Mises en garde et précautions

Gynoflor ne contient qu'une faible quantité d'estriol dont seule une petite partie est résorbée.
Pour tout usage du médicament sur une courte durée (6 à 12 jours), les risques encourus sont insignifiants lors de troubles graves des fonctions hépatique, cardiaque et rénale, d'épilepsie ou de migraines (aussi dans l'anamnèse), d'hypertension artérielle, de diabète sucré, de porphyrie et d'hyperlipidémie. Cela concerne également les patientes ayant souffert de prurit sévère, d'éruption vésiculeuse ou d'otosclérose aggravée lors d'une grossesse antérieure ainsi que celles présentant des antécédents de thrombophlébite ou de troubles thromboemboliques.
Toutefois, le traitement par Gynoflor sera interrompu en cas d'aggravation des maladies précitées. Ceci vaut aussi en cas d'apparition de saignements vaginaux anormaux durant le traitement.
Lors d'un traitement de longue durée, les mesures de précaution suivantes doivent être observées:
dans le cadre du traitement de symptômes post-ménopausiques, la thérapie locale à base d'œstrogènes doit être débutée uniquement si ces symptômes affectent de façon négative la qualité de vie de la patiente. Comme pour tous les produits à base d'œstrogènes, une évaluation attentive des risques et des bénéfices doit être effectuée au minimum une fois par an. La thérapie doit être poursuivie tant que les bénéfices l'emportent sur les risques.
Avant de commencer ou de reprendre un traitement à base d'estriol, les antécédents médicaux personnels et familiaux complets de la patiente doivent être établis. Un examen médical et gynécologique général (comprenant aussi un examen de la poitrine) doit être effectué, en tenant compte de l'anamnèse de la patiente ainsi que des contre-indications et mises en garde liées au traitement.
Des vérifications régulières dont la fréquence et la nature doivent être adaptées à la patiente sont recommandées durant le traitement.
Les risques observés lors d'une thérapie de substitution systémique à base d'œstrogènes sont décrits ci-dessous. Il n'est pas connu dans quelle mesure les mises en garde et les précautions sont applicables à une préparation topique à faible dose comme Gynoflor avec une absorption systémique peu élevée. Ces risques doivent néanmoins être considérés, notamment dans le cas d'un traitement à long terme (c.-à-d. sur plusieurs années).
Situations imposant l'arrêt immédiat du traitement
La thérapie doit être interrompue si une contre-indication est découverte ainsi que dans les cas suivants:
·Apparition unique de céphalées de type migraineux ou apparition récurrente de fortes céphalées inhabituelles,
·Augmentation marquée de la tension artérielle,
·Ictère ou détérioration de la fonction hépatique.
Le traitement à long terme avec Gynoflor (c.-à-d. au-delà de 12 jours) doit en outre être interrompu en cas de grossesse.
Situations nécessitant une surveillance accrue:
La patiente doit faire l'objet d'une surveillance étroite, en présence de l'une des situations, resp. affections suivantes ou en cas d'antécédents ou d'aggravation de l'une des affections suivantes pendant la grossesse ou un traitement antérieur à base d'hormones. Il faut noter que ces affections puissent réapparaître ou être aggravées au cours d'un traitement à base d'œstrogènes; ceci vaut notamment pour la liste suivante:
·Facteurs de risque de tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple apparition d'un carcinome du sein chez des proches au premier degré,
·Hyperplasie de l'endomètre (voir ci-dessous),
·Léiomyome ou endométriose,
·Antécédents ou facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir section «Troubles thromboemboliques veineux» ci-après),
·Migraines ou (fortes) céphalées,
·Hypertension,
·Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire,
·Troubles hépatiques (par ex.: adénome hépatique),
·Cholélithiase,
·Lupus érythémateux disséminé (LED),
·Épilepsie,
·Asthme,
·Otosclérose.
Hyperplasie de l'endomètre
Les femmes avec un utérus intact, notamment les femmes ayant déjà suivi un traitement œstrogénique systémique, doivent, avant de débuter une thérapie par Gynoflor, faire l'objet d'un examen poussé destiné à exclure tout risque d'hyperplasie de l'endomètre ou d'un carcinome de l'endomètre.
Les femmes avec un utérus intact suivant un traitement à base d'œstrogènes présentent un risque élevé, dépendant de la dose d'œstrogènes administrée et de la durée du traitement, de développer une hyperplasie de l'endomètre ou un carcinome de l'endomètre.
Une résorption systémique minimale peut être possible pendant le traitement, en particulier lors de la phase initiale avec un traitement journalier de Gynoflor. Comme le taux d'œstrogènes plasmatique ne dépasse généralement pas les valeurs post-ménopausiques, l'administration simultanée de gestagènes n'est pas conseillée.
Toutefois, si un traitement continu est requis, des examens périodiques sont recommandés, en tenant particulièrement compte de tout symptôme évoquant une hyperplasie de l'endomètre ou une modification maligne de l'endomètre.
La cause d'apparition de saignements importants ou faibles au cours du traitement doit être examinée afin d'exclure toute dégénérescence maligne de l'endomètre. La recherche de la cause peut être également effectuée à l'aide d'une biopsie de l'endomètre.
La mise en place d'une monothérapie à base d'œstrogènes chez les femmes ayant souffert d'endométriose doit être envisagée avec la plus grande prudence car ce traitement peut causer une transformation précancéreuse ou maligne dans les foyers résiduels d'endométriose.
Cancer du sein
Des études randomisées, contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes ayant suivi un traitement hormonal substitutif THS pendant plusieurs années. Dans la plupart des cas, le risque relatif sous traitement œstrogène-gestagène était plus élevé qu'avec une monothérapie à base d'œstrogènes, dans le cadre d'une thérapie en continu comme d'une thérapie séquentielle.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de développement d'un cancer du sein croît avec la durée du THS et diminue avec l'arrêt du THS. Le risque relatif de développer un cancer du sein était de 1,35 (95% CI: 1,21-1,49) pour les femmes ayant suivi un THS durant 5 ans ou plus.
L'étude WHI a montré une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs chez les femmes recevant un THS combiné avec des œstrogènes conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone, en comparaison au groupe placebo, après une durée moyenne de traitement de 5,6 ans (risque relatif 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). En revanche, le risque n'avait pas augmenté avec la monothérapie (risque relatif 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
L'étude Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a également montré que le risque le plus élevé se trouve sous thérapie combinée œstrogène-gestagène (risque relatif 2,00 [95% CI 1,88–2,12]) tandis que le risque relatif était de 1,30 (95% CI 1,21–1,40) pour la monothérapie à base d'œstrogènes.
Chez toutes les femmes, le médecin doit pratiquer un examen mammaire avant le début d'un THS, puis une fois par an tandis que les femmes effectuent un auto-examen mensuel des seins. Les patientes doivent être informées sur le type de modifications affectant leurs seins qu'elles doivent communiquer à leur médecin. En fonction de l'âge et des facteurs de risques présents, il faut en outre pratiquer une mammographie.
Carcinome de l'ovaire
Quelques études épidémiologiques montrent qu'un THS est associé à un risque accru de développement d'un cancer de l'ovaire.
Affections des artères coronaires et accident vasculaire cérébral
Les études cliniques randomisées et contrôlées ne révèlent pas qu'une monothérapie à base d'œstrogènes ou qu'une thérapie combinée œstrogène-gestagène joue un rôle dans la prévention des maladies cardiovasculaires chez les femmes présentant ou non des antécédents de ces affections. L'étude WHI a montré une légère hausse du risque de maladie cardiovasculaire chez les femmes de plus de 60 ans et ayant suivi un THS combinant œstrogènes et gestagènes.
En revanche, la monothérapie à base d'œstrogènes suivie par des femmes hystérectomisées n'a aucun effet significatif sur le risque cardiovasculaire.
Dans un sous-groupe de monothérapie œstrogénique de l'étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans (n= 10 739) ont été traitées avec des œstrogènes équins conjugués (0,625 mg par jour) ou avec un placebo. L'observation a été conduite sur 6,8 ans en moyenne. Le risque d'accident cérébrovasculaire a été augmenté sous THS (risque relatif 1,39 [95% CI 1,10–1,77]). Le risque élevé est apparu après la première année de traitement et a persisté durant les autres années de thérapie.
Le risque relatif ne dépend pas de l'âge et du temps écoulé depuis la ménopause. Mais, le risque de base pour un accident cérébral dépendant fortement de l'âge, le risque total pour les femmes sous THS s'accroît aussi avec l'âge.
Troubles thromboemboliques veineux
Un THS systémique augmente le risque d'événements thromboemboliques veineux (ETV), notamment d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire. Deux études randomisées et contrôlées (WHI et HERS) ainsi que de nombreuses études épidémiologiques ont montré que le risque était 2 à 3 fois plus élevé chez les femmes sous THS en comparaison avec les femmes n'ayant jamais suivi un tel traitement.
Le risque semble plus élevé pendant la première année de traitement.
Dans l'étude WHI, le risque d'un ETV était augmenté chez les femmes qui recevaient quotidiennement un traitement d'œstrogènes conjugués par rapport aux femmes dans le sous-groupe placebo. Ceci était aussi valable de façon tendancielle pour les groupes de traitement qui recevaient la monothérapie à base d'œstrogènes. Le risque relatif était en ce cas, pour une thrombose veineuse profonde de 1,47 (95% CI 0,87-2,47) et, pour une embolie pulmonaire, de 1,34 (95% CI 0,70-2,55). 30 ETV ont été dénombrés par 10 000 années de femmes chez les patientes ayant suivi une monothérapie à base d'œstrogènes contre 22 cas chez les femmes non-traitées.
Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de ETV sur une période de 5 ans est estimé à 3 cas pour 1 000 femmes dans la tranche d'âge allant de 50 à 59 ans et à 8 cas pour 1 000 femmes chez les personnes âgées de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé ayant suivi un THS durant 5 ans, il survenait entre 2 et 6 cas supplémentaires de ETV dans la tranche d'âge de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires chez les personnes âgées de 60 à 69 ans.
Le traitement doit être immédiatement interrompu en cas d'apparition de symptômes évocateurs ou de suspicion de maladie thromboembolique. Les patientes doivent être informées de la nécessité de prendre contact sans délai avec leur médecin lorsqu'elles remarquent des symptômes indiquant un ETV potentiel (notamment le gonflement douloureux d'une jambe, une douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée). Les patientes présentant des facteurs de risque d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'une surveillance accrue. D'autres formes de thérapie doivent être envisagées selon les possibilités existantes. De même, le rapport bénéfice-risque d'un THS doit être minutieusement établi chez les femmes sous traitement avec des anticoagulants.
En règle générale, les facteurs de risque reconnus pour un ETV comprennent des antécédents personnels ou familiaux (la survenue notamment d'un ETV concernant les parents ou les frères et sœurs dans leur jeune âge), le tabagisme, une obésité sévère (BMI >30 kg/m2), des affections malignes ainsi qu'un lupus érythémateux disséminé (LED). Le risque de thromboembolie veineuse s'accroît également avec l'âge.
Le risque de subir un ETV peut être renforcé momentanément par une immobilisation prolongée mais aussi par un traumatisme sévère ou suite à des interventions opératoires importantes. Des mesures prophylactiques doivent être scrupuleusement respectées chez les femmes sous traitement hormonal substitutif afin d'éliminer tout risque de thromboembolie consécutive à une opération chirurgicale. Une interruption du THS doit être particulièrement prise en compte dans le cadre d'une opération visant les extrémités inférieures, et, si possible dans les 4 à 6 semaines pour une opération prévue de longue date. Le traitement peut être repris lorsque la patiente dispose pleinement de ses capacités motrices.
En présence d'une anamnèse révélant des avortements spontanés et répétés, les causes inhérentes devront faire l'objet d'une recherche afin d'exclure toute prédisposition thrombophilique. Le recours à un THS est contre-indiqué pour toutes les femmes concernées par ce diagnostic.
Il n'existe pas de consensus relatif au rôle possible des varices dans le risque de thrombose.
Démence
De l'étude WHI proviennent des indices d'un risque accru de démence probable chez les femmes qui ont été traitées après l'âge de 65 ans avec un THS combiné systémique (d'œstrogènes équins conjugués et de l'acétate de médroxyprogestérone). On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune de femmes post-ménopausées ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou ayant d'autres voies d'administration.
Autres précautions à observer
Les œstrogènes peuvent causer une rétention de liquide; pour cette raison, les patientes atteintes de maladies cardiaques ou d'altérations de la fonction rénale doivent faire l'objet d'un suivi étroit.
Chez les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier présentant des antécédents familiaux), il a été rapporté dans des cas rares une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, suivie quelquefois d'un risque de pancréatite. Ce type de patientes doit donc être étroitement surveillé lorsqu'elles suivent un THS.