CompositionPrincipes actifs
Gonadorelinum ut Gonadorelini acetas.
Excipients
Poudre: Mannitolum, Acidum hydrochloricum.
Solvant: Natrii chloridum (corresp. Natrium 3,54 mg/ml), Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabile.
Indications/Possibilités d’emploiGynécologie:
Aménorrhée hypothalamique:
·stade 2 (c.-à-d. clomifène-négatif, gestagène-positif);
·stade 3a (c.-à-d. gestagène-négatif, réaction normale ou «adulte» au test LHRH);
·stade 3b (c.-à-d. gestagène-négatif, réaction réduite ou «prépubère» au test LHRH);
·stade 3c (c.-à-d. gestagène-négatif, absence totale de réaction au test LHRH).
Soutien de la fonction lutéinique après ovulation et implantation.
Andrologie
Hypogonadisme central chez l'homme (exemples: syndrome de Kallmann, induction de la puberté).
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Lutrelef 3,2 mg est administré à une cadence de pulsations de 90 minutes à la dose recommandée par voie sous-cutanée au moyen du dispositif auto-injecteur Lutrepulse® Pod. Si nécessaire, l'intervalle entre deux pulsations peut être modifié et porté à 120 minutes. Le Lutrepulse® Pod est piloté par le Lutrepulse® Manager (voir «Remarques concernant la manipulation»).
Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que l'effet thérapeutique souhaité (début de la puberté, production de sperme ou maturation folliculaire et ovulation) soit obtenu.
Gynécologie
Aménorrhée hypothalamique
La posologie de Lutrelef est fonction de la sévérité de l'aménorrhée d'origine hypothalamique, diagnostiquée par élimination.
Doses recommandées:
Stade 2, 3a et 3b: 10 µg/pulsation pendant 20 jours.
Stade 3c: 15 µg ou 20 µg/pulsation pendant 15 ou 10 jours.
Une cadence de pulsations de 90 minutes est une valeur éprouvée lors du traitement de la stérilité féminine. L'administration s'effectue au moyen du dispositif auto-injecteur Lutrepulse®.
La substitution pulsatile de gonadoréline avec le Lutrepulse® Pod peut cesser après l'apparition d'une ovulation. On contrôle le traitement par échographie et par mesure de la température basale.
La fonction du corps jaune doit être soutenue par l'administration de HCG exogène. Comme alternative, on peut également poursuivre l'administration substitutive de gonadoréline sous Lutrelef par pulsations jusqu'à la phase lutéinique tardive. Dans pareil cas, n'enlever la minipompe que si la production de HCG endogène par le trophoblaste récemment implanté permet l'entretien fonctionnel du corps jaune.
Soutien de la fonction lutéinique après ovulation et implantation
10 µg – 20 µg/pulsation pendant 10 à 20 jours.
Andrologie
Un traitement de 30 à 50 semaines mené à raison de 5 à 20 µg d'acétate de gonadoréline sous-cutanée toutes les 120 minutes a prouvé son efficacité dans l'hypogonadisme central et l'induction de la puberté.
Les patients doivent recevoir des informations détaillées sur le fonctionnement et l'emploi de la pompe et le risque d'une septicémie spontanée.
Le site de perfusion de la pompe Lutrepulse® Pod doit être régulièrement examiné afin de déceler tout signe d'irritations et d'infections.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Lutrelef n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Lutrelef n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.
Patients âgés
Lutrelef n'a pas d'indication chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Chez les garçons atteints d'hypogonadisme central, chez lesquels Lutrelef est utilisé pour induire la puberté, la posologie correspond à celle de l'homme adulte atteint d'hypogonadisme central.
En gynécologie il n'y a pas d'indication pour Lutrelef avant la puberté.
Contre-indicationsPathologies qui peuvent être aggravées par les hormones sexuelles telles que:
·adénomes hypophysaires et autres tumeurs hormono-dépendantes;
·kystes ovariens;
·anovulation n'étant pas d'origine hypothalamique.
Pathologies qui pourraient être aggravées par la grossesse (par ex. prolactinome hypophysaire).
Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition
Mises en garde et précautionsAvant d'entreprendre le traitement sous Lutrelef, s'assurer que l'aménorrhée ne résulte d'aucune autre affection (p.ex: insuffisance ovarienne primitive, hyperprolactinémie, hyperandrogénémie, aplasies et atrésies génitales; affections interdisciplinaires et endocrinopathies). Ne pas traiter l'aménorrhée d'origine hypothalamique de stade 1 (clomifène-positive avec règles provoquées) sous gonadoréline substitutive.
Dans de rares cas, le traitement de l'infertilité peut conduire à une hyperstimulation folliculaire associée à la maturation de plusieurs follicules dominants et à un risque de grossesse multiple. Dans un tel cas, le traitement doit être arrêté et réinstauré après un certain temps à une posologie plus faible.
Dans le cas d'un début de grossesse, une surveillance échographique précoce est recommandée.
En outre, des avortements spontanés ont été rapportés après avoir procédé à un traitement inducteur d'ovulation.
Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) est un risque connu lors d'un traitement inducteur d'ovulation, mais rare lors de l'administration de GnRH de façon pulsatile. Les symptômes possibles d'une SHO sont - outre une forte augmentation du volume ovarien – des nausées, des vomissements, une distension abdominale associée ou non à des douleurs, des kystes ovariens, et dans les cas plus sévères, une hypovolémie, une tachycardie, une hypotension, une oligurie, une déshydratation, une ascite, un épanchement pleural, des troubles rénaux et des troubles de la coagulation. La réponse ovarienne doit être soigneusement surveillée cliniquement et par échographie afin de détecter un risque d'hyperstimulation. Lutrelef peut induire un syndrome d'hyperstimulation ovarienne nécessitant l'arrêt du traitement. Le maintien du mécanisme de rétrocontrôle endogène observé sous gonadoréline entraîne généralement la disparition spontanée des manifestations de ce syndrome. Toutefois, des mesures symptomatiques peuvent être requises le cas échéant. Les cas sévères peuvent nécessiter une hospitalisation.
La prudence est de mise en cas de troubles fonctionnels thyroïdiens ou surrénaux.
Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées sous Lutrelef allant jusqu'au collapsus cardio-vasculaire et une perte de connaissance. Lors de l'utilisation d'un polypeptide apparenté, le chlorhydrate de gonadoréline, des réactions anaphylactiques ont également été observées. La survenue de telles réactions impose l'arrêt immédiat du traitement. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, il est impératif de placer le patient sous soins intensifs.
Chez les patients présentant un adénome hypophysaire, après administration parentérale de gonadoréline (en une seule dose ou en administration pulsative), des symptômes neurologiques passagers (par ex. céphalées, désorientation) ou ophtalmologiques (par ex. vision floue) ont été rapportés, en particulier lors de l'utilisation concomitante de THR (protiréline). Dans quelques cas, une apoplexie hypophysaire (syndrome clinique secondaire à un infarctus hypophysaire) a été observée après l'administration de gonadoréline d'une seule dose de 100 µg (à des fins de diagnostic). Les symptômes possibles d'une apoplexie hypophysaire sont des céphalées soudaines, des vomissements, des modifications de la vision (pouvant aller jusqu'à l'amaurose), une ophtalmoplégie, une paralysie du nerf crânien, une hémiplégie, une altération de l'état mental et occasionnellement un collapsus cardio-vasculaire. Les agonistes de la GnRH ne doivent donc pas être administrés en présence avérée d'un adénome hypophysaire. En cas d'apoplexie hypophysaire, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire.
Lors de l'administration à long terme des médicaments de cette classe pharmacothérapeutique, la formation d'anticorps peut se produire dans des cas isolés et entraîner une diminution de l'efficacité.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par ml, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsAucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Lutrelef.
Les médicaments qui ont un effet sur la sécrétion des hormones hypophysaires peuvent altérer la réponse à la gonadoréline. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments. Par exemple, les hormones sexuelles, les antagonistes de la dopamine et la digoxine inhibent la sécrétion des gonadotrophines, alors que celle-ci peut être stimulée par la lévodopa ou la spironolactone.
D'autres hormonothérapies peuvent également affecter la réponse au traitement.
Grossesse, allaitementGrossesse
Lutrelef est indiqué uniquement de la phase folliculaire à l'implantation du trophoblaste. Les études animales n'ont pas démontré d'effets tératogènes ou fœtotoxiques et il n'a pas été mis en évidence à ce jour de risque pour l'évolution de la grossesse. La possibilité d'un préjudice fœtal semble peu probable.
Allaitement
Il n'y a pas d'indication pendant l'allaitement. On ignore si la gonadoréline diffuse dans le lait maternel.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEn raison de ses effets indésirables potentiels, le médicament pourrait influencer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesLa sécurité de Lutrelef a été examinée pour l'indication gynécologique dans une étude clinique incluant au total 72 patientes. Pour l'indication d'hypogonadisme central chez l'homme, aucune étude clinique n'a été effectuée.
Dans le cadre des essais cliniques, des effets indésirables ont été rapportés dans environ 10 % des cas.
Les effets indésirables qui ont été observés dans des essais cliniques ou après commercialisation sont classés ci-dessous par selon la classification convenue à l'échelle internationale des classes de systèmes d'organes du MedDRA et par fréquence. Lors de l'évaluation des effets indésirables, les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Rare: réactions allergiques (y compris réactions anaphylactoïdes telles que urticaire, bouffées vasomotrices, œdème de Quincke, dyspnée, bronchospasme, tachycardie, hypotension, collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance).
Affections du système nerveux
Très rare: symptômes neurologiques passagers tels qu'une apoplexie hypophysaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Fréquence inconnue: céphalées.
Affections vasculaires
Fréquent: thrombophlébite superficielle.
Affections gastro-intestinales
Fréquence inconnue: nausées, douleurs abdominales.
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionell: SHO.
Fréquence inconnue: ménorragies, priapisme.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: réactions au site d'administration telles qu'érythème, prurit, urticaire, hématome, inflammation, phlébite faible ou infection.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageEn cas de surdosage, la toxicité aiguë de la gonadoréline est insignifiante. Des manifestations toxiques sont improbables en cas de surdosage unique massif continu (donc sans pulsations) du produit (p.ex en cas de dysfonctionnement de la pompe). Des mesures spécifiques ne sont pas requises en raison de la demi-vie très brève de la gonadoréline. Un surdosage prolongé expose à une désensibilisation de l'hypophyse et à une lutéolyse ainsi qu'à une inhibition de la spermatogenèse.
Un SOH peut en outre survenir en cas de surdosage de plus longue durée (cf. «Mises en garde et précautions»).
Propriétés/EffetsCode ATC
H01CA01
Mécanisme d'action
La gonadoréline est un décapeptide synthétique chimiquement et biologiquement identique à la LHRH endogène.
L'administration unique ou intermittente de gonadoréline stimule la sécrétion hypophysaire de LH et de FSH. La libération de LH qui s'ensuit est sensiblement supérieure à celle de FSH et précède légèrement l'élévation de FSH. Après administration d'une dose unique, les taux de LH et FSH restent augmentés pendant environ 12 à 14 heures.
En cas d'aménorrhée d'origine hypothalamique ou d'hypogonadisme central (avec fonction hypophysaire intacte) en rapport avec une insuffisance ou une absence totale de sécrétion de GnRH par l'hypothalamus, le traitement permet de suppléer l'hormone manquante en simulant la sécrétion physiologique.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Aucune information.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après administration s.c. de Lutrelef, la biodisponibilité absolue était chez les sujets de sexe masculin de 87,5 %. La Cmax est atteinte après environ 15 minutes.
La concentration sérique mise en évidence 60 minutes après administration i.v. de 100 µg d'acétate de gonadoréline n'a plus atteint que 1 à 2 % du pic évalué environ 3 minutes après l'injection; l'hormone n'est plus décelable dans le plasma au bout de 180 minutes.
Distribution
Un quotient tissus/plasma de 1 a été relevé dans le foie, les reins et l'hypophyse, ce qui traduit une accumulation de la gonadoréline dans ces tissus.
On ne dispose d'aucune donnée concernant un éventuel passage de la gonadoréline dans le liquide céphalorachidien, son franchissement de la barrière placentaire et sa diffusion dans le lait maternel.
Métabolisme
L'inactivation enzymatique et le métabolisme du produit ont lieu essentiellement dans le foie et les reins.
Élimination
La demi-vie biologique de la gonadoréline injectée par voie i.v. est de 4 minutes environ. La clairance métabolique est de l'ordre de 1,6 l/minute. Le produit est éliminé principalement par le rein, avec mise en évidence d'oligopeptides dans l'urine. L'excrétion biliaire est minime.
Cinétique pour certains groupes de patients
Le temps de séjour de la gonadoréline dans le plasma est prolongé en cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale; la libération de gonadotrophine s'en trouve accrue.
Données précliniquesToxicité aiguë
La gonadoréline ne présente pas d'effet toxique, même à doses très élevées. Elle provoque toutefois une suppression de la fonction des testicules (diminution de la testostérone) et une involution des organes androgéno-dépendants.
Tératogénicité
Aucun effet tératogène n'a été observé.
Toxicité sur la reproduction
Des expériences chez les rats et les lapins ont montré des effets lutéolytiques intenses ainsi qu'une absorption fœtale plus élevée et une mortalité périnatale. Chez les rats, ces effets sont attribués à une suppression des récepteurs estrogéniques qui conduisent à une naissance retardée du fœtus.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
Stabilité après ouverture
Lorsqu'elle est utilisée avec Lutrepulse® Pod, la solution prête à l'emploi se conserve 3 jours.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25°C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Lutrelef s'administre uniquement de manière pulsatile à l'aide de Lutrepulse® Pod, une minipompe à piles, pilotée par ordinateur. Le Lutrepulse® Pod est piloté par le Lutrepulse® Manager.
Dissoudre 3,2 mg de poudre Lutrelef dans 3,2 ml de solvant, puis introduire 2,0 ml de la solution ainsi préparée dans la pompe Lutrepulse® Pod et placer son cathéter à demeure pour l'injection sous-cutané. La dose introduite dans la pompe Lutrepulse® Pod est administrée de façon pulsatile, elle peut être augmentée ou diminuée dans le cadre de la fourchette thérapeutique autorisée.
Le contenu d'une pompe Lutrepulse® Pod suffit pour un traitement de trois jours. Après trois jours de traitement, la pompe Lutrepulse® Pod doit être éliminée. Pour poursuivre le traitement, préparer une nouvelle solution et répéter la procédure avec une nouvelle pompe Lutrepulse® Pod.
Le Lutrepulse® Manager doit être programmé par le médecin traitant.
Numéro d’autorisation47366 (Swissmedic)
Présentation1 flacon de poudre et 1 flacon de solvant, [B].
Titulaire de l’autorisationFerring AG, 6340 Baar
Mise à jour de l’informationAvril 2022
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