Pharmacocinétique

Absorption
En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés pelliculés, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 6,2 µg/ml (Cmax) en 50 minutes (tmax) et de codéine de maximum 73 ng/ml (Cmax) en 71 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
En ce qui concerne Co-Dafalgan comprimés effervescents sécables, une concentration plasmatique de paracétamol de maximum 7,5 µg/ml (Cmax) en 22 minutes (tmax) et de codéine de maximum 84 ng/ml (Cmax) en 48 minutes (tmax) ont été atteintes après une dose orale de 500 mg de paracétamol et de 30 mg de codéine.
Distribution
Le volume de distribution estimé du paracétamol est de l'ordre de 1,5 l/kg, celui de la codéine de 3,5 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, pour le paracétamol de 5 à 13% et pour la codéine de 10% environ. Le phosphate de codéine a peu d'affinité pour les récepteurs opioïdes.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé au niveau du foie et suit deux voies métaboliques majeures. Il est éliminé dans les urines sous forme glycuronoconjuguée (60 à 80%) et sous forme sulfoconjuguée (20 à 40%). Une petite fraction (moins de 4%) est transformée avec l'intervention du cytochrome P450 en un métabolite formé par voie oxydative et supposé être hépatotoxique. Il est normalement détoxiqué par conjugaison avec le glutathion. La capacité de conjugaison n'est pas modifiée chez les sujets âgés.
Le phosphate de codéine est métabolisé au niveau du foie. Il subit une O-déméthylation réaction étant essentiellement catalysée par l'enzyme CYP2D6 qui obéit à un polymorphisme génétique. La transformation en morphine se fait dans des proportions variables selon le phénotype d'O-déméthylation des patients. Les métabolites sont éliminés dans les urines sous forme glycuronoconjuguée.
Elimination
La demi-vie du paracétamol est de l'ordre de 2 à 4 heures, celle de la codéine est de 2 à 3 heures. L'élimination est rénale pour les deux substances. Le paracétamol ne passe pas dans la bile. Il franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. L'excrétion biliaire de la codéine est minime. Après absorption de fortes doses, des concentrations pharmacologiquement actives de codéine sont présentes dans le lait maternel.
La cinétique du paracétamol n'est pas modifiée par le phosphate de codéine et vice versa.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance hépatique
La durée de demi-vie plasmatique reste pratiquement inchangée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Elle est toutefois nettement prolongée chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant réduit à 2 g (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
Les opioïdes, y compris la codéine, sont métabolisés essentiellement par des enzymes hépatiques CYP450. C'est pourquoi, des troubles de la fonction hépatique peuvent conduire à une accumulation de métabolites toxiques. Une réduction de la dose de codéine doit être envisagée.
Co-Dafalgan est contre-indiqué en cas de troubles de la fonction hépatique graves ou en cas de maladie hépatique active décompensée.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. En cas d'insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), il est recommandé cependant d'étendre à 8 heures l'intervalle minimal entre chaque prise (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
En ce qui concerne la codéine, une prolongation de la demi-vie plasmatique à 9 à 18 heures a été décrite. Des cas d'arrêts respiratoires après utilisation de codéine chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale ont été décrits. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 10 à 50 ml/minute), la dose de codéine doit être diminuée à 75% de la dose journalière recommandée de codéine, chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale très grave (clairance de la créatinine <10 ml/minute), à 50% de la dose journalière et l'intervalle minimal entre les prises doit être étendu à 8 heures (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lors d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine >50 ml/min.), aucune adaptation n'est nécessaire.
Pédiatrie
Comparativement aux adultes, aucune modification significative de la durée de demi-vie du paracétamol n'est décrite pour les adolescents. On ne dispose pas de données concernant la codéine.