui reçoivent un traitement hormonal substitutif après une opération chirurgicale, il faut très soigneusement veiller aux mesures préventives afin d’éviter les thromboembolies veineuses. Selon la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS, si possible, 4 à 6 semaines avant l’opération. Le traitement ne doit être repris qu’une fois que la femme a complètement retrouvé sa mobilité.
S’il y a des antécédents d’avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan afin d’exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé chez une femme, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée.
Pour les patientes ayant déjà reçu un traitement anticoagulant, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué avant de commencer un THS.
Démence
La Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) est une étude randomisée contrôlée contre placebo, subordonnée à l’étude WHI. Dans cette étude, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux et de l’acétate de médroxyprogestérone et ont été suivies pendant une durée moyenne de 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées par des œstrogènes conjugués équins oraux en monothérapie et ont été suivies pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Ni le traitement par les œstrogènes conjugués et l’acétate de médroxyprogestérone ni le traitement purement œstrogénique n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Avec le THS combiné, le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté (RR 2,05 [IC à 95%: 1,21-3,48]). En nombres absolus, cela correspond à 23 cas supplémentaires par an pour 10 000 femmes traitées. Aucun effet négatif n’a été observé sous monothérapie.
Même si nous ne savons pas encore dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit tenir compte de ces informations lors de l’évaluation du rapport bénéfice/risque d’un THS.
Fonction thyroïdienne
Un apport exogène d’œstrogène entraîne une augmentation des concentrations sériques de la TBG (protéine de liaison de la thyroxine). Chez les femmes présentant une fonction thyroïdienne normale, cela ne joue aucun rôle clinique. Des études ont toutefois suggéré que chez les patientes sous traitement substitutif aux hormones thyroïdiennes, l’administration supplémentaire d’une préparation d’œstrogène (comme Ovestin) pourrait provoquer un besoin accru de thyroxine. Chez les patientes recevant une substitution en hormones thyroïdiennes, il faut par conséquent surveiller régulièrement la fonction thyroïdienne (par dosage de la TSH), surtout pendant les premiers mois d’un THS.
Autres mesures de précaution
Les œstrogènes peuvent causer une rétention liquidienne. Les patientes présentant des maladies préexistantes susceptibles de s’aggraver lors d’une rétention liquidienne (comme p. ex. insuffisance cardiaque ou rénale, asthme, épilepsie, migraine) doivent par conséquent être surveillées de près.
Chez des femmes qui recevaient un THS, on a rapporté une légère élévation de la tension artérielle, bien qu’une élévation entraînant des conséquences cliniques soit rare. On ignore dans quelle mesure ces observations s’appliquent également à l’estriol. Néanmoins, si des valeurs tensionnelles durablement élevées sont constatées pendant un THS avec Ovestin, on envisagera un arrêt du traitement. Lorsque les valeurs tensionnelles se sont normalisées sous traitement antihypertenseur, le THS peut éventuellement être repris.
Bien que les expériences disponibles à ce jour suggèrent que les œstrogènes naturels n’ont pas d’influence négative sur le métabolisme des glucides, il est recommandé de surveiller étroitement les diabétiques, surtout au début du traitement.
Chez des femmes présentant une hypertriglycéridémie familiale mises sous œstrogènes, on a observé de rares cas de taux plasmatiques extrêmement élevés d’hypertriglycérides, entraînant une pancréatite et d’autres complications.
Plusieurs études épidémiologiques ont fait état d’une majoration légère mais statistiquement significative du risque d’affection de la vésicule biliaire (principalement de cholélithiase) et d’une élévation de l’incidence des cholécystectomies sous THS. Il faut en tenir compte en particulier chez les patientes présentant en plus d’autres facteurs de risque de cholélithiase (obésité, hyperlipémie p. ex.).
Les patientes ayant des antécédents de prolactinome doivent faire l’objet d’une surveillance médicale étroite (incluant une détermination régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille de prolactinomes a été rapportée dans des cas isolés sous traitement œstrogénique.
Certains myomes utérins peuvent augmenter de taille sous traitement œstrogénique. Le cas échéant, on arrêtera le traitement.
En cas de réactivation d’une endométriose sous THS, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Chez les femmes présentant un angio-œdème héréditaire ou acquis, un apport d’œstrogène exogène peut induire ou aggraver les symptômes de l’angio-œdème.
On observe occasionnellement l’apparition d’un chloasma, surtout chez des femmes ayant développé un chloasma dans le cadre d’une grossesse par le passé. Les femmes présentant ce type de prédisposition ne doivent pas s’exposer aux rayons solaires ou aux UV pendant le THS.
Les risques susmentionnés d’un THS ont été observés surtout lors du traitement de femmes âgées de ≥ 50 ans. On ne dispose pas de données sur l’applicabilité de ces expériences à des patientes souffrant de ménopause précoce (c.-à-d. perte de la fonction ovarienne avant la fin de la 40e année de vie à la suite de maladies endocriniennes/génétiques, d’une ovariectomie, d’un traitement anticancéreux, etc.) et jusqu’à l’âge normal de la ménopause. Chez les patientes de ce groupe d’âge, il faut procéder à une évaluation spécifique du rapport bénéfice/risque avec prise en compte de l’étiologie de la ménopause prématurée (chirurgicale versus autres causes).
Chez les patientes présentant une ménopause prématurée, le diagnostic et l’initiation du traitement doivent si possible être assurés par un centre correspondant, disposant d’expérience dans le traitement de cette pathologie.
Excipients
Ovestin Crème contient de l’alcool cétylique et stéarylique qui, dans certains cas, peut provoquer des réactions cutanées (p. ex. dermatite de contact).